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ANTIMETABOLITI

FLUDARA

20CPR RIV 10MG

GENZYME Srl

Descrizione prodotto

FLUDARA*20CPR RIV 10MG

Principio attivo

FLUDARABINA FOSFATO

Forma farmaceutica

COMPRESSE RIVESTITE

ATC livello 3

ANTIMETABOLITI

Tipo prodotto

FARMACO ETICO

Prezzo al pubblico

639.17


Codice ATC livello 5:
L01BB05

Codice AIC:
29552039


Non contiene glutine
Contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) della linea B in pazienti con sufficiente riserva midollare.

Il trattamento di prima linea con Fludara deve essere iniziato solo in pazienti con patologia avanzata, stadio Rai III/IV (stadio Binet C), o RAI I/II (stadio Binet A/B), dove il paziente mostra i sintomi relativi alla malattia o è evidente la progressione della malattia.

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Composizione

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 10 mg di fludarabina fosfato.

Eccipienti: lattosio monoidrato 74,75 mg.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1

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Eccipienti

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, silice colloidale anidra, croscarmellosa sodica, magnesio stearato.

Rivestimento: ipromellosa, talco, titanio diossido (E 171), ferro ossido giallo (E172), ferro ossido rosso (E172).

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Controindicazioni

• Ipersensibilità alla fludarabina fosfato o ad uno qualsiasi degli eccipienti,

• Compromisisone della funzionalità renale con clearance della creatinina < 30 ml/min,

• Anemia emolitica scompensata,

• Allattamento.

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Posologia

Posologia

• Adulti

La dose raccomandata è 40 mg di fludarabina fosfato/m² di superficie corporea da somministrare quotidianamente per via orale per 5 giorni consecutivi ogni 28 giorni. Tale dose corrisponde a 1,6 volte la dose di fludarabina fosfato raccomandata per via endovenosa (25 mg/m² di superficie corporea al giorno).

La seguente tabella fornisce una guida per la determinazione del numero di compresse di Fludara da somministrare.

Superficie corporea (SC) [m²] Dose giornaliera [mg/die] calcolata in base alla SC (arrotondata per eccesso o per difetto al numero intero) Numero di cpr/die (dose totale/die)
0,75–0,88 30–35 3 (30 mg)
0,89–1,13 36–45 4 (40 mg)
1,14–1,38 46–55 5 (50 mg)
1,39–1,63 56–65 6 (60 mg)
1,64–1,88 66–75 7 (70 mg)
1,89–2,13 76–85 8 (80 mg)
2,14–2,38 86–95 9 (90 mg)
2,39–2,50 96–100 10 (100 mg)

La durata del trattamento dipende dal successo del trattamento stesso e dalla tollerabilità del farmaco. Viene raccomandata la somministrazione di Fludara fino al raggiungimento della migliore risposta (remissione completa o parziale, generalmente 6 cicli di terapia), dopodiché la somministrazione del medicinale deve essere sospesa.

Ad eccezione dei pazienti con compromisisone della funzionalità renale (vedere "Pazienti con compromissione della funzionalità renale") per il primo ciclo di trattamento (inizio della terapia con Fludara) non sono raccomandabili adattamenti del dosaggio.

I pazienti sottoposti al trattamento con Fludara devono essere attentamente seguiti per valutare la risposta e la tossicità del trattamento.

Il dosaggio individuale deve essere adattato con cautela in base alla tossicità ematologica riscontrata.

Nel caso in cui all’inizio del ciclo successivo la quantità di cellule fosse troppo bassa per consentire di somministrare la dose raccomandata e si evidenziasse una mielosoppressione correlata al trattamento, il ciclo programmato deve essere rimandato fino a quando la conta dei granulociti non sia superiore a 1,0 x 109/L e quella delle piastrine a 100 x 109/L. Il trattamento deve essere posticipato al massimo di due settimane. Qualora la conta dei granulociti e delle piastrine non recuperasse entro le due settimane, la dose deve essere ridotta secondo quanto suggerito nella sottostante tabella.

Granulociti e/o Piastrine [109/L] Dose di fludarabina fosfato
0,5 – 1,0 50 – 100 30 mg/m²/die
< 0,5 < 50 20 mg/m²/die

La dose non va ridotta se la trombocitopenia è correlata alla malattia.

Qualora il paziente non rispondesse al trattamento dopo due cicli e non manifestasse tossicità ematologica o ne manifestasse in misura trascurabile, può esser preso in considerazione un cauto incremento delle dosi di fludarabina fosfato nei successivi cicli di trattamento.

Popolazioni speciali

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Nei pazienti che presentano una compromisisone della funzionalità renale le dosi devono essere adattate. Se la clearance della creatinina è compresa tra 30 e 70 ml/min, la dose deve essere ridotta fino al 50% e il quadro ematologico deve essere accuratamente monitorato per valutare la tossicità (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con Fludara è controindicato in caso di clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Non ci sono dati sull’impiego di Fludara in pazienti con compromisisone della funzionalità epatica. In tale gruppo di pazienti Fludara deve essere usato con cautela.

Popolazione pediatrica

L’efficacia e la sicurezza di Fludara nei bambini non sono state stabilite. Perciò l’uso di Fludara non è raccomandato nei bambini.

Pazienti anziani

Poiché i dati sull’uso di Fludara negli anziani (> 75 anni) sono limitati, occorre cautela nella somministrazione di Fludara in questi pazienti.

Nei pazienti di età superiore a 65 anni deve essere valutata la clearance della creatinina, vedere "Pazienti con compromisisone della funzionalità renale" e paragrafo 4.4.

Metodo di somministrazione

Fludara deve essere prescritto da un medico qualificato con esperienza nell’uso di terapie antineoplastiche.

Fludara può essere assunto sia a stomaco vuoto che insieme agli alimenti. Le compresse devono essere deglutite intere con acqua, non devono essere masticate o spezzate.

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Avvertenze e precauzioni

• Mielosoppressione

Grave soppressione midollare, in particolare anemia, trombocitopenia e neutropenia, sono state riscontrate in pazienti trattati con Fludara. In uno studio di fase I con somministrazione intravenosa condotto su pazienti adulti con tumori solidi, il tempo mediano per il raggiungimento del nadir è stato di 13 giorni (intervallo 3–25 giorni) per i granulociti e 16 giorni (intervallo 2–32) per le piastrine. La maggior parte dei pazienti presentava compromissione del quadro ematologico al basale a causa della malattia o come conseguenza di precedenti terapie mielosoppressive.

Può essere osservata soppressione midollare cumulativa. Anche se la soppressione midollare indotta dalla chemioterapia è spesso reversibile, la somministrazione di fludarabina fosfato richiede un accurato monitoraggio ematologico.

La fludarabina fosfato è un potente farmaco antineoplastico con effetti collaterali tossici potenzialmente gravi. I pazienti in corso di terapia devono essere attentamente controllati allo scopo di evidenziare segni di tossicità ematologica o non ematologica. Si raccomandano controlli periodici del quadro ematologico allo scopo di identificare l’insorgenza di anemia, neutropenia e trombocitopenia.

Sono stati osservati in pazienti adulti numerosi casi di ipoplasia o aplasia delle tre linee cellulari del midollo osseo, che hanno portato a pancitopenia e, talvolta, alla morte. Nei casi riportati la durata della citopenia clinicamente rilevante ha avuto un intervallo che andava da circa 2 mesi a circa 1 anno. Questi episodi si sono verificati sia in pazienti precedentemente trattati che in pazienti non trattati precedentemente.

Come per altri citotossici, deve essere esercitata cautela con fludarabina fosfato quando si prende in considerazione una successiva raccolta di cellule staminali ematopoietiche.

• Disturbi autoimmuni

Indipendentemente dalla presenza nell’anamnesi del paziente di processi autoimmuni o della risposta al test di Coombs, si sono verificati nel corso o successivamente al trattamento con Fludara fenomeni di autoimmunità (vedere paragrafo 4.8) che hanno posto il paziente in pericolo di vita e qualche volta si sono rivelati fatali. La maggior parte dei pazienti in cui si è verificata anemia emolitica, hanno sviluppato una recidiva del processo emolitico quando trattati nuovamente con Fludara. I pazienti in trattamento con Fludara devono essere attentamente monitorati per i segni di emolisi.

In caso di emolisi si raccomanda di sospendere la terapia con Fludara. Emotrasfusione (con sangue irradiato, vedi sotto) e somministrazione di preparazioni contenenti adrenocorticosteroidi rappresentano i trattamenti più comuni per l’anemia emolitica autoimmune.

• Neurotossicità

Non è conosciuto l’effetto della somministrazione cronica di Fludara sul sistema nervoso centrale. Comunque, nell’ambito di alcuni studi clinici condotti per periodi di trattamento relativamente lunghi, i pazienti hanno tollerato la dose raccomandata anche quando sono stati somministrati fino a 26 cicli di terapia. I pazienti devono essere attentamente sorvegliati in relazione all’eventuale comparsa di sintomi da effetti secondari neurologici.

Nel corso di studi clinici di determinazione della dose nei quali Fludara è stato somministrato endovena ad alte dosi in pazienti con leucemia acuta, sono stati osservati gravi effetti neurologici, comprendenti cecità, coma e morte. I sintomi si manifestavano tra il 21° e il 60° giorno dopo l’ultima somministrazione. Questa grave tossicità a livello del sistema nervoso centrale è stata riscontrata nel 36% dei pazienti trattati per via endovenosa con dosi circa quattro volte maggiori (96 mg/m²/die per 5–7 giorni) a quella consigliata. In pazienti trattati alle dosi raccomandate per il trattamento della LLC si è verificata grave tossicità a livello del sistema nervoso centrale raramente (coma, convulsioni e agitazione) o non comunemente (confusione) (vedere paragrafo 4.8).

Nell’esperienza successiva alla commercializzazione casi di neurotossicità si sono riscontrati sia più precocemente che più tardivamente rispetto agli studi clinici.

• Sindrome da lisi tumorale

La sindrome da lisi tumorale associata al trattamento con Fludara si è manifestata in pazienti con grossa massa tumorale. Poiché Fludara può indurre una risposta fin dalla prima settimana di trattamento, si devono prendere precauzioni in quei pazienti che presentino il rischio di sviluppare questa complicazione e si raccomanda la loro ospedalizzazione durante il primo ciclo di trattamento.

• Malattia da trapianto contro l’ospite associata a trasfusione

Dopo trasfusione di sangue non irradiato, in pazienti trattati con Fludara è stata osservata la comparsa di malattia da trapianto contro l’ospite associata a trasfusione (reazione verso l’ospite da parte dei linfociti immunocompetenti trasfusi). L’esito di tale malattia è stato fatale con frequenza alta. Pertanto, per minimizzare il rischio di malattia da trapianto contro l’ospite associata a trasfusione, i pazienti che richiedono trasfusioni e che siano o siano stati in trattamento con Fludara dovranno ricevere esclusivamente sangue irradiato.

• Tumori della cute

In alcuni pazienti è stato osservato un peggioramento o riacutizzazione di preesistenti lesioni tumorali della cute nonché nuova insorgenza di tumore cutaneo durante o successivamente alla terapia con Fludara.

• Stato di salute deteriorato

Nei pazienti con un deteriorato stato di salute, Fludara deve essere somministrato con cautela e dopo un’attenta valutazione del rischio/beneficio. Ciò riguarda in particolare i pazienti con grave insufficienza della funzionalità midollare (trombocitopenia, anemia e/o granulocitopenia), immunodeficienza o anamnesi di infezioni opportunistiche.

• Compromissione della funzionalità renale

La clearance totale del principale metabolita plasmatico 2F–ara–A presenta una correlazione con la clearance della creatinina: questo è indice dell’importanza dell’escrezione renale per l’eliminazione del prodotto. I pazienti con compromisisone della funzionalità renale hanno evidenziato un’aumentata esposizione corporea totale (AUC della 2F–ara–A). Sono disponibili limitati dati clinici in pazienti con alterata funzionalità renale (clearance della creatinina < 70 ml/min).

Fludara deve essere somministrato con cautela in pazienti con insufficienza renale. In pazienti con riduzione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina compresa tra 30 e 70 ml/min) la dose deve essere ridotta fino al 50% e il paziente deve essere attentamente monitorato (vedere paragrafo 4.2). Il trattamento con Fludara è controindicato se la clearance della creatinina è < 30 ml/min (vedere paragrafo 4.3)

• Pazienti anziani

Poiché i dati relativi all’uso di Fludara in soggetti anziani (> 75 anni) sono limitati, deve essere usata cautela nella somministrazione di Fludara in questi pazienti.

Nei pazienti di età uguale o superiore ai 65 anni, la clearance della creatinina deve essere misurata prima dell’inizio del trattamento. Vedere "Compromissione della funzionalità renale" e il paragrafo 4.2.

• Gravidanza

Fludara non deve essere somministrato durante una gravidanza se non in caso di effettiva necessità (es. se il paziente è in pericolo di vita, mancanza di un trattamento alternativo più sicuro senza compromettere il beneficio terapeutico o casi in cui il trattamento non può essere evitato). Fludara può causare danni al feto (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).

Il medico può considerare di usare Fludara solo se i benefici potenziali giustificano i rischi potenziali per il feto.

Le donne devono evitare la gravidanza durante il trattamento con Fludara.

Le donne in età fertile devono essere informate del rischio potenziale per il feto.

• Contraccezione

Le donne in età fertile, così come gli uomini, devono adottare efficaci metodiche contraccettive durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’interruzione dello stesso (vedere paragrafo 4.6).

• Vaccinazioni

Durante e dopo il trattamento con Fludara, devono essere evitate vaccinazioni con vaccini vivi.

• Altre opzioni dopo trattamento iniziale con Fludara

Il passaggio al trattamento con clorambucile di pazienti che non rispondono ad un iniziale trattamento con Fludara deve essere evitato, in quanto la maggior parte dei pazienti resistenti a Fludara è risultata resistente anche al clorambucile.

• Passaggio a Fludara endovena

L’incidenza di nausea/vomito riportata è risultata più elevata con l’impiego della formulazione orale che con quella endovenosa. Se ciò dovesse rappresentare un problema clinico persistente, va considerato il passaggio alla formulazione endovenosa.

• Eccipienti

Ciascuna compressa rivestita con film di Fludara 10 mg contiene 74,75 mg di lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio/galattosio non devono assumere questo medicinale.

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Interazioni

In uno studio condotto con Fludara per somministrazione endovenosa associato a pentostatina (deossicoformicina) per il trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) refrattaria si è evidenziata una inaccettabile alta incidenza di tossicità polmonare con esito mortale. Non è raccomandato quindi l’uso di Fludara associato a pentostatina.

L’efficacia terapeutica di Fludara può essere ridotta dall’uso contemporaneo di dipiridamolo e altri inibitori dell’uptake dell’adenosina.

Studi clinici ed esperimenti in vitro hanno dimostrato che, durante l’uso di Fludara in combinazione con citarabina, il picco di concentrazione di Ara–CTP (metabolita attivo della citarabina), così come la sua esposizione intracellulare (AUC), aumentavano nelle cellule leucemiche. Le concentrazioni plasmatiche dell’Ara–C e la quota di eliminazione dell’Ara–CTP non sono state coinvolte.

In una ricerca clinica, i parametri farmacocinetici dopo la somministrazione orale non sono risultati influenzati in maniera significativa dalla contemporanea assunzione di cibo (vedere paragrafo 5.2).

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Effetti indesiderati

Sulla base dell’esperienza con Fludara, i più comuni effetti indesiderati comprendono mielosoppressione (neutropenia, trombocitopenia e anemia), infezioni compresa la polmonite, tosse, febbre, fatica, debolezza, nausea, vomito e diarrea. Altri effetti comunemente riportati sono: brividi di freddo, edema, malessere generale, neuropatia periferica, disturbi visivi, anoressia, mucositi, stomatiti e rash cutanei. Gravi infezioni opportunistiche sono comparse in pazienti trattati con Fludara. Sono stati riferiti anche esiti letali di gravi eventi avversi.

La tabella seguente riporta le reazioni avverse in accordo con la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOC). Le frequenze sono basate sui dati ottenuti negli studi clinici senza riferimento alla relazione causale con Fludara. Le reazioni avverse rare sono state rilevate principalmente dall’esperienza successiva all’immissione in commercio.

Classificazione per sistemi e organi Molto comune ≥1/10 Comune ≥ 1/100 a <1/10 Non comune ≥ 1/1.000 a <1/100 Raro ≥1/10.000 a <1/1.000 Non noto
Infezioni ed infestazioni Infezioni/ Infezioni opportunistiche (come Riattivazione virale latente, es. Leucoencefalopatia progressiva multifocale, Herpes zoster virus, Epstein–Barr–virus), Polmonite     Disturbo linfoproliferativo (EBV–associato)  
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)   Sindrome mielodisplastica e Leucemia mieloide acuta (principalmente associata a trattamento precedente, concomitante o seguente con agenti alchilanti, inibitori della topoisomerasi o irradiazione)      
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia, Anemia, Trombocitopenia Mielosoppressione      
Disturbi del sistema immunitario     Disturbi autoimmuni (compresi Anemia emolitica autoimmune, Sindrome di Evan, Porpora trombocitopenica, emofilia acquisita, Pemfigo)    
Disturbi del metabolismo e della nutrizione   Anoressia Sindrome da lisi tumorale (inclusi Insufficienza renale, Acidosi metabolica, Iperkaliemia, Ipocalcemia, Iperuricemia, Ematuria, Cristalluria di acido urico, Iperfosfatemia)    
Patologie del sistema nervoso   Neuropatia periferica Confusione Coma, Convulsioni, Agitazione Emorragia cerebrale
Patologie dell’occhio   Disturbi visivi   Cecità, Neurite ottica, Neuropatia ottica  
Patologie cardiache       Insufficienza cardiaca, Aritmia  
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse   Tossicità polmonare (incluse Fibrosi polmonare, Polmonite, Dispnea)   Emorragia del polmone
Patologie gastrointestinali Vomito, Diarrea, Nausea Stomatiti Emorragie gastrointestinali, Alterazione degli enzimi pancreatici    
Patologie epatobiliari     Alterazione degli enzimi epatici    
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo   Rash   Tumore della pelle, Necrolisi epidermica tossica (tipo di Lyell), Sindrome di Stevens– Johnson  
Patologie renali ed urinarie         Cistite emorragica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Febbre, Fatica, Debolezza Edema, Mucositi, Brividi, Malessere generale      

E’ elencato il termine MedDRA più appropriato per descrivere un certo evento avverso. Sinonimi o condizioni correlate non sono elencate, ma devono comunque essere tenute in considerazione. I termini degli eventi avversi sono basati sulla versione 12.0 di MedDRA.

All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

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Gravidanza e allattamento

• Fertilità

Le donne in età fertile devono essere avvertite del potenziale rischio per il feto.

Sia gli uomini che le donne in età fertile sessualmente attivi devono adottare efficaci metodiche contraccettive durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’interruzione dello stesso (vedere paragrafo 4.4).

• Gravidanza

Dati preclinici nei ratti hanno dimostrato un trasferimento di Fludara e/o dei suoi metaboliti attraverso la placenta. I risultati di studi di embriotossicità con somministrazione intravenosa effettuati su ratti e conigli hanno indicato un potenziale teratogeno e letale per l’embrione a dosi terapeutiche (vedere paragrafo 5.3).

I dati relativi all’uso di Fludara in donne nei primi tre mesi di gravidanza sono molto limitati:

Fludara non deve essere somministrato durante una gravidanza se non in caso di effettiva necessità (es. se il paziente è in pericolo di vita, mancanza di un trattamento alternativo più sicuro senza compromettere il beneficio terapeutico o casi in cui il trattamento non può essere evitato). Fludara può causare danni al feto. Il medico può considerare l’uso di Fludara solo se i benefici potenziali giustificano i rischi potenziali per il feto.

• Allattamento

Non è noto se questo farmaco o i suoi metaboliti sono escreti nel latte umano.

Vi è comunque evidenza dai dati preclinici che la fludarabina fosfato e/o i metaboliti passano dal sangue materno al latte.

A causa del potenziale rischio di reazioni avverse gravi a Fludara nei lattanti, Fludara è controindicato per le madri che allattano (vedere paragrafo 4.3).

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Conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

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Malattie Collegate: 1

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Questo farmaco disponibile in altre 8 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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