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ANTIBIOTICI CITOTOSSICI E SOSTANZE CORRELATE

NOVANTRONE

EV 1FL 10ML 2MG/ML

MEDA PHARMA SpA

Descrizione prodotto

NOVANTRONE*EV 1FL 10ML 2MG/ML

Principio attivo

MITOXANTRONE CLORIDRATO

Forma farmaceutica

PREPARAZIONE INIETTABILE

ATC livello 3

ANTIBIOTICI CITOTOSSICI E SOSTANZE CORRELATE

Tipo prodotto

FARMACO SOLO USO OSPEDALIERO

Prezzo al pubblico

277.64


Codice ATC livello 5:
L01DB07

Codice AIC:
26126021


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Il Novantrone è indicato per la chemioterapia delle forme metastatiche di carcinoma della mammella, del linfoma non-Hodgkin, della leucemia non linfocitica acuta dell'adulto, della leucemia mieloide cronica in crisi blastica, del carcinoma epatocellulare.

Il Novantrone in combinazione con basse dosi di cortisonici orali, incluso prednisone e idrocortisone, è indicato nel trattamento palliativo iniziale di pazienti con sintomatologia dolorosa correlata a carcinoma della prostata in stato avanzato non rispondente a terapia ormonale.

Il Novantrone è inoltre indicato nei pazienti ambulatoriali (non ancora costretti alla sedia a rotelle) affetti da sclerosi multipla progressiva cronica secondaria con o senza attacchi intermittenti che siano in una fase attiva della malattia; questa fase viene definita da due attacchi o da un peggioramento EDSS di almeno un punto in 18 mesi.

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Composizione

NOVANTRONE 2 mg/ml soluzione per infusione

Ogni ml di soluzione contiene:

Principio attivo

Mitoxantrone bicloridrato             2,328 mg

equivalente a mitoxantrone                 2 mg

Per gli eccipienti: vedere 6.1

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Eccipienti

Sodio cloruro, Sodio acetato, Acido acetico, sodio metabisolfito (*), Acqua per preparazioni iniettabili .

(*) usato nel processo produttivo come captatore di ossigeno è presente nel prodotto finito come sodio solfato. 1 ml di mitoxantrone contiene massimo 0.1 mg di sodio metabisolfito equivalente a 0.06 mg di solfito (SO3 2-).

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Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Infezioni gravi in fase attiva.

Generalmente controindicato in presenza di grave insufficienza epatica.

Gravidanza ed allattamento (vedere anche paragrafo 4.6).

Generalmente controindicato nell’età pediatrica (vedere 4.4.)

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Posologia

Il mitoxantrone deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa.

Il Novantrone non va miscelato con soluzioni contenenti altri farmaci. In caso di stravaso della soluzione, sospendere immediatamente la somministrazione ed utilizzare, quale via di introduzione, un'altra vena.

Non deve essere mai somministrato per via sottocutanea, intramuscolare o intrarteriosa. Può accadere un grave danno tissutale locale se vi è uno stravaso durante la somministrazione (vedere 4.9).

Non è per uso intratecale. Il Mitoxantrone HCI non deve essere somministrato mediante iniezione intratecale. Da una somministrazione intratecale può derivare un grave danno con effetti permanenti (vedere  4.4).

Nel trattamento in monochemioterapia del carcinoma metastatico della mammella, del linfoma non-Hodgkin e del carcinoma epatocellulare la dose iniziale consigliata è di 14 mg/m² da somministrare, per iniezione endovenosa singola ad intervalli di 21 giorni. Viene raccomandata l'adozione di un dosaggio inferiore (12 mg/m² o meno) nei pazienti con riserve midollari ridotte. Nei successivi cicli di terapia i dosaggi vanno adattati al grado ed alla durata della mielodepressione del paziente. La seguente tabella serve da guida (si tenga presente che il nadir leucopenico e trombocitopenico di solito si ha dopo 10 giorni dalla somministrazione).

NADIR LEUCOPENICO E TROMBOCITOPENICO TEMPO DI RECUPERO DOSAGGIO DA ADOTTARE
Nadir leucopenico      >       1500                 o Nadir trombocitopenico > 50000 Recupero ≤ 21 giorni Ripetere la dose precedente o aumentare di 2 mg/m² se la mielodepressione non è considerata adeguata.
Nadir leucopenico      >       1500                 o Nadir trombocitopenico > 50000 Recupero > 21 giorni Sospendere sino a recupero e quindi ripetere la dose precedente.
Nadir leucopenico       <      1500 o Nadir trombocitopenico < 50000 Nadir leucopenico      <       1000 o Nadir trombocitopenico < 25000 Qualsiasi durata Qualsiasi durata Dopo recupero diminuire di 2 mg/m²   la dose precedente. Dopo recupero diminuire di 4 mg/m   la dose precedente.

Si consiglia di ripetere le dosi iniziali solo se i valori dei globuli bianchi e delle piastrine sono ritornati entro i limiti clinicamente accettabili dopo 21 giorni.

Nel trattamento del carcinoma metastatico della mammella e dei linfomi il mitoxantrone è stato impiegato anche in associazione, secondo vari schemi terapeutici, con ciclofosfamide, fluorouracile, vincristina, vinblastina, bleomicina, methotrexate, calcio folinato, glucocorticoidi. L'associazione con chemioterapici che provocano mielodepressione richiede l'adozione di un dosaggio ridotto di Novantrone: 2-4 mg/m² in meno rispetto alla dose consigliata. Nei successivi cicli di terapia i dosaggi vanno aggiustati in funzione della durata e del grado della mielodepressione del paziente (vedi tabella).

Nel trattamento in monochemioterapia della leucemia non linfocitica acuta in recidiva e della leucemia mieloide cronica in crisi blastica il dosaggio consigliato, sia nella fase di induzione che in quella di reinduzione, è di 12 mg/m² /die per 5 giorni consecutivi (60 mg/m² in totale).

Nel trattamento sia di prima che di seconda linea della leucemia non linfocitica acuta e nel trattamento della leucemia mieloide cronica in crisi blastica il Novantrone è stato impiegato anche in associazione con citosina arabinoside. Per l'induzione il dosaggio raccomandato è di 10-12 mg/m² di Novantrone per 3 giorni e 100 mg/m² di citosina arabinoside per 7 giorni (quest'ultima somministrata per infusione continua di 24 ore).

La maggior parte delle remissioni complete si verificheranno durante il ciclo iniziale di induzione.

Nel caso di una risposta antileucemica incompleta, può essere iniziato un secondo ciclo di induzione. Per un secondo ciclo, quando richiesto, si raccomandano gli stessi dosaggi giornalieri ma con Novantrone somministrato per soli 2 giorni e citosina arabinoside per soli 5 giorni. Il secondo ciclo va iniziato solo dopo scomparsa di eventuali effetti tossici extraematologici gravi o pericolosi per la vita.

Vedere anche Speciali avvertenze e precauzioni d'uso prima di decidere il dosaggio.

Carcinoma della prostata refrattario alla terapia ormonale;:

Sulla base di studi condotti con Novantrone in combinazione con cortisonici orali (prednisone 10 mg/die e idrocortisone 40 mg/die) n confronto a cortisonici da soli, si raccomanda di somministrare il Novantrone per infusione endovenosa breve alla dose di 12-14 mg/m² ogni 21 giorni.

Vedere anche Speciali avvertenze e precauzioni d'uso prima di decidere il dosaggio.

Il Mitoxantrone può anche essere iniettato lentamente in infusione endovenosa libera di soluzione isotonica di cloruro di sodio o glucosata al 5% oppure in sodio cloruro allo 0.18 % e glucosio al 4% per un periodo di almeno 5 minuti.

Per infusioni brevi il Mitoxantrone deve essere diluito in 50-100 ml di soluzione isotonica di cloruro di sodio o in glucosata 5% oppure in sodio cloruro allo 0.18 % e glucosio al 4%. Novantrone può essere ulteriormente diluito con le stesse soluzioni ed usato immediatamente.

La soluzione diluita deve essere introdotta lentamente nella cannula come infusione endovenosa libera con le suddette soluzioni per un periodo non inferiore a 5 minuti. La cannula deve essere collegata ad un ago a farfalla o ad un altro dispositivo adattabile ed introdotta preferenzialmente in una grande vena. Se possibile evitare le vene in corrispondenza di articolazioni o in estremità con drenaggio linfatico o venoso compromesso.

Sclerosi multipla

Il Mitoxantrone deve essere utilizzato solo da medici con esperienza sul trattamento della sclerosi multipla.

Ulteriori precauzioni e notizie relative alle corrette modalità d’uso di Novantrone sono riportate nella sezione 4.4.

Prima di ricevere ogni dose di Novantrone, le donne affette da sclerosi multipla che sono biologicamente in grado di concepire, devono sottoporsi ad un test di gravidanza, anche se stanno usando un metodo contraccettivo, e bisogna conoscere i risultati, prima della somministrazione.

La quantità di Mitoxantrone da somministrare deve essere calcolata in base alla superficie corporea.

Il dosaggio raccomandato è di 12 mg di Mitoxantrone/m² di superficie corporea, somministrato mediante una breve infusione intravenosa (approssimativamente dai 5 ai 15 minuti) ogni tre mesi.

Vedere anche Speciali avvertenze e precauzioni d'uso prima di decidere il dosaggio.

È raccomandata la valutazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) (mediante ecocardiogrammma o MUGA) prima della somministrazione della dose iniziale di Mitoxantrone HCI (Vedere 4.4.).

L'emocromo completo, comprendente le piastrine, deve essere monitorato prima di ciascun ciclo di Mitoxantrone HCI e nella eventualità che insorgano segni o sintomi di infezione.(Vedere 4.4).

Modo di somministrazione:

Il Novantrone concentrato deve essere diluito prima dell’uso.

La dose di Mitoxantrone deve essere diluita in almeno 50 ml di soluzione iniettabile allo 0.9% di cloruro di sodio o di destrosio al  5% (glucosio) oppure in sodio cloruro allo 0.18 % e glucosio al 4%.

Il Mitoxantrone può anche essere iniettato lentamente in infusione endovenosa libera di soluzione isotonica di cloruro di sodio o glucosata al 5% oppure in sodio cloruro allo 0.18 % e glucosio al 4%  per un periodo di almeno 5 minuti.

Per infusioni brevi il mitoxantrone deve essere diluito in 50-100 ml di soluzione isotonica di cloruro di sodio o in glucosata 5% oppure in sodio cloruro allo 0.18 % e glucosio al 4%. Novantrone può essere ulteriormente diluito con le stesse soluzioni ed usato immediatamente.

La soluzione diluita deve essere introdotta lentamente nella cannula come infusione endovenosa libera con le suddette soluzioni per un periodo non inferiore a 5 minuti. Se possibile evitare le vene in corrispondenza di articolazioni o in estremità con drenaggio linfatico o venoso compromesso.

Il Novantrone non deve essere miscelato con l’eparina nella stessa infusione in quanto può formarsi un precipitato.

Poiché non sono disponibili specifici dati di compatibilità, si raccomanda di non miscelare il Novantrone nella stessa infusione con altri farmaci.

Durata della somministrazione:

Da esperienze da uno studio randomizzato, in doppio cieco, riguardante l'uso del mitoxantrone per il trattamento della sclerosi multipla sono disponibili dati fino a dosi cumulative di 96 mg/m² di superficie corporea (durata del trattamento: 24 mesi). Oltre a questo studio altri pazienti sono stati trattati per periodi di tempo più lunghi con dosi cumulative superiori a 100 mg/m² .

La decisione di un trattamento per un periodo più lungo di due anni  deve essere presa dal medico curante e in base al singolo caso.

Con una dose totale cumulativa di più di  120 mg di mitoxantrone/m² di superficie corporea la funzione cardiaca dovrebbe essere controllata regolarmente anche in pazienti che non presentino i fattori rischio riportati di seguito.

In base all'esperienza oncologica la dose totale di mitoxantrone per tutte le indicazioni deve essere limitata a  120 mg di mitoxantrone/m² di superficie corporea come dose cumulativa.

Pazienti con insufficienza epatica:

Per i pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, non esistono dati sufficienti che consentano di fornire raccomandazioni per l’aggiustamento del dosaggio (vedere anche 4.4)>.

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Avvertenze e precauzioni

Il Novantrone è un farmaco citotossico e deve essere usato da personale sanitario esperto nell'uso di agenti chemioterapici citotossici e che disponga delle attrezzature idonee ad un regolare monitoraggio dei parametri clinici, ematologici e biochimici sia durante che dopo il trattamento.

Il Novantrone non deve essere maneggiato da personale in stato di gravidanza.

La terapia con Mitoxantrone HCl deve essere accompagnata da un accurato e frequente monitoraggio dei parametri di laboratorio ematologici e chimici, così come da una osservazione frequente del paziente. Una conta seriale completa del sangue e test di funzionalità epatica sono necessari per un appropriato aggiustamento della dose.

Bisogna effettuare test della funzionalità epatica prima di ciascun corso di terapia.

In base ai risultati di tali esami può rendersi necessario modificare i dosaggi (vedere 4.2)

Il Novantrone non deve essere somministrato ordinariamente a pazienti con sclerosi multipla che hanno ricevuto una dose al tempo cumulativo superiore a 120 mg/m² , o a quanti hanno una LVEF inferiore al 50% o una riduzione clinicamente significativa di questa.

Bisogna ottenere un conteggio ematico completo, comprendente le piastrine, prima di ciascun ciclo di Mitoxantrone e nella eventualità che si manifestino segni e sintomi di infezione.

Generalmente non bisogna somministrare Novantrone a pazienti affetti da Sclerosi Multipla con un conteggio dei neutrofili inferiore a 1500 cellule/mm³.

Novantrone deve essere somministrato lentamente come infusione endovenosa libera.

Non deve essere mai somministrato per via sottocutanea, intramuscolare o intrarteriosa. Può accadere un grave danno tissutale locale se vi è uno stravaso durante la somministrazione (vedere 4.9).

Non è per uso intratecale. Il Mitoxantrone HCI non deve essere somministrato mediante iniezione intratecale.

Da una somministrazione intratecale può derivare un grave danno con effetti permanenti.

Novantrone non è indicato per iniezione intra-arteriosa. A seguito di iniezione intra-arteriosa sono stati riportati casi di neuropatia loco/regionale, anche irreversibile.

Novantrone non è indicato per iniezione intratecale. A seguito di iniezione intratecale sono stati riportati casi di neuropatia, e di neurotossicità, sia centrale che periferica.

Questi episodi hanno compreso convulsioni che portavano al coma, gravi postumi neurologici e paralisi con disfunzioni intestinali e della vescica.

Particolari precauzioni devono essere adottate per evitare il contatto del Novantrone con la pelle, le mucose e gli occhi.

Durante la preparazione è consigliabile l'uso di occhiali protettivi, guanti ed abiti di protezione.

Maneggiare con cura per evitare l'eventuale formazione di aerosol.

La pelle, nel caso di contatto accidentale, deve essere abbondantemente risciacquata con acqua calda, e se sono interessati gli occhi, devono essere adottate le abituali metodiche di lavaggio. In seguito, se necessario, dovrebbero essere effettuati dei controlli oftalmici.

Il flacone non contiene conservanti, pertanto deve essere utilizzato entro 24 ore dalla diluizione. Conservare la soluzione a temperatura ambiente in contenitori di vetro o di PVC.

E' consigliato non miscelare il Novantrone in liquidi d'infusione contenenti altri principi attivi.

Nel caso di contaminazione di strumenti o superfici, neutralizzare con una soluzione acquosa di ipoclorito di calcio (5,5 parti di ipoclorito di calcio in 13 parti in peso di acqua per ciascuna parte in peso di Novantrone). Pulire la restante soluzione con garze o canovacci e adottare gli opportuni accorgimenti per lo scarto di questo materiale.

Nell'usare l'ipoclorito di calcio è opportuno indossare occhiali e guanti protettivi.

Il Novantrone può impartire alle urine una colorazione blu-verdastra nelle prime 24 ore dopo la somministrazione; i pazienti dovrebbero essere avvertiti di questa eventualità.

Possono anche verificarsi colorazioni bluastre della sclera.

Leucemia mielogenica acuta secondaria:

Mielodepressione: :

E’ stata riportata leucemia mielogenica secondaria (AML) in pazienti malati di cancro, trattati con antracicline. Il Mitoxantrone HCl è un antracenedione, un farmaco correlato. Il verificarsi di leucemia secondaria refrattaria è più comune quando le antracicline sono somministrate in combinazione con agenti antineoplastici che danneggiano il DNA, quando i pazienti sono stati ampiamente pretrattati con farmaci citotossici o quando le dosi di antracicline sono state aumentate. Il rischio cumulativo di sviluppare una AML correlata al trattamento, in 1774 pazienti con carcinoma della mammella che hanno ricevuto il Mitoxantrone HCl contemporaneamente ad altri agenti citotossici e alla radioterapia, è stato stimato essere pari a 1.1% e 1.6% a 5 e 10 anni, rispettivamente.

Sono stati riportati casi post-marketing di leucemia acuta, alcuni dei quali hanno portato a morte del paziente, in seguito al trattamento della Sclerosi Multipla con Novantrone.

Il Novantrone va usato con cautela nei pazienti con mielodepressione (vedi posologia) o in scadenti condizioni generali.

Quando il Mitoxantrone HCI viene utilizzato ad alti dosaggi (>14 mg/m² /die ´ 3 giorni) come è indicato per il trattamento della leucemia, si verificherà una grave mielodepressione. Il Mitoxantrone HCI somministrato a qualsiasi dose può provocare mielodepressione.

Servizi di laboratorio e di supporto devono essere disponibili per il monitoraggio ematologico e clinico e terapie aggiuntive, compresi gli antibiotici.

Sangue e prodotti ematologici devono essere disponibili per supportare il paziente durante il periodo atteso di ipoplasia midollare e di grave mielosoppressione. Particolare attenzione deve essere prestata per assicurare un pieno recupero ematologico prima di intraprendere la terapia di consolidamento (se viene usato questo trattamento) ed i pazienti devono essere strettamente monitorati durante questa fase.

Tranne che per il trattamento della leucemia acuta non linfocitica, la terapia con Mitoxantrone HCl generalmente non deve essere data a pazienti che abbiano conteggi di base dei neutrofili minori di 1500 cellule/mm³.

Al fine di monitorare l'insorgenza di una soppressione midollare, principalmente della neutropenia, che può essere grave e risolversi in una infezione, si raccomanda che su tutti i pazienti che ricevono mitoxantrone HCl vengano effettuati frequenti esami emocromocitometrici del sangue periferico.

In questo tipo di pazienti è possibile usare Novantrone a dosaggio pieno.

I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi della mielodepressione.

La mielodepressione può risultare più accentuata e prolungata nei pazienti precedentemente sottoposti ad intensa chemioterapia, a radioterapia o nei pazienti debilitati.

Se i pazienti sono trattati con agenti immunosoppressivi e ricevono contemporaneamente un vaccino, è stato dimostrato che tali pazienti hanno una minima risposta anticorpale dopo la vaccinazione. La vaccinazione con virus vivi può dare luogo a gravi reazioni, come vaccinia gangrenosa, vaccinia generalizzata o morte.

L'immunizzazione può risultare inefficace quando somministrata durante la terapia con NOVANTRONE.

Pertanto, l'immunizzazione con vaccini con virus vivi di solito è sconsigliata.

Pazienti che ricevono agenti immunosoppressivi hanno una risposta immunologica ridotta verso le infezioni. Le infezioni sistemiche devono essere trattate contemporaneamente alla terapia con Novantrone o subito prima di iniziarla.

Cardiotossicità-Generale:

L'utilizzo del Mitoxantrone HCI è stato associato a cardiotossicità. Sono stati registrati casi di alterazione della funzionalità cardiaca quali, insufficienza cardiaca congestizia e riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra irreversibile.

La tossicità miocardica, manifestata nella sua più grave forma mediante insufficienza cardiaca congestizia potenzialmente fatale, può capitare o durante la terapia con Mitoxantrone HCI o in un periodo che va da mesi ad anni dopo l'interruzione della terapia.

Il rischio di cardiotossicità aumenta con una dose cumulativa.

Si raccomanda la valutazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) (mediante ecocardiogramma o MUGA) prima della somministrazione della dose iniziale di Novantrone. Sono raccomandate successive valutazioni di LVEF se si sviluppano segni o sintomi di insufficienza cardiaca congestizia e prima che siano state somministrate tutte le dosi a pazienti che hanno ricevuto una dose cumulativa superiore a 100 mg/m² . Vedere anche sopra.

La cardiotossicità di Novantrone può essere più comune in pazienti precedentemente trattati con antracicline, precedente radioterapia del mediastino, o disturbi cardiovascolari preesistenti.

Tali pazienti devono essere sottoposti ad un regolare monitoraggio cardiaco della LVEF dall’inizio della terapia. Vedere anche sopra.

Cardiotossicità-Sclerosi Multipla: tti da sclerosi multipla che raggiungono una dose cumulativa di 100 mg/m² devono essere sottoposti a monitoraggio affinchè venga verificata la tossicità cardiaca prima di ogni dose successiva.

Di solito, il Novantrone non deve essere somministrato in pazienti affetti da sclerosi multipla che abbiano ricevuto,  nell’arco della loro vita,  una dose cumulativa superiore a 120  mg/ m² o che abbiano una LVEF < 50 % o che abbiano una riduzione clinicamente significativa della LVEF.

Vedere anche sopra. Cambiamenti nella funzionalità cardiaca possono verificarsi in pazienti affetti da Sclerosi Multipla trattati con Mitoxantrone HCl. In uno studio clinico randomizzato, due pazienti (2 %) su 127 in trattamento con Mitoxantrone HCl, di cui uno riceveva una dose pari a 5 mg/m² e l’altro una dose pari a 12 mg/m², hanno mostrato valori di LVEF al di sotto del 50 %.

Un ulteriore paziente che riceveva una dose pari a 12 mg/m², a cui non era stata misurata la LVEF, ha mostrato una diminuzione in un altra misurazione ecocardiografica della funzione ventricolare che ha portato all’interruzione del trattamento. Non sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca congestizia in nessuno degli studi.

Una malattia cardiovascolare in atto o latente, una precedente o concomitante irradiazione dell'area mediastinico/pericardica, precedente terapia con altre antracicline o antracendioni o il concomitante utilizzo di altri farmaci cardiotossici possono aumentare il rischio di tossicità cardiaca. La tossicità cardiaca con Mitoxantrone HCl può capitare a dosi cumulative più basse se sono presenti o meno fattori di rischio cardiaco.

Tali pazienti devono essere sottoposti ad un regolare monitoraggio cardiaco della LVEF prima dell’inizio della terapia.

Cardiotossicità-Cancro:

Nei pazienti malati di cancro che hanno ricevuto una dose cumulativa di Novantrone maggiore di 120  mg/m² sia da solo che in combinazione con altri agenti chemiot erapici, la probabilità cumulativa di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (ICC) è stata del 2,6 %.

In studi clinici oncologici comparativi il tasso di probabilità cumulativa totale di una moderata o grave diminuzione della LVEF a questo dosaggio è stato del 13%.

Vedere anche sopra.

A causa del possibile pericolo di effetti cardiaci in pazienti precedentemente trattati con daunorubicina o doxorubicina, il rapporto rischio/beneficio della terapia con Novantrone deve essere determinato prima di iniziare il trattamento in tali pazienti.

Insufficienza cardiaca congestizia si può occasionalmente verificare in pazienti affetti da leucemia non linfocitica acuta trattati con Novantrone.

Vedere anche sopra. In studi comparativi chemioterapia di prima linea con mitoxantrone HCl + citarabina contro daunorubicina+citarabina condotti su pazienti adulti con leucemia non linfocitica acuta non trattata in precedenza, la terapia è stata associata con insufficienza cardiaca congestizia nel 6,5 % in entrambi i bracci.

Una relazione causale tra la terapia e gli effetti cardiaci è difficile da stabilire in questo caso poiché la funzione miocardica è frequentemente depressa da anemia, febbre, infezioni ed emorragie che spesso accompagnano la malattia.

Cambiamenti cardiaci funzionali come una diminuzione nella LVEF ed insufficienza cardiaca congestizia possono verificarsi in pazienti con carcinoma prostatico refrattario agli ormoni, trattati con Mitoxantrone HCl.

Poiché l’esperienza di un trattamento prolungato con Novantrone è limitata, si suggerisce di effettuare anche esami cardiologici in pazienti privi di fattori identificabili di rischio durante una terapia che ecceda una dose cumulativa di  120 mg/m² .

In pazienti con storia di cardiopatie il Mitoxantrone andrebbe somministrato con precauzioni speciali e il trattamento monitorizzato attentamente.

Insufficienza epatica:

La sicurezza di Mitoxantrone nei pazienti con insufficienza epatica non è stata stabilita; è raccomandata un’accurata supervisione nel trattamento di pazienti con grave insufficienza epatica (vedere 4.3).

La terapia con Novantrone in pazienti affetti da sclerosi multipla con test anormali della funzione epatica non è raccomandata poiché la clearance di Novantrone è ridotta da un danno epatico e nessuna analisi può prevedere la clearance del farmaco e gli aggiustamenti della dose.

Insufficienza renale:

In pazienti con grave insufficienza renale il Mitoxantrone dovrebbe essere somministrato con precauzione.

Iperuricemia:

Con Novantrone può verificarsi iperuricemia come risultato della rapida lisi di cellule tumorali. Devono essere monitorati i livelli sierici di acido urico e istituita una terapia ipouricemica prima di iniziare una terapia antileucemica.

Solfiti:

Durante la produzione di Novantrone si possono generare solfiti.

Questo prodotto può contenere sodio metabisolfito.

I solfiti possono causare reazioni di tipo allergico compresi sintomi di anafilassi e broncospasmo in soggetti sensibili, specialmente soggetti con storia di asma o allergia.

1 ml di Mitoxantrone contiene massimo 0,1 mg di sodio metabisolfito equivalente a 0,06 mg di solfito (SO3 2-). Pertanto, in pazienti con asma bronchiale e ipersensibilità ai solfiti, il Mitoxantrone può essere utilizzato solo dopo attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.

Associazioni con altri antitumorali e/o radioterapia:

L'impiego degli inibitori della topoisomerasi II, ivi incluso il Novantrone, in combinazione con altri agenti antitumorali e/o radioterapia è stato associato con lo sviluppo di Leucemia Mieloide Acuta o della Sindrome Mielodisplastica.

Carcinogenesi, Mutagenesi:

Con Novantrone può risultare una aberrazione cromosonica negli animali ed è mutageno in sistemi batterici. Novantrone ha prodotto in vitro danni al DNA e scambio omologo dei cromatidi.

Uso pediatrico: La tollerabilità e l’efficacia nei bambini non è stata verificata.

Uso geriatrico:  in generale il dosaggio per il paziente anziano deve corrispondere a quello più basso nel range di dosaggio, a causa della maggior frequenza di diminuzione delle funzionalità epatica, renale e cardiaca e di malattie concomitanti o altre terapie.

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Interazioni

Il Novantrone può essere associato, in maniera opportuna, con altri antineoplastici; è sconsigliato però miscelare il Novantrone con altri principi attivi nella stessa fleboclisi.

L'impiego degli inibitori della topoisomerasi II, ivi incluso il Novantrone, in combinazione con altri agenti antitumorali e/o radioterapia è stato associato con lo sviluppo di Leucemia Mieloide Acuta o della Sindrome Mielodisplastica.

In caso di neoplasia l'effetto del mitoxantrone può essere aumentato da altri agenti citostatici fino a raggiungere il range di tossicità acuta. In caso di neoplasia il paziente va inviato ad un oncologo avvisando dell'uso del mitoxantrone per il trattamento della sclerosi multipla.

L'esperienza a riguardo delle interazioni tra mitoxantrone per il trattamento della sclerosi multipla e altre preparazioni non oncologiche è limitata.

Durante uno studio controllato con placebo di fase III non si è verificata alcuna gravidanza in 25 donne trattate con mitoxantrone che avevano utilizzato contraccettivi orali (la "pillola"). A riguardo delle conoscenze attuali non ci si attende un effetto negativo della "pillola".

L'uso contemporaneo di Solcoseryl (indicazioni: terapia intensiva della circolazione cerebrale e disturbi metabolici, malattia vascolare ostruttiva delle arterie periferiche, disturbi della circolazione venosa) e mitoxantrone in vitro non ha mostrato un'intensificazione della tossicità del mitoxantrone.

È stato dimostrato, in vitro, che il mitoxantrone non ha effetti antimicrobici propri. Non è stato provato alcun effetto sinergico, in vitro, con gli antibiotici ampicillina, trimetoprimsulfadiazin, cefadroxil e doxiciclina. Per l'imipenem in 1 su 5 linee di Escherichia Coli e Staphylococcus Aureus è stato osservato un effetto sinergico (aumento dell'efficacia dell'antibiotico).

In test condotti su animali non è stato osservato alcun aumento della tossicità del mitoxantrone durante la somministrazione di metoclopramide (antiemetico) e nitrendipina (calcioantagonista) in combinazione con il mitoxantrone per il trattamento della leucemia.

Non c'è ancora esperienza per valutare le interazioni tra Amifostina (un agente citoprotettivo) e mitoxantrone.

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Effetti indesiderati

Effetti indesiderati molto comuni: effetti che si verificano con una frequenza ≥ 10%.

Effetti indesiderati comuni: effetti che si verificano con una frequenza ≥ 1% e < 10%.

Molto comuni:

Nausea

Alopecia

Infezione

Disturbi mestruali

Stomatite

Amenorrea

Leucopenia

Aritmia

Aumento della gamma-glutammiltranspeptidasi (GCT)

Comuni:

Urina anormale

Elettrocardiogramma anormale (ECG)

Costipazione

Rinite

Granulocitopenia

Diarrea

Conteggio dei globuli bianchi anormale

Anemia

Ai dosaggi consigliati di Novantrone è prevedibile la comparsa di leucopenia, raramente fino a valori inferiori a 1000 elementi/mm³.

A seguito di somministrazioni ripetute ad intervalli di 21 giorni, la leucopenia è solitamente transitoria, raggiunge il nadir intorno al 10° giorno del ciclo, ritornando ai valori normali entro il 21° giorno. Può verificarsi trombocitopenia e, con minore frequenza, anemia. Non sono note proprietà cancerogene nell'uomo.

Dermatologici:: In casi singoli si è verificata  necrosi tessutale, rash, cambiamenti del letto dell’unghia, una colorazione blu delle sclere, delle vene, del tessuto perivenoso, delle unghie (con distaccamento).

Sono stati riportati casi di stravaso nella zona di infusione, lo stravaso ha determinato eritema, gonfiore, dolore, bruciore e/o colorazione blu della pelle. Lo stravaso può determinare necrosi tissutale con conseguente necessità di toelette chirurgica e innesto cutaneo. Sono anche stati riportati casi di flebite nella zona di infusione.

Nausea e vomito vengono riscontrati raramente e comunque, nella maggior parte dei casi, in forma lieve e transitoria.

Sistema nervoso:: sintomi neurologici che comprendono sonnolenza, confusione, ansietà, parestesia.

Possono verificarsi episodi di alopecia, ma si tratta in genere di forme di modesta entità e reversibili.

Altri effetti collaterali: che sono stati occasionalmente riportati includono mielodepressione, ipoplasia midollare, neutropenia, emorragia/ematoma, sanguinamento, leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica, leucemia acuta, amenorrea, anoressia, cefalea, stipsi, diarrea, dolori addominali, variazioni nel peso, tossicità epatica, tossicità renale, mal di denti, facile affaticabilità, debolezza, astenia, febbre, edema, immunosoppressione, dispnea, polmonite, sepsi, emorragia gastrointestinale, stomatiti/mucositi e effetti collaterali neurologici aspecifici, reazioni anafilattiche/anafilattoidi (compreso lo shock) e reazioni allergiche (p.e. esantema, dispnea, riduzione della pressione sanguigna e in casi singoli shock anafilattico). In pazienti con leucemia, l’insieme degli effetti collaterali è generalmente similare, sebbene ci sia un aumento sia nella frequenza che nella gravità, particolarmente di stomatiti e mucositi.

Solo raramente sono state osservate modificazioni di alcuni parametri di laboratorio, come per esempio aumento dei livelli degli enzimi epatici (elevati livelli dell’aspartato aminotransferasi), della bilirubinemia, della creatininemia e della azotemia (occasionalmente è stata riferita una grave disfunzione epatica in pazienti affetti da leucemia).

Disturbi cardiovascolari, che solo raramente sono stati di rilevanza clinica, comprendono: riduzione asintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra, modificazioni del tracciato ECG ed episodi di aritmia, bradicardia sinusale, infarto del miocardio, ipotensione, cardiomiopatia. Un precedente trattamento con antracicline e/o radioterapia aumenta il rischio di disturbi cardiovascolari.

E' stata inoltre segnalata la comparsa di insufficienza cardiaca congestizia in genere ben responsiva alla terapia con digitalici e/o diuretici.

Nei pazienti con leucemia è stato osservato un aumento nella frequenza di eventi cardiaci; il ruolo diretto di Novantrone in questi casi è difficile da attribuire dato che molti pazienti avevano ricevuto in precedenza una terapia con antracicline e che il decorso clinico nei pazienti leucemici è spesso complicato da anemia, febbre, stipsi o associato all'infusione endovenosa di liquidi.

Per via degli effetti immunosoppressivi possono verificarsi più spesso infezioni del tratto urogenitale e  delle alte vie respiratorie.

Il Novantrone può impartire alle urine una colorazione blu-verdastra nelle prime 24 ore dopo la somministrazione; i pazienti dovrebbero essere avvertiti di questa eventualità.

Carcinoma della prostata refrattario alla terapia ormonale;:

In uno studio randomizzato dove il farmaco è stato somministrato a dosi scalari in funzione di un livello soglia di neutrofili superiore a 1000/mm³ si è manifestata una neutropenia di grado 4 (ANC < 500/mm³) nel 54% dei pazienti trattati con Novantrone in combinazione a basse dosi di prednisone.

In un altro studio randomizzato si è avuta una neutropenia di grado 4 nel 23% di pazienti trattati con Novantrone alla dose di 14 mg/m² in combinazione con idrocortisone.

Febbre neutropenica/infezioni si sono verificate, nei due studi, con un'incidenza pari rispettivamente all'11% e al 10%. Negli stessi studi si è osservata piastrinemia inferiore a 50.000/mm³ rispettivamente nel 4% e nel 3% dei pazienti trattati. Un paziente trattato con mitoxantrone +idrocortisone è deceduto a causa di emorragia intracranica conseguente ad un episodio traumatico (caduta a terra).

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Gravidanza e allattamento

Il Novantrone non deve essere somministrato in corso di gravidanza o durante l'allattamento.

Non esistono studi adeguati e ben controllati nelle donne in gravidanza. Il Mitoxantrone è considerato un potenziale teratogeno per gli uomini a causa del suo meccanismo d’azione e degli effetti sullo sviluppo mostrati da composti correlati. Il Mitoxantrone HCl può provocare danno fetale quando somministrato a donne in stato di gravidanza.

Le donne che possono concepire figli devono essere avvertite di evitare una gravidanza.

Così come per gli altri agenti antineoplastici, i pazienti ed i loro partner devono evitare il concepimento almeno nei sei mesi successivi alla sospensione della terapia.

Le donne che biologicamente possono concepire, devono fare un test di gravidanza prima di ciascuna dose, e bisogna conoscere i risultati prima della somministrazione del farmaco. Se questo farmaco è utilizzato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, deve essere tenuta al corrente del potenziale rischio per il feto.

Il Novantrone viene escreto con il latte materno e concentrazioni significative (18 ng/ml) sono state rilevate a distanza di 28 giorni dall'ultima somministrazione. A causa dei potenziali effetti indesiderati gravi che possono verificarsi nel neonato, l'allattamento deve essere interrotto prima di iniziare un eventuale trattamento con Novantrone.

Effetti sulla fertilità:

Il Mitoxantrone può causare danni al DNA. Per via di una possibile sterilità irreversibile causata dal trattamento con Mitoxantrone i pazienti dovrebbero consultare un medico a proposito di una conservazione dello sperma. Durante la terapia con mitoxantrone le donne dovrebbero utilizzare un metodo contraccettivo riconosciuto e sicuro.

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Conservazione

Il Novantrone non contiene conservanti. Non conservare al di sopra di 25°C.

Il Novantrone deve essere utilizzato entro 24 ore dalla diluizione. Conservare la soluzione a temperatura ambiente in contenitori di vetro o di PVC.

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Malattie Collegate: 4

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Questo farmaco disponibile in altre 2 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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