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ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

NORVIR

OS 5FL 90ML 80MG/ML

ABBVIE Srl

Descrizione prodotto

NORVIR*OS 5FL 90ML 80MG/ML

Principio attivo

RITONAVIR

Forma farmaceutica

SOSPENSIONE OS

ATC livello 3

ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

Tipo prodotto

FARMACO OSPED. ESITABILE

Prezzo al pubblico

449.58


Codice ATC livello 5:
J05AE03

Codice AIC:
30081018


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Ritonavir è indicato in associazione con altri farmaci antiretrovirali per il trattamento di pazienti affetti da HIV-1 (adulti e bambini di età superiore ai 2 anni).

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Composizione

Ogni ml di soluzione orale contiene 80 mg di ritonavir.

Eccipienti:

Alcol (43% v/v)

Olio di ricino poliossetilene 35

Giallo tramonto (E110)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Norvir soluzione orale contiene:

alcol, acqua depurata, olio di ricino poliossetilene 35, propilenglicole, acido citrico anidro, saccarina sodica, essenza di menta piperita, aroma caramello, giallo tramonto E11.

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Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi degli eccipienti.

Nel caso in cui ritonavir venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico di altri Inibitori della Proteasi, si consiglia di consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo all’inibitore della proteasi co–somministrato per le controindicazioni.

Ritonavir non deve essere somministrato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale ai pazienti affetti da malattia epatica scompensata.

Gli studi in vitro ed in vivo hanno dimostrato che ritonavir è un potente inibitore delle biotrasformazioni mediate dal citocromo CYP3A e dal CYP2D6. L’impiego dei seguenti farmaci è controindicato in associazione a ritonavir e, fatto salvo per dove altrimenti specificato, la controindicazione si basa sulla potenziale inibizione da parte di norvir del metabolismo del medicinale co-somministrato, con conseguente incremento dei livelli del medicinale co–somministrato e rischio di effetti indesiderati clinicamente significativi.

L’effetto di ritonavir di modulare l’enzima può essere dose-dipendente. Per alcuni prodotti, la controindicazione può essere più forte nei casi in cui ritonavir viene utilizzato come farmaco antiretrovirale piuttosto che quando viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico (ad esempio, rifabutin e voriconazole):

Classe del Medicinale Medicinali nella Classe Razionale
Concomitante incremento del livello del medicinale
Antagonista alfa1-Adrenorecettore Alfuzosina Aumenti delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina che possono determinare grave ipotensione (vedere paragrafo 4.5).
Analgesici Petidina, piroxicam, propoxifene Aumenti delle concentrazioni plasmatiche di norpetidina piroxicam e propoxifene. Di conseguenza, aumentano il rischio di insorgenza di depressione respiratoria grave o di anomalie ematologiche o di altri effetti indesiderati gravi dovuti all’uso di questi farmaci.
Antiaritmici Amiodarone, bepridil, encainide, flecanide, propafenone, chinidina Aumenti delle concentrazioni plasmatiche di amiodarone, bepridil, encainide, flecanide, propafenone, chinidina. Di conseguenza, aumenta il rischio di aritmie o di altre reazioni avverse gravi dovute all’uso di questi farmaci.
Antibiotici Acido Fusidico Aumenti delle concentrazioni plasmatiche di acido fusidico e ritonavir.
Antimicotici Voriconazolo L’uso concomitante di ritonavir (400 mg due volte al giorno e più) e voriconazolo è controindicato a causa del verificarsi della diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di voriconazolo e pertanto di possibile perdita dell’efficacia terapeutica (vedere paragrafo 4.5)
Antistaminici Astemizolo, terfenadina Aumenti delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo e terfenadina. Di conseguenza, aumenta il rischio di gravi aritmie dovute a questi farmaci.
Antimicobatterici Rifabutina È controindicato l’impiego concomitante di ritonavir al dosaggio di farmaco antiretrovirale (600 mg due volte al giorno) e rifabutina a causa di un aumento delle concentrazioni sieriche di rifabutina e del rischio di effetti indesiderati tra cui l’uveite (vedere paragrafo 4.4). Le raccomandazioni sull’impiego di ritonavir come potenziatore farmacocinetico in associazione a rifabutina sono riportate nel paragrafo 4.5
Antipsicotici/ Neurolettici Clozapina, pimozide Aumenti delle concentrazioni plasmatiche di clozapina e pimozide. Di conseguenza, aumenta il rischio di serie anormalie ematologiche, o di altri effetti indesiderati gravi dovuti all’uso di questi farmaci.
Derivati dell’Ergotina Diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina Aumenti delle concentrazioni plasmatiche dei derivati dell’ergotina che danno luogo a tossicità acuta da ergotina, tra cui vasospasmo ed ischemia.
Agenti della motilità gastrointestinale Cisapride Aumenti delle concentrazioni plasmatiche di cisapride. Di conseguenza, aumenta il rischio di gravi aritmie dovute a questi farmaci.
Inibitore della HMG Co-A-Reduttasi Lovastatina, simvastatina Aumenti delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina e simvastatina; di conseguenza, aumenta il rischio di miopatia (vedere paragrafo 4.5).
Inibitori della PDE5 Sildenafil Controindicato quando usato solo per il trattamento dell’ipertensione delle arterie polmonari (PAH). Aumenti delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil. Di conseguenza, aumenta il potenziale di eventi avversi associati a sildenafil (che includono ipotensione e sincope). Vedere paragrafo 4.4 e 4.5 per la co-somministrazione di sildenafil in pazienti con disfunzione erettile.
Sedativi/ipnotici Clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam orale e triazolam Aumenti delle concentrazioni plasmatiche di clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam orale e triazolam. Di conseguenza, aumenta il rischio di sedazione estrema e depressione respiratoria dovute a questi farmaci. (Per avvertenza su midazolam somministrato per uso parenterale, vedere paragrafo 4.5).
Diminuzione dei livelli di Ritonavir
Prodotti a base di erbe Erba di San Giovanni Prodotti a base di erbe contenenti l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) a causa del rischio di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche e degli effetti clinici di ritonavir (vedere paragrafo 4.5).

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Posologia

Ritonavir deve essere prescritto da medici specialisti che hanno maturato esperienza nel trattamento dell’infezione da HIV.

Ritonavir soluzione viene somministrato per via orale e deve essere assunto preferibilmente a stomaco pieno.

Ritonavir al dosaggio di potenziatore farmaceutico

Quando ritonavir è utilizzato come potenziatore farmacocinetico con altri inibitori della proteasi si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per quel particolare inibitore della proteasi. I seguenti inibitori della proteasi HIV-1 sono stati approvati per essere usati in associazione a ritonavir utilizzato come potenziatore farmacocinetico alle dosi note.

Uso nei pazienti adulti:

Amprenavir 600 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno.

Atazanavir 300 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno.

Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno.

Lopinavir co–formulato con ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg o 800 mg/200 mg.

Saquinavir 1000 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno.

Tipranavir 500 mg due volte al giorno con ritonavir 200 mg due volte al giorno.

Darunavir 600 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno in pazienti con esperienza di trattamento antiretrovirale (ART).

Darunavir 800 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno in pazienti ART-naïve.

Uso Pediatrico: Ritonavir è raccomandato per i bambini di età pari o superiore ai 2 anni. Per ulteriori raccomandazioni sul dosaggio, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto degli altri inibitori della proteasi approvati per la co-somministrazione con ritonavir. Norvir non è raccomandato nei bambini al di sotto dei due anni di età a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Insufficienza Renale: Poiché ritonavir viene principalmente metabolizzato a livello epatico, potrebbe essere appropriato utilizzare con estrema cautela ritonavir come potenziatore farmacocinetico nei pazienti affetti da insufficienza renale, a seconda dello specifico inibitore della proteasi insieme al quale viene co–somministrato. Tuttavia, poiché la clearance renale di ritonavir è trascurabile, nei pazienti affetti da insufficienza renale non ci si attende una riduzione della clearance corporea totale. Per informazioni più specifiche sul dosaggio da utilizzare nei pazienti affetti da insufficienza renale, si consiglia di fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co–somministrato.

Insufficienza Epatica: Ritonavir non dovrebbe essere somministrato come potenziatore farmacocinetico ai pazienti affetti da malattia epatica scompensata (vedere paragrafo 4.3). In assenza di studi di farmacocinetica condotti in pazienti con insufficiena epatica severa stabile (Child Pugh di Grado C) non scompensati, è necessario prestare estrema cautela nel caso in cui ritonavir venga somministrato come potenziatore farmacocinetico, questo perchè si potrebbe verificare un incremento dei livelli dell’inibitore della Proteasi co-somministrato. Le raccommandazioni specifiche in merito all’uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico nei pazienti affetti da insufficienza epatica sono dipendenti dall’inibitore della proteasi insieme al quale viene co–somministrato. Per questa particolare popolazione di pazienti, per ottenere informazioni specifiche sul dosaggio, è necessario prendere in esame il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della Proteasi co–somministrato.

Ritonavir al dosaggio pieno da agente antiretrovirale

Adulti:il dosaggio consigliato di ritonavir soluzione è di 600 mg (7,5 ml) due volte al giorno, per via orale.

Aumentare gradualmente la dose di ritonavir all’inizio della terapia può aiutare a migliorare la tollerabilità. Il trattamento deve essere iniziato con 300 mg (3,75 ml) due volte al giorno per un periodo di tre giorni ed aumentato di 100 mg (1,25 ml) due volte al giorno fino a 600 mg due volte al giorno in un periodo di tempo non superiore ai 14 giorni. I pazienti non devono assumere 300 mg due volte al giorno per più di 3 giorni.

Uso pediatrico (di età pari o superiore ai 2 anni): Il dosaggio raccomandato di Norvir soluzione nei bambini è di 350 mg/m² per bocca due volte al giorno e non si devono superare i 600 mg due volte al giorno. La dose iniziale di Norvir è di 250 mg/m², incrementata ad invervalli di 2-3 giorni di 50 mg/m² due volte al giorno. Quando possibile, la dose deve essere somministrata usando una siringa dosatore calibrata.

Schema di Dosaggio Pediatrico

Superficie Corporea* (m²) Dose due volte al giorno 250 mg/m² Dose due volte al giorno 300 mg/m² Dose due volte al giorno 350 mg/m²
0,25 0,8 ml (62,5 mg) 0,9 ml (75 mg) 1,1 ml (87,5 mg)
0,50 1,6 ml (125 mg) 1,9 ml (150 mg) 2,2 ml (175 mg)
1,0 3,1 ml (250 mg) 3,8 ml (300 mg) 4,4 ml (350 mg)
1,25 3,9 ml (312,5 mg) 4,7 ml (375 mg) 5,5 ml (437,5 mg)
1,5 4,7 ml (375 mg) 5,6 ml (450 mg) 6,6 ml (525 mg)

* La superficie corporea può essere calcolata con la seguente equazione:

SC (m²) = √ (Altezza (cm) x Peso (kg)/3600)

Dosi per superfici corporee intermedie non incluse nella tabella possono essere calcolate usando la seguente equazione:

Per calcolare il volume da somministrare (in ml) la superficie corporea deve essere moltiplicata per il fattore 3,1 per una dose da 250 mg/m²; per 3,8 per una dose da 300 mg/m² e per 4,4 per una dose da 350 mg/m².

Disturbi renali: Attualmente, non esistono dati specifici per questa tipologia di pazienti e non è quindi possibile consigliare dosaggi specifici. La clearance renale di ritonavir risulta trascurabile; pertanto, nei pazienti affetti da insufficienza renale, non ci si aspettano diminuzioni della clearance corporea totale. Poichè ritonavir è fortemente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che possa essere eliminato in modo significativo mediante emodialisi o dialisi peritoneale.

Disturbi epatici: Ritonavir è metabolizzato ed eliminato essenzialmente a livello epatico. Dati farmacocinetici indicano che non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 5.2). Ritonavir non deve essere somministrato a pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti anziani: I dati farmacocinetici indicano che non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in caso di pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Il sapore amaro di Norvir può essere attenuato se il prodotto viene miscelato a latte e cioccolato.

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Avvertenze e precauzioni

Ritonavir non rappresenta una cura per l’infezione da HIV-1 o l’AIDS. I pazienti che assumono ritonavir o si sottopongono a qualsiasi altra terapia antiretrovirale potrebbero essere soggetti a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicanze legate all’infezione da HIV-1.

I pazienti devono essere informati del fatto che non è stato ancora dimostrato che la terapia antiretrovirale attualmente utilizzata sia in grado di prevenire il rischio di trasmissione dell’HIV ad altri attraverso il sangue o i rapporti sessuali. Occorre quindi continuare ad usare le dovute precauzioni per evitarne la trasmissione.

Nel caso in cui ritonavir venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico in associazione ad altri Inibitori della Proteasi, si devono considerare le avvertenze e le precauzioni d’impiego relative a quel particolare Inibitore della Proteasi, pertanto si deve il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di quel particolare Inibitore della Proteasi.

Ritonavir utilizzato al dosaggio di farmaco antiretrovirale o potenziatore farmacocinetico

Pazienti con diarrea cronica o malassorbimento: nei casi di diarrea è necessario esercitare un controllo maggiore. La frequenza relativamente elevata di diarrea in corso di trattamento con ritonavir può compromettere l’assorbimento e l’efficacia terapeutica (dovuta a ridotta aderenza)  del ritonavir o di altri medicinali concomitanti. La presenza di vomito profuso e persistente e/o diarrea associati con l’uso di ritonavir potrebbe compromettere anche la funzione renale. In pazienti con insufficienza renale è consigliato monitorare la funzionalità renale.

Emofilia: sono stati segnalati casi di aumento degli episodi emorragici, tra cui ematomi cutanei ed emartro spontanei, nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con gli inibitori della proteasi. In alcuni pazienti è stato necessario somministrare fattore VIII supplementare. Inoltre la metà dei casi segnalati, il trattamento a base di inibitori della proteasi è stato continuato o reintrodotto nel caso in cui fosse stato sospeso. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere informati della possibilità che si verifichi un aumento Diabete mellito ed iperglicemia: Sono stati segnalati casi di comparsa del diabete mellito, di iperglicemia o di esacerbazione del diabete mellito già esistente nei pazienti in terapia con inibitori della proteasi. In alcuni di questi pazienti, l’iperglicemia si è manifestata in forma grave ed in alcuni casi si è anche associata a chetoacidosi. Molti pazienti hanno presentato quadri clinici poco chiari, alcuni dei quali hanno richiesto terapia con agenti associati alla comparsa di diabete mellito o di iperglicemia.

Lipodistrofia: La terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo nell’organismo (lipodistrofia) nei pazienti affetti da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono al momento sconosciute. Le conoscenze relative al meccanismo che è alla base di questo fenomeno non sono complete. È stata ipotizzata una connessione tra la lipomatosi viscerale e gli Inibitori della Proteasi e tra la lipoatrofia e gli inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (NRTI). La presenza di un rischio maggiore di lipodistrofia è stata associata a fattori individuali come l’età più avanzata e a fattori medicinale-correlati, come la maggiore durata della terapia antiretovirale ed i disturbi metabolici associati. L’esame obiettivo deve comprendere la valutazione di eventuali segni macrosopici di ridistribuzione del tessuto adiposo. Inoltre, si devono eseguire le determinazioni della lipidemia a digiuno e della glicemia. I disturbi lipidici devono essere trattati secondo la normale pratica clinica (vedere paragrafo 4.8).

Pancreatite: Si deve prendere in considerazione la possibile diagnosi di pancreatite nel caso in cui si presentino sintomi clinici (nausea, vomito, dolori addominali) o alterazioni dei valori di laboratorio (quali l’aumento della lipasi nel siero o dell’amilasi) suggestivi di pancreatite. I pazienti che presentano tale sintomatologia devono essere attentamente valutati e la terapia con Norvir sospesa nel caso in cui la diagnosi di pancreatite dovesse essere confermata (vedere paragrafo 4.8).

Sindrome da Immunoricostituzione: nei pazienti HIV-positivi che, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART), presentano immunodeficienza severa potrebbero verificarsi reazioni infiammatorie da agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui e causare la comparsa di condizioni cliniche gravi o un aggravamento dei sintomi. Tali reazioni sono state osservate generalmente durante le prime settimane di trattamento o nel corso dei primi mesi di terapia CART. Esempi importanti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche diffuse e/o localizzate e la polmonite da Pneumocystis jiroveci. Qualsiasi sintomo di tipo infiammatorio deve essere attentamente valutato e sottoposto a terapia quando necessario.

Patologia epatica: Ritonavir non deve essere somministrato a pazienti affetti da malattia epatica scompensata. Nel caso di soggetti con insufficienza epatica severa stabile (Child Pugh di Grado C) non scompensata, vedere paragrafo 4.2. I pazienti affetti da epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale combinata sono esposti ad un rischio maggiore di insorgenza di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per il trattamento dell’epatite B o C, si consiglia di fare riferimento alle informazioni disponibili in merito a questi prodotti medicinali.

I pazienti affetti da disfunzioni epatiche preesistenti – quali l’epatite cronica attiva – presentano con maggiore frequenza la comparsa di alterazioni della funzionalità epatica, in corso di terapia antiretrovirale di combinazione e pertanto devono essere sottoposti ad un attento controllo secondo la pratica clinica comunemente seguita. Nei casi in cui compaiano segni che indicano un peggioramento della malattia epatica, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la sospensione della terapia.

Patologie renali: La clearance renale di ritonavir è trascurabile, pertanto non ci si attendono riduzioni della clearance corporea totale nei pazienti affetti da insufficienza renale. Per ulteriori informazioni specifiche in merito alla posologia del farmaco nei pazienti affetti da insufficienza renale, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co–somministrato. Vedere anche il paragrafo 4.2.

Ritonavir soluzione orale contiene di olio di ricino poliossetilene che può causare disturbi gastrici e diarrea. Ritonavir soluzione orale contiene anche il colorante giallo tramonto (E110) che potrebbe causare reazioni allergiche.

Ritonavir soluzione orale contiene alcol (43% v/v). La dose massima pari a 600 mg contiene fino a 258 mg di alcol equivalente a 65 ml di birra ed a 27 ml di vino per dose. Ogni 100 mg di dose contengono fino a 43 mg di alcol e ogni 200 mg di dose contengono 86 mg di alcol. Di conseguenza, la somministrazione concomitante di Norvir e disulfiram o di farmaci in grado di causare reazioni simili al disulfiram (ad esempio, il metronidazolo) deve essere evitata. Inoltre, la presenza di etanolo deve essere presa in considerazione anche in caso di gravidanza, allattamento, età pediatrica e in gruppi ad alto rischio come i pazienti affetti da epatopatia o epilessia.

Osteonecrosi: Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Prolungamento dell’intervallo PR: è stato osservato che in alcuni soggetti adulti sani ritonavir determina un modesto prolungamento asintomatico dell’intervallo PR. In soggetti che assumevano ritonavir, sono stati descritti rari casi di blocco atrioventricolare di  2° e 3° grado, in pazienti con sottostante malattia cardiaca strutturale e con pre-esistenti anomalie del sistema di conduzione o in pazienti che assumevano medicinali già noti per determinare un prolungamento dell’intervallo PR (come verapamil o atazanavir) (vedere paragrafo 5.1).

Interazioni con altri medicinali

Ritonavir al dosaggio di farmaco antiretrovirale

Nel caso in cui ritonavir venga utilizzato come agente antiretrovirale, devono essere prese in considerazioni le seguenti Avvertenze e Precauzioni. Non si può supporre che le seguenti avvertenze e precauzioni siano valide anche quando ritonavir viene utilizzato al dosaggio di potenziatore farmacocinetico pari a 100 mg ed a 200 mg. Nel caso in cui ritonavir venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico, devono essere prese in considerazione tutte le informazioni dettagliate disponibili sulle avvertenze e precauzioni relative allo specifico Inibitore della Proteasi utilizzato e, di conseguenza, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.4, specifico di quell’Inibitore della Proteasi per stabilire se le informazioni contenute qui di seguito siano valide.

Inibitori della PDE5: Particolare cautela deve essere usata nel caso in cui si prescriva sildenafil, tadalafil o vardenafil per il trattamento della disfunzione erettile ai pazienti sottoposti a terapia con ritonavir. È molto probabile che la somministrazione concomitante di ritonavir e di questi medicinali possa causare un sostanziale aumento delle loro concentrazioni plasmatiche e possa essere associata alla comparsa di reazioni avverse come ipotensione ed erezione prolungata (vedere paragrafo 4.5).

L’uso concomitante di sildenafil con ritonavir è controindicato nei pazienti con ipertensione delle arterie polmonari (vedere paragrafo 4.3)

Inibitori della HMG-CoA- Riduttasi: Gli inibitori della HMG-CoA-riduttasi, simvastatina e lovastatina, presentano un metabolismo in larga misura dipendente dal CYP3A, pertanto l’uso concomitante di ritonavir, simvastatina o lovastatina è sconsigliato a causa di un aumento del rischio di insorgenza di miopatie compresa la rabdomiolisi. Qualora ritonavir debba essere sia utilizzato in concomitanza con atorvastatina, che viene metabolizzata in misura minore dal CYP3A, si deve prestare molta cautela e di deve considerare una riduzione del dosaggio. Sebbene l’eliminazione di rosuvastatina non dipenda dal CYP3A, in caso di co-somministrazione con ritonavir si è osservato un incremento dell’esposizione alla rosuvastatina. Il meccanismo di questa interazione non è chiaro, ma potrebbe essere causato da una inibizione delle proteine di trasporto. Nei casi in cui siano impiegate in associazione a ritonavir a dosaggio di potenziatore farmacocinetico o di antiretrovirale, è necessario somministrare il dosaggio più basso possibile di atorvastatina o rosuvastatina. Il metabolismo di pravastatina e fluvastatina non è dipendente dal CYP3A, e non sono attese interazioni con ritonavir. Nei casi in cui sia necessario intraprendere una terapia con inibitori dell’HMG-CoA -Reduttasi, si raccomanda l’utilizzo di pravastatina o fluvastatina (vedere paragrafo 4.5).

Digossina: Si deve prestare particolare cautela nel prescrivere ritonavir a pazienti sottoposti a trattamento a base di digossina dal momento che ci si attende che la co–somministrazione di ritonavir e digossina aumenti i livelli di digossina. L’incremento dei livelli di digossina può attenuarsi nel tempo (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti già in terapia con la digossina nel momento in cui si inizia il trattamento con ritonavir, il dosaggio della digossina dovrebbe essere ridotto della metà rispetto a quello normalmente indicato per il paziente; inoltre il paziente stesso deve essere sottoposto ad controllo più ravvicinato e scrupoloso del normale per numerose settimane dopo l’inizio della co-somministrazione di digossina e ritonavir.

Nei pazienti già in terapia con ritonavir nel momento in cui si inizia il trattamento con digossina, la digossina dovrebbe essere iniziata con uno schema di dosaggio più graduale del solito. Durante questo periodo, i livelli di digossinemia devono essere controllati più frequentemente del solito, con aggiustamenti di dose se resi necessari dal quadro clinico, elettrocardiografico e dai dosaggi della digossinemia.

Etinil-estradiolo: Nel caso in cui ritonavir venga somministrato alle dosi terapeutiche o a basse dosi, si deve ricorrere ad anticoncezionali barriera o ad altri metodi contraccettivi non ormonali in quanto è probabile che ritonavir riduca il loro effetto ed alteri il profilo emorragico uterino nel caso in cui venga co-somministrato a contraccettivi contenenti estradiolo.

Glicocorticoidi: L’impiego contemporaneo di ritonavir e fluticasone o degli altri glicocorticoidi che vengono metabolizzati dal CYP3A4 è sconsigliato a meno che i benefici potenziali derivanti dalla terapia non risultino superiori al rischio di effetti sistemici provocati dai corticosteroidi, tra cui la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).

Trazodone: Bisogna prestare particolare cautela nel prescrivere ritonavir a pazienti sottoposti a trattamento con trazodone. Trazodone è un substrato del CYP3A4 e ci si attende che la co-somministrazione con ritonavir aumenti i livelli di trazodone. In studi di interazione a dose singola eseguiti su volontari sani si sono osservati varie reazioni avverse come la nausea, il senso di barcollamento e di instabilità, l’ipotensione e la sincope (vedere paragrafo 4.5)

Ritonavir al dosaggio di potenziatore farmacocinetico

I profili di interazione degli inibitori della Proteasi HIV, somministrati in associazione a ritonavir a basse dosi dipendono dall’inibitore della proteasi specifico co–somministrato.

Per una descrizione dei meccanismi e dei potenziali meccanismi che contribuiscono al profilo di interazione degli Inibitori della Proteasi, vedere il paragrafo 4.5. Si consiglia di fare riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dello specifico Inibitore della Proteasi utilizzato.

Saquinavir: Non si devono utilizzare dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno. È stato dimostrato che dosi più elevate di ritonavir risultano associate ad un’aumentata incidenza di reazioni avverse. La co-somministrazione di saquinavir e ritonavir ha dato luogo alla comparsa di gravi reazioni avverse, soprattutto chetoacidosi diabetica e disturbi epatici, specialmente nei pazienti affetti da epatopatia pre-esistente.

Saquinavir/ritonavir non devono essere somministrati contemporaneamente con rifampicina, a causa del rischio di grave epatossicità (che si manifesta con un incremento delle transaminasi epatiche) se i tre farmaci vengono assunti insieme (vedere paragrafo 4.5).

Tipranavir: somministrato in associazione a 200 mg di ritonavir è stato associato ad episodi di epatite clinicamente manifesta ed a scompenso epatico, alcuni casi dei quali fatali. Nei pazienti affetti da epatite cronica B o C è necessaro un controllo più attento in quanto questi pazienti sono esposti ad un aumentato rischio di epatotossicità.

Non devono essere usate dosi di ritonavir inferiori a 200 mg due volte al giorno poiché potrebbero alterare il profilo di efficacia della combinazione.

Fosamprenavir: La somministrazione associata di fosamprenavir e ritonavir assunto a dosi superiori a 100 mg due volte al giorno non è stata valutata dal punto di vista clinico. L’uso di dosi maggiori di ritonavir potrebbe alterare il profilo di sicurezza della combinazione ed è pertanto sconsigliato.

Atazanavir: La co-somministrazione di atazanavir e ritonavir a dosi superiori a 100 mg una volta al giorno non è stata valutata dal punto di vista clinico. L’uso di dosi maggiori di ritonavir può alterare il profilo di sicurezza di atazanavir (effetti cardiaci, iperbilirubinemia) e pertanto non è raccomandato. Solo quando atazanavir con ritonavir è co-somministrato con efavirenz, un incremento di dose di ritonavir fino a 200 mg una volta al giorno può essere presa in considerazione. In questo caso, è necessario uno stretto monitoraggio clinico. Per ulteriori dettagli fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Reyataz.

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Interazioni

Uso di Ritonavir al dosaggio di potenziatore farmacocinetico o di agente antiretrovirale

Ritonavir possiede un’elevata affinità per vari isoenzimi del citocromo P450 (CYP) e può inibire l’ossidazione con il seguente ordine: CYP3A4 > CYP2D6. La co-somministrazione di Norvir e medicinali principalmente metabolizzati dal CYP3A potrebbe portare ad un aumento della concentrazione plasmatica dell’altro farmaco, con potenziale incremeno o prolungamento dei suoi effetti terapeutici ed avversi. Per medicinali selezionati (ad esempio, alprazolam), gli effetti inibitori di ritonavir sul CYP3A4 possono diminuire con il passare del tempo. Ritonavir possiede inoltre un’elevata affinità per la P-glicoproteina e può inibire questo trasportatore. L’effetto inhibitorio di ritonavir (usato con o senza altri inibitori della proteasi) sull’attività della P–gp può diminuire nel tempo (per esempio digossina e fexofenadina, vedere la tabella di seguito riportata “Effetti di ritonavir sui medicinali non antiretrovirali”). Ritonavir può indurre la glicuronidazione e l’ossidazione da parte di CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e del CYP2C19 pertanto aumentando la biotrasformazione di alcuni medicinali metabolizzati da queste vie, e potrebbe determinare una minore esposizione sistemica a tali medicinali, con potenziale interruzione o riduzione del loro effetto terapeutico.

Informazioni importanti sulle interazioni farmacologiche che possono manifestarsi quando ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico sono contenute anche nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato.

Medicinali che influenzano i livelli di ritonavir

I livelli sierici di ritonavir possono essere ridotti dall’uso concomitante di prodotti a base di erbe contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Questo effetto è dovuto ad una induzione degli enzimi che metabolizzano il medicinali da parte dell’erba di S. Giovanni. Pertanto preparazioni a base di erbe contenenti l’erba di S. Giovanni non devono essere associate con ritonavir. Se un paziente sta già assumendo l’erba di S. Giovanni, deve interrompere l’assunzione e controllare se possibile la carica virale. Interrompendo l’assunzione dell’erba di S. Giovanni, i livelli di ritonavir possono aumentare. Può essere necessario un aggiustamento della dose di ritonavir. L’effetto induttivo può persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con l’erba di S. Giovanni. (Vedere paragrafo 4.3)

I livelli sierici di ritonavir possono essere influenzati da particolari medicinali co-somministrati (per esempio delavirdina, efavirenz, fenitoina e rifampicina). Queste interazioni sono state riportate nelle seguenti tabelle sulle interazioni farmacologiche.

Medicinali che sono influenzati dall’uso di ritonavir:

L’interazione tra ritonavir e gli inibitori della proteasi, altri agenti antiretrovirali diversi dagli inibitori della proteasi e altri medicinali non antiretrovirali sono elencati nelle tabelle seguenti:

Interazioni con altri medicinali – Ritonavir associato ad Inibitori della Proteasi
Medicinale co-somministrato Dose di Medicinale co-somministrato (mg) Dose di NORVIR (mg) Medicinale valutato AUC C min
Amprenavir 600 q12h 100 q12h Amprenavir² ↑ 64% ↑ 5 volte
  Ritonavir aumenta i livelli sierici di amprenavir in seguito all’inibizione del CYP3A4. Gli studi clinici hanno confermato la sicurezza e l’efficacia di 600 mg di amprenavir due volte al giorno assunto in concomitanza ad una dose di ritonavir pari a 100 mg due volte al giorno. Norvir soluzione orale non deve essere somministrato in concomitanza ad amprenavir soluzione orale ai bambini a causa del rischio di tossicità dovuto agli eccipienti presenti nelle due formulazioni. Per ulteriori informazioni in merito, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Agenerase.
Atazanavir 300 q24h 100 q24h Atazanavir ↑ 86% ↑11 volte
      Atazanavir¹ ↑ 2 volte ↑3-7 volte
  Ritonavir aumenta i livelli sierici di atazanavir come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4. Gli studi clinici hanno confermato la sicurezza e l’efficacia di una dose pari a 300 mg di atazanavir una volta al giorno assunta insieme ad una dose di ritonavir pari a 100 mg una volta al giorno nei pazienti che hanno utilizzato questo tipo di trattamento. Per ulteriori informazioni in merito, i medici devono fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Reyataz.
Darunavir 600, singola 100 q12h Darunavir ↑ 14 volte
  Ritonavir aumenta i livelli sierici di darunavir come risultato dell’inibizione del CYP3A. Darunavir deve essere somministrato con ritonavir per assicurare il suo effetto terapeutico. Non sono state studiate dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno assunte in associazione a darunavir. Per ulteriori informazioni fare riferimento al Riassunto Caratteristiche del Prodotto di Prezista.
Fosamprenavir 700 q12h 100 q12h Amprenavir ↑2.4 volte ↑11 volte
  Ritonavir aumenta i livelli sierici di amprenavir (da fosamprenavir) come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4. Fosamprenavir deve essere somministrato insieme a ritonavir al fine di assicurarne l’effetto terapeutico. I trial clinici hanno confermato la sicurezza e l’efficacia di una dose di fosamprenavir pari a 700 mg due volte al giorno assunta in concomitanza ad una dose di ritonavir pari a 100 mg due volte al giorno. Non sono state studiate dosi di Ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno assunte in concomitanza a fosamprenavir. Per ulteriori informazioni in merito, i medici devono fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Telzir.
Indinavir 800 q12h 100 q12h Indinavir³ ↑ 178% ND
      Ritonavir ↑ 72% ND
  400 q12h 400 q12h Indinavir³ ↑ 4 volte
      Ritonavir
  Ritonavir aumenta i livelli sierici di indinavir come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4. Non sono stati determinati dosaggi adeguati per questa associazione, con relativamente all’efficacia e alla sicurezza. Somministrando dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno si è osservato un beneficio minimo. Nei casi in cui si somministrino in associazione ritonavir (100 mg due volte al giorno) e indinavir (800 mg due volte al giorno), occorre prestare molta cautela poiché il rischio di nefrolitiasi potrebbe aumentare.
Nelfinavir 1250 q12h 100 q12h Nelfinavir ↑20-39% ND
  750, singola 500 q12h Nelfinavir ↑ 152% ND
      Ritonavir
  Ritonavir aumenta i livelli sierici di nelfinavir come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4. Non sono stati determinati dosaggi adeguati per questa associazione, con relativamente all’efficacia e alla sicurezza. Somministrando dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno si è osservato un beneficio minimo.
Saquinavir 1000 q12h 100 q12h Saquinavir4 ↑ 15 volte ↑ 5 volte
      Ritonavir
  400 q12h 400 q112h Saquinavir4 ↑ 17 volte ND
      Ritonavir
  Ritonavir aumenta i livelli sierici di saquinavir come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4. Saquinavir deve essere somministrato solo in associazione a ritonavir. Una dose di ritonavir pari a 100 mg due volte al giorno assunta insieme a saquinavir 1000 mg due volte al giorno fornisce un’esposizione sistemica a saquinavir per 24 ore simile o superiore alle esposizioni raggiunte somministrando 1200 mg di saquinavir tre volte al giorno senza ritonavir.
In uno studio clinico eseguito su volontari sani, effettuato allo scopo di studiare l’interazione della rifampicina 600 mg al giorno e saquinavir 1000 mg con ritonavir 100 mg due volte al giorno, dopo un periodo di 1- 5 giorni di co- somministrazione, è stata osservata tossicità epatocellulare grave, con incremento delle transaminasi fino a 20 volte il limite più elevato di normalità. A causa del rischio di epatossicità, saquinavir/ritonavir non devono essere somministrati contemporaneamente con rifampicina.
Per ulteriori informazioni in merito, i medici devono fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Invirase o Fortovase.
Tipranavir 500 q12h 200 q12h Tipranavir ↑11 volte ↑29 volte
      Ritonavir ↓ 40% ND
  Ritonavir aumenta i livelli sierici di tipranavir in seguito all’inibizione del CYP3A. Tipranavir deve essere somministrato in associazione a ritonavir assunto a basso dosaggio al fine di garantirne l’effetto terapeutico. Non devono essere usate dosi di ritonavir inferiori a 200 mg due volte al giorno insieme a tipranavir poiché potrebbero alterare l’efficacia di tale associazione. Per ulteriori informazioni in merito, i medici devono fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Aptivus.
  ND: Non determinato.
¹ In base ad un confronto con una dose pari a 400 mg di atazanavir una volta al giorno somministrato da solo, in uno studio crociato.
² In base ad un confronto con una dose pari a 1200 mg di amprenavir due volte al giorno somministrato da solo, in uno studio crociato.
³ In base ad un confronto con una dose pari 800 mg di indinavir tre volte al giorno somministrato da solo, in uno studio crociato.
4 In base ad un confronto con una dose pari a 600 mg di saquinavir tre volte al giorno somministrato da solo, in uno studio crociato.
Interazioni con altri medicinali – Ritonavir associato ad Agenti Antiretrovirali diversi dagli Inibitori della Proteasi
Medicinale co-somministrato Dose di Medicinale co-somministrato (mg) Dose di NORVIR (mg) Medicinale Valutato AUC C min
Didanosina 200 q12h 600 q12h, 2 ore dopo Didanosina ↓13%
  Poiché si raccomanda di assumere ritonavir insieme ai pasti ed, invece, didanosina deve essere somministrata a stomaco vuoto, l’assunzione di questi due farmaci deve essere effettuata rispettando un intervallo di 2,5 ore tra una somministrazione e l’altra. Non è necessario modificarne la posologia.
Delavirdina 400 q8h 600 q12h Delavirdina¹
      Ritonavir ↑ 50% ↑ 75%
  In base al confronto con dati storici, la farmacocinetica di delavirdina non sembra essere influenzata da ritonavir. Nel caso in cui ritonavir venga usato in associazione a delavirdina, si potrebbe prendere in considerazione l’eventualità di una riduzione del dosaggio di ritonavir.
Efavirenz 600 q24h 500 q12h Efavirenz ↑ 21%  
      Ritonavir ↑ 17%  
  Nei casi in cui efavirenz viene somministrato in associazione a ritonavir a dosaggio pieno da antiretrovirale, si è osservata una frequenza aumentata di comparsa delle reazioni avverse (quali vertigini, nausea, parestesia) e delle anomalie di laboratorio (incremento degli enzimi epatici).
Maraviroc 100 q12h 100 q12h Maraviroc ↑ 161% ↑ 28%
  Ritonavir aumenta i livelli sierici di maraviroc come risultato dell’ inibizione del CYP3A. Maraviroc potrebbe essere somministrato con ritonavir per aumentare l’esposizione a maraviroc. Per ulteriori informazioni, fare a riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Celsentri.
Nevirapina 200 q12h 600 q12h Nevirapina
      Ritonavir
  La somministrazione combinata di ritonavir e nevirapina non determina alterazioni clinicamente rilevanti della farmacocinetica di nevirapina nè di ritonavir.
Zidovudina 200 q8h 300 q6h Zidovudina ↓ 25% ND
  Ritonavir può indurre la glicuronidazione di zidovudina, il che determina ad una lieve diminuzione dei livelli di zidovudina. Non risulta necessario modificarne la posologia.
  ND: Non determinato In base al confronto con un gruppo parallelo.

Effetti del Ritonavir sui Medicinali Non-antiretrovirali Co-Somministrati
Medicinale co-somministrato Dose di Medicinale co-somministrato (mg) Dose di NORVIR (mg) Effetto sull’ AUC del Medicinale co-somministrato Effetto sulla C max del Medicinale co-somministrato
Antagonisti alfa1-Adrenorecettori
Alfuzosina È’ probabile che la somministrazione concomitante di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Derivati dell’Amfetamina
Amfetamina È’ probabile che ritonavir, al dosaggio pieno da agente antiretrovirale, inibisca il CYP2D6; come conseguenza di tale interazione, ci si attende un incremento delle concentrazioni di amfetamina e dei suoi derivati. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate nel caso in cui tali farmaci vengano somministrati in associazione a ritonavir a dosaggio antiretroviralie pieno (vedere il paragrafo 4.4).
Analgesici  
Buprenorfina 16q24h 100 q12h ↑ 57% ↑ 77%
Norbuprenorfina     ↑ 33% ↑ 108%
Metaboliti glucuronidi    
  L’incremento nei livelli plasmatici di buprenorfina e del suo metabolita attivo non hanno indotto modifiche farmacodinamiche clinicamente significative in una popolazione di pazienti tolleranti agli oppiacei. L’aggiustamento di dosaggio di buprenorfina o di ritonavir può pertanto non essere necessario quando i due sono somministrati insieme. Quando ritonavir viene utilizzato in combinazione con un altro inibitore della proteasi e buprenorfina, è necessario consultare il Riassunto Caratteristiche Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato per ottenere informazioni specifiche sul dosaggio.
Petidina, piroxicam, propoxifene È probabile che la somministrazione concomitante di ritonavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di petidina, piroxicam, e propoxifene ed è pertanto controindicata (vedere il paragrafo 4.3).
Fentanil Ritonavir, a dosaggio ridotto da potenziatore farmacocinetic o a dosaggio pieno da agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4; come conseguenza di tale interazione ci si attendono incrementi delle concentrazioni plasmatiche di fentanil. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate qualora fentanil venga somministrato in associaizone a ritonavir.
Metadone¹ 5, dose singola 500 q12h, ↓ 36% ↓ 38%
  Potrebbe essere necessario somministrare dosi maggiori di metadone se assunto in concomitanza con ritonavir a dosaggio pieno o come potenziatore farmacocinetico a causa dell’induzione della glicuronidazione. Si deve considerare un eventuale aggiustamento di dosaggio in funzione della risposta clinica del paziente alla terapia con metadone.
Morfina I livelli di morfina – se somministrata in concomitanza con ritonavir a dosaggio pieno o come potenziatore farmacocinetico – potrebbero ridursi come risultato dell’induzione della glicuronidazione.
Antiaritmici  
Amiodarone, bepridil, encainide, flecanide, propafenone, chinidina È probabile che la somministrazione concomitante di ritonavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di amiodarone, bepridil, encainide, flecanide, propafenone, e chinidina ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Digossina 0,5 dose singola somministrata per endovena 300 ql12h, 3giorni ↑ 86% ND
  0,4 dose orale singola 200 q12h, 13 giorni ↑ 22%
  Tale interazione potrebbe essere dovuta alla modifica dell’efflusso di digossina mediato dalla P-glicoproteina da parte di ritonavir a dosaggio pieno o come potenziatore farmacocinetico. I livelli elevati di digossina osservati nei pazienti in terapia con ritonavir possono ridursi con il tempo a causa del fenomeno di induzione (vedere paragrafo 4.4).
Antiasmatico  
Teofillina¹ 3 mg/kg q8h 500 q12h ↓ 43% ↓ 32%
  Potrebbe essere necessaria una dose maggiore di teofillina nel momento in cui venga somministrata in concomitanza con ritonavir, a causa dell’induzione del CYP1A2.
Agenti Antitumorali  
Vincristina, Vinblastina Quando co-somministrati con ritonavir le loro concentrazioni plasmatiche possono aumentare, determinando un potenziale incremento dell’incidenza delle reazioni avverse.
Anticoagulanti  
Warfarin 5, dose singola 400 q12h    
S-Warfarin ↑ 9% ↓ 9%
R-Warfarin ↓ 33%
  L’induzione del CYP1A2 e del CYP2C9 determina una diminuzione dei livelli di R-warfarin mentre l’effetto farmacocinetico osservato sull’S-warfarin risulta meno marcato quando somministrato in concomitanza al ritonavir. La diminuzione dei livelli dell’R-warfarin potrebbe determinare una riduzione degli effetti anticoagulati. Di conseguenza, in caso di co-somministrazione di warfarin e ritonavir, a dosaggio pieno o come potenziatore farmacocinetico, si raccomanda di tenere sotto controllo i parametri della coagulazione.
Anticonvulsivanti  
Carbamazepina Ritonavir al dosaggio di potenziatore farmacocinetico o di agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4, come risultato di questa inibizione ci si attende un incremento delle concentrazioni plasmatiche di carbamazepina. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate nel caso in cui la carbamazepina venga somministrata in concomitanza a ritonavir.
Divalproex, lamotrigine, fenitoina Ritonavir, al dosaggio pieno da agente antiretrovirale o a dosaggio di potenziatore farmacocinetico induce l’ossidazione da parte del CYP2C9 e la glicuronidazione, come risultato di questa interazione ci si attende una riduzione delle concentrazioni plasmatiche degli anticonvulsivanti. Si raccomanda di effettuare un monitoraggio attento dei livelli sierici o degli effetti terapeutici di questi farmaci qualora siano somministrati in concomitanza al ritonavir. Fenoitoina può ridurre i livelli sierici di ritonavir.
Antidepressivi  
Amitriptilina, fluoxetina, imipramina, nortriptilina, paroxetina, sertralina Ritonavir al dosaggio pieno di agente antiretrovirale probabilmente inibisce il CYP2D6; come conseguenza di questa interazione si attende un incremento delle concentrazioni plasmatiche della desipramina, imipramina, amitriptilina, nortriptilina, fluoxetina, paroxetina o sertralina. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici ed indesiderati di questi farmaci qualora vengano somministrati in concomitanza a ritonavir a dosaggio antiretrovirale pieno (vedere paragrafo 4.4).
Desipramina 100 dose orale singola 500 q12h ↑ 145% ↑ 22%
  L’AUC e la Cmax del 2-idrossimetabolita sono risultate diminuite del 15 e del 67%, rispettivamente. Si raccomanda di effettuare una riduzione del dosaggio di desipramina qualora venga somministrata in associazione a ritonavir a dosaggio antiretrovirale pieno.
Trazodone 50, dose singola 200 q12h ↑ 2.4-volte ↑ 34%
  Quando trazodone è stato somministrato insieme a ritonavir al dosaggio di agente antiretrovirale o di potenziatore farmacocinetico, è stato osservato un aumento dell’incidenza delle reazioni avverse correlate a trazodone. Qualora trazodone venga somministrato in concomitanza con ritonavir, l’associazione di questi due farmaci deve essere utilizzata con cautela, iniziando a somministrare trazodone al dosaggio più basso, monitorandone la risposta clinica e la tollerabilità.
Antistaminici  
Astemizolo, terfenadina É probabile che la somministrazione concomitante di Ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo e terfenadina ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Fexofenadina Ritonavir – al dosaggio pieno da antiretrovirale o al dosaggio da potenziatore farmacocinetico - può modificare l’efflusso di fexofenadina mediato dalla P-glicoproteina determinando un aumento delle concentrazioni di fexofenadina. L’incremento dei livelli di fexofenadina si può attenuare nel tempo grazie al fenomeno dell’induzione.
Loratadina Ritonavir, al dosaggio di potenziatore farmacocinetico o al dosaggio pieno di antriretrovirale, inibisce il CYP3A; come conseguenza di questa interazione ci si attende un incremento delle concentrazioni plasmatiche di loratadina. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate qualora loratadina venga somministrata in concomitanza con ritonavir.
Antinfettivi  
Acido fusidico É probabile che la somministrazione concomitante di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche sia di acido fusidico sia di ritonavir. Pertanto è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Rifabutina¹ 150 al giorno 500 q12h, ↑ 4 volte ↑ 2,5 volte
Metabolita attivo 25-O-desacetil rifabutina ↑ 38 volte ↑ 16 volte
  A causa del marcato aumento dell’AUC della rifabutina, l’uso concomitante di rifabutina e ritonavir utilizzato al dosaggio pieno da antiretrovirale è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Nel caso di cosomminiatrazione con inibitori della proteasi selezionati associato a ritonavir al dosaggio di potenziatore farmacocinetico potrebbe essere necessaria una riduzione del dosaggio della rifabutina a 150 mg tre volte la settimana. E’ necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato per poter disporre di dati più precisi sulle raccomandazioni specifiche da seguire. Si devono inoltre tenere in considerazione le indicazioni ufficiali per il trattameno della tubercolosi nei pazienti HIV-positivi.
Rifampicina Sebbene la rifampicina può indurre il metabolismo di ritonavir, dati limitati indicano che quando alte dosi di ritonavir (600 mg due volte al giorno) sono co-somministrate con rifampicina, l’effetto induttore addizionale della rifampicina (prossimo a quello dello stesso ritonavir) è piccolo e può non avere un effetto clinico rilevante sui livelli di ritonavir in monoterapia ad alto dosaggio. L’effetto di ritonavir sulla rifampicina non è noto
Voriconazolo 200 q12h 400 q12h ↓ 82% ↓ 66%
  200 q12h 100 q12h ↓ 39% ↓ 24%
  L’uso concomitante di ritonavir, a dosaggio pieno da antiretrovirale, e voriconazolo è controindicato a causa della riduzione delle concentrazioni di voriconazolo (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di voriconazolo e ritonavir, a basso dosaggio da potenziatore farmacocinetico dovrebbe essere evitata, a meno che una valutazione del rischio/beneficio nei riguardi del paziente non giustifichi l’impiego del voriconazolo.
Atovaquone Ritonavir, al dosaggio pieno da antiretrovirale o a basso dosaggio da potenziatore farmacocinetico, induce la glicuronidazione, come risultato di questa interazione ci si attende una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio dei livelli sierici o degli effetti terapeutici di atovaquone nel caso in cui venga somministrato in concomitanza a ritonavir.
Claritromicina 500 q12h, 200 q8h ↑ 77% ↑ 31%
Metabolita attivo 14-OH claritromicina ↓ 100% ↓ 99%
  Grazie all’ampia finestra terapeutica della claritromicina, non sono necessarie riduzioni posologiche di questo farmaco nei pazienti con funzionalità renale normale. Non devono essere somministrate dosi di claritromicina superiori ad 1 g al giorno in concomitanza a ritonavir, sia a dosaggio pieno sia a basso dosaggio da potenziatore farmacocinetico. Nei pazienti affetti da insufficienza renale, deve essere presa in considerazione una riduzione del dosaggio di claritromicina: nei pazienti che presentano una clearance della creatinina compresa tra 30 e 60 ml/min, la dose deve essere ridotta del 50%, nei pazienti che presentano una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min, la dose deve essere ridotta del 75%.
Eritromicina, itraconazolo Ritonavir, al dosaggio pieno da antiretrovirale o al dosaggio ridotto di potenziatore farmacocinetico, inibisce il CYP3A4 come conseguenza di questa interazione ci si attende un incremento delle concentrazioni plasmatiche di eritromicina e di itraconazolo. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate qualora l’eritromicina o l’itroconazolo vengano somministrati in concomitanza a ritonavir.
Chetoconazolo 200 al giorno 500 q12h ↑ 3.4 volte ↑ 55%
  Ritonavir inibisce il metabolismo di chetoconazolo mediato dal CYP3A. A causa dell’aumentata incidenza delle reazioni avverse a livello gastrointestinale ed epatico, si deve considerare la necessità di ridurre il dosaggio di chetoconazolo quando questo farmaco è somministrato insieme a ritonavir, a dosaggio pieno o ridotto da potenziatore farmacocinetico.
Sulfametoxazolo/Trimetoprim² 800/160, dose singola 500 q12h ↓ 20% / ↑ 20%
  È’ probabile che la somministrazione concomitante di Ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di clozapina o pimozide. Pertanto è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Antipsicotici/Neurolettici  
Clozapina, pimozide É probabile che la somministrazione concomitante di Ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di clozapina o pimozide. Pertanto è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Aloperidolo, risperidone, tioridazina Ritonavir, al dosaggio pieno di antiretrovirale,inibisce probabilmente il CYP2D6; come risultato di tale interazione ci si attende un incremento delle concentrazioni di aloperidolo, risperidone e tioridazina. Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate nel caso in cui tali farmaci vengano somministrati in concomitanza a ritonavir a dosaggio pieno da antiretrovirale(vedere paragrafo 4.3).
Agonisti-β2 (lunga durata d’azione)
Salmeterolo Ritonavir inibisce CYP3A4 e come risultato è previsto un aumento marcato delle concentrazioni plasmatiche di salmeterolo. Pertanto non ne è raccomandato un uso concomitante.
Calcio-antagonisti
Amlodipina, diltiazem, nifedipina Ritonavir, al dosaggio di potenziatore farmacocinetico o di agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4; come risultato di tale interazione ci si attende un incremento delle concentrazioni plasmatiche dei calcio antagonisti. Si raccomanda pertanto un attento controllo dei effetti terapeautici ed indesiderati in caso di co-somministrazione di questi farmaci e ritonavir..
Derivati della Segale Cornuta o Ergotina
Diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina La co-somministrazione di ritonavir probabilmente determina un incremento delle concentrazioni plasmatiche dei derivati della segale cornuta. E’ pertanto contraindicata (vedere paragrafo 4.3).
Agenti della motilità gastrointestinale
Cisapride La co-somministrazione di ritonavir probabilmente determina un incremento delle concentrazioni plasmatiche di cisapride. E’ pertanto contraindicata (vedere paragrafo 4.3).
Inibitori della HMG Co-A - Riduttasi
Atorvastatina, Fluvastatina, Lovastatina, Pravstatina, Rosuvastatina, Simvastatina Ci si attende che gli Inibitori della HMG-CoA- riduttasi che hanno un metabolismo dipendente in larga misura dal CYP3A, quali la lovastatina e la simvastatina, subiscano aumenti marcati delle concentrazioni plasmatiche quando vengono somministrati insieme a ritonavir, sia a dosaggio pieno da agente antiretrovirale sia a dosaggio ridotto da potenziatore farmacocinetico. Poiché gli aumenti delle concentrazioni di lovastatina e simvastatina possono esporre i pazienti ad un rischio maggiore di insorgenza di miopatie, compresa la rabdomiolisi, la terapia associata di questi prodotti medicinali e il ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Il metabolismo dell’atorvastatina dipende in misura minore dal CYP3A. Sebbene l’eliminazione di rosuvastatina non dipenda dal CYP3A, in caso di co-somministrazione con ritonavir si è osservato un incremento dell’esposizione alla rosuvastatina. Il meccanismo di questa interazione non è chiaro, ma potrebbe essere causato da una inibizione delle proteine di trasporto. Qualora l’atorvastatina o rosuvastatina vengano utilizzati insieme a ritonavir al dosaggio di potenziatore farmacocinetico o di agente antiretrovirale, l’atorvastatina o la rosovustatina devono essere somministrate al dosaggio più basso possibile. Il metabolismo della pravastatina e della fluvastatina non dipende dal CYP3A, per cui si presume che non si manifestino interazioni tra questi farmaci ed il ritonavir. Nei casi in cui ci sia una indicazione ad effettuare terapia con un inibitore della HMG-CoA- riduttasi, si consiglia di utilizzare pravastatina o fluvastatina.
Contraccettivi ormonali  
Etinil-estradiolo 50 mcg dose singola 500 q12h ↓ 40% ↓ 32%
  Poichè ritonavir determina una riduzione delle concentrazioni di etinil-estradiolo, nel caso in cui si utilizzi ritonavir a dosaggio pieno da farmaco antiretroviralo o al dosaggio di potenziatore farmacocinetico è necessario ricorrere ad anticoncezionali di barriera od altri metodi contraccettivi non ormonali. È probabile che ritonavir alteri il profilo emorraggico uterino e riduca l’efficacia dei contraccettivi contenenti estradiolo (vedere paragrafo 4.4).
Immunosoppressori  
Ciclosporina, tacrolimus, everolimus Ritonavir, dosato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4. Di conseguenza, si presume possa aumentare le concentrazioni plasmatiche della ciclosporina, tacrolimus o di everolimus. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate nel caso in cui tali farmaci vengano somministrati in concomitanza con ritonavir.
Inibitori della Fosfodiesterasi  
Sildenafil 100, dose singola 500 q12h ↑ 11 volte ↑ 4 volte
  L’impiego concomitante di sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile e ritonavir – al dosaggo di agente antiretrovirale o potenziatore farmacocinetico – deve avvenire con cautela e comunque in nessun caso le dosi di sildenafil devono superare 25 mg in 48 ore (vedere anche il paragrafo 4.4). L'uso concomitante di sildenafil e ritonavir è controindicato nei pazienti che presentano ipertensione delle arterie polmonari (vedere paragrafo 4.3).
Tadalafil 20, dose singola 200 q12h ↑ 124%
  L’inpiego concomitante di tadalafil e ritonavir- al dosaggio di agente antiretrovirale o potenziatore farmacocinetico - deve avvenire con la massima cautela a dosi ridotte non superiori a 10 mg ogni 72 ore, con attento monitoraggio delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4).
Vardenafil 5, dose singola 600 q12h ↑ 49 volte ↑ 13 volte
  L’impiego concomitante di vardenafil e ritonavir - al dosaggio di agente antiretrovirale o potenziatore farmacocinetico - deve avvenire con la massima cautela a dosi ridotte di vardenafil non superiori a 10 mg ogni 72 ore, con un monitoraggio più attento delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4).
Sedativi/ipnotici  
Clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam somministrato per via orale e parenterale e triazolam É’ probabile che la somministrazione concomitante di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di clorazepato, diazepam, estazolam e flurazepam ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3). Midazolam viene ampiamente metabolizzato dal CYP3A4. La somministrazione concomitante di midazolam e Norvir potrebbe causare un forte aumento della concentrazione di questa benzodiazepina. Non sono stati svolti studi di interazione farmacologica sulla somministrazione concomitante di Norvir e benzodiazepine. In base ai dati ottenuti con gli altri inibitori del CYP3A4, si presume che le concentrazioni plasmatiche di midazolam risultino significativamente elevate quando midazolam viene somministrato per via orale. Di conseguenza, Norvir non dovrebbe essere somministrato in concomitanza a midazolam assunto per via orale (vedere il paragrafo 4.3), mentre si dovrebbe usare la massima cautela in caso di somministrazione concomitante di Norvir e midazolam qualora quest’ultimo venga assunto per via parenterale. I dati derivanti dall’uso concomitante di midazolam somministrato per via parenterale e di altri inibitori della proteasi suggeriscono che i livelli plasmatici di midazolam possano aumentare di ben 3 - 4 volte. Nel caso in cui Norvir venga somministrato in concomitanza a midazolam assunto per via parenterale, tale somministrazione deve avvenire in un reparto di terapia intensiva (IUC) o in ambienti simili in grado di assicurare un attento monitoraggio ed un’adeguata gestione clinica in caso di attività respiratoria depressa e/o di sedazione prolungata. Sarebbe opportuno prendere in considerazione la possibilità di un aggiustamento del dosaggio di midazolam, soprattuto in caso di somministrazione di più di una dose di midazolam.
Triazolam 0,125 dose singola 200, 4 dosi ↑ >20 volte ↑ 87%
  É probabile che la somministrazione concomitante di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di triazolam ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Petidina metabolita 50 dose orale singola 500 q12h ↓ 62% ↓ 59%
Norpetidina ↑ 47% ↑ 87%
  L’uso di petidina e ritonavir è controindicato a causa dell’aumento delle concentrazioni del suo metabolita, lanorpetidina, che esplica sia un’azione analgesica sia una funzione stimolante del SNC. Concentrazioni elevate di norpetidina possono aumentare il rischio di insorgenza degli effetti indesiderati a carico del SNC (ad esempio,crisi convulsive ), vedere il paragrafo 4.3.
Alprazolam 1, dose singola 200 q12h, 2 giorni ↑2,5 volte
    500 q12h,10 giorni ↓ 12% ↓ 16%
  Il metabolismo di alprazolam è stato inibito dopo l’introduzione di ritonavir. Dopo impiego di ritonavir per 10 giorni, non si è osservato alcun effetto inibitore da parte di ritonavir. Pertano è necessaria particolare cautela durante i primi giorni di terapia concomitante di alprazolam e ritonavir –a dosaggio pieno da agente antiretrovirale o al dosaggio da potenziatore farmacocinetico – prima che abbia il tempo di svilupparsi il meccanismo di induzione di alprazolam.
Buspirone Ritonavir, al dosaggio di potenziatore farmacocinetico o al dosaggio pieno di agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A; come conseguenz di questa interazione, ci si attende un incremento delle concentrazioni plasmatiche di buspirone. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate nel caso in cui buspirone venga somministrato in concomitanza a ritonavir.
Farmaci ipnoinduttori  
Zolpidem 5 200, 4 dosi ↑ 28% ↑ 22%
  Zolpidem e ritonavir possono essere somministrati in concomitanza monitorandone attentamente agli eccessivi effetti sedativi.
Prodotti per smettere di fumare  
Bupropione 150 100 q12h ↓22% ↓21%
150 600 q12h ↓66% ↓62%
  Il Bupropione è metabolizzato principalmente dal CYP2B6. Ci si attende che la simultanea somministrazione di bupropione con dosi ripetute di ritonavir determini una diminuzione delle concentrazioni di bupropione. Si pensa che questi effetti siano dovuti all’induzione del metabolismo del bupropione. Comunque, poichè ritonavir ha anche dimostrato in vitro di inibire il CYP2B6, la dose raccomandata di bupropione non deve essere superata. Diversamente a quanto osservato in caso di somministrazione di ritonavir a lungo termine, non ci sono state interazioni significative con il bupropione nella somministrazione a breve termine di basse dosi di ritonavir (200 mg due volte al dì per 2 giorni), questa osservazione suggerisce che la riduzione delle concentrazioni di bupropione possa verificarsi diversi giorni dopo l’inizio della co-somministrazione di ritonavir.
Steroidi  
Fluticasone propionato spray nasale 200 mcg quattro volte al giorno 100 q12h ↑ ~350 volte ↑ ~ 25 volte
  Nei pazienti sottoposti a terapia a base di ritonavir somministrato in concomitanza al fluticasone proprionato inalato o nebulizzato sotto forma di spray nasale, è stata segnalata la comparsa di effetti sistemici da corticosteroidi tra cui la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (è stato notato che i livelli plasmatici di cortisolo hanno subito, nel corso dello studio effettuato, una diminuzione dell’ 86%); potrebbero verificarsi effetti simili anche nel caso in cui si usino altri corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A, come, ad esempio, budesonide. Di conseguenza, si sconsiglia la somministrazione concomitante di ritonavir, al dosaggio pieno di agente antiretrovirale o al dosaggio di potenziatore farmacocinetico, e di questi glicocorticoidi a meno che i potenziali benefici derivanti dalla terapia combinata non risultino superiori al rischio di insorgenza degli effetti sistemici provocati dai corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4). Si deve considerare la possibilità di una riduzione del dosaggio del glicocorticoide usato e, al tempo stesso, occorre monitorarne attentamente gli effetti locali e sistemici. In alternativa, si potrebbe passare all’uso di un altro glicocorticoide che non sia substrato per il CYP3A4 (come, ad esempio, il beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione della terapia a base di glicocorticoidi, potrebbe essere necessario effettuare la progressiva riduzione di dosaggio per un periodo più prolungato.
Desametasone Ritonavir, al dosaggio di potenziatore farmacocinetico o di agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A; come conseguenza di tale interazione ci si attende un incremento delle concentrazioni plasmatiche del dexametasone. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate qualora tale farmaco venga somministrato in concomitanza con ritonavir.
Prednisolone 20 200 q12h ↑ 28% ↑ 9%
  Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate in caso di somministrazione concomitante di prednisolone e ritonavir. L’AUC del metabolita prednisolone aumenta da 37 e 28% dopo 4 e 14 giorni con ritonavir, rispettivamente.
  ND: Non determinato
1. In base ad un confronto con un gruppo parallelo
2. Sulfametoxazolo è stato somministrato contemporaneamente a trimetoprim.

Sono stati segnalati eveti cardiologici e neurologici in caso di co-somministrazione di ritonavir e disopiramide, mexiletina o nefazadone. Non si può escludere la possibilità che si tratti di interazioni farmacologiche.

Oltre alle interazioni elencate qui sopra, poichè ritonavir si lega ampiamente alle proteine plasmatiche, si deve prendere in considerazione la possibilità di un incremento degli effetti terpeutici e tossici dovuti allo spostamento del legame proteico di altri medicinali assunti in concomitanza a ritonavir.

Ritonavir al dosaggio di potenziatore farmacocinetico

Informazioni importanti sulle interazioni farmacologiche che si possono verificare con ritonavir impiegato al dosaggio di potenziatore farmacocinetico sono contenute anche nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato.

Inibitori di pompa protonica ed antagonisti del recettore-H2: Gli inibitori di pompa protonica e gli antagonisti del recettore-H2 (e.s. omeprazolo o ranitidina) potrebbero diminuire le concentrazioni di inibitori della proteasi co-somministati. Per le specifiche informazioni riguardanti l’impatto dei farmaci anti-acido co-somministrati, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto dello specifico inibitore della proteasi co-somministrato. Sulla base dei risultati di interazione con inibitori della proteasi potenziati con ritonavir (lopinavir/ritonavir, atazanavir), è emerso che la concomitante somministrazione di omeprazolo o ranitidina non modifica in maniera significativa l’efficacia di ritonavir in quanto potenziatore farmacocinetico, nonostante una lieve modifica della sua esposizione (circa 6-18%).

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Effetti indesiderati

Ritonavir al dosaggio di potenziatore farmacocinetico

Le reazioni avverse associate all’impiego di ritonavir al dosaggio di potenziatore farmacocinetico dipendono dall’Inibitore della Proteasi specifico co-somministrato. Per informazioni sulle reazioni avverse fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dello specifico inibitore della Proteasi co–somministrato.

Ritonavir al dosaggio di agente antiretrovirale

Negli studi clinici originali (Fase II/III), in ≥ 2% di 1033 pazienti sono state riportate reazioni avverse, la cui correlazione al ritonavir è possibile, probabile o non nota:

Sono state segnalate le seguenti reazioni indesiderate di intensità variabile da moderata a grave, aventi una possibile o probabile relazione con ritonavir. All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse vengono presentate in ordine decrescente di gravità: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10,000, < 1/1,000), non noto (non deducibile dai dati disponibili).

Gli effetti riportati come aventi Frequenza non nota sono stati identificati mediante la sorveglianza post-marketing.

Effetti indesiderati osservati nel corso di studi clinici e post- marketing in pazienti adulti
Alterazioni del sangue e del sistema linfatico

Comune

Riduzione della conta dei globuli bianchi, riduzione dell’ emoglobina, riduzione dei neutrofili, incremento degli eosinofili
Non comune Incremento della conta dei globuli bianchi, incremento dei neutrofili e incremento del tempo di protrombina
Non noto Trombocitopenia
Alterazioni del sistema immunitario Comune Reazioni allergiche tra cui orticaria, lievi eruzioni cutanee, broncospasmo e angioedema
Raro Anaflassi e Sindrome di Stevens Johnson
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Non comune Disidratazione, diabete mellito
Raro Iperglicemia
Non noto Ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperuricemia
Alterazioni del sistema nervoso Molto comune Alterazione del gusto, parestesia periorale e periferica, cefalea
Comune Vertigini, parestesia, iperestesia, sonnolenza, insonnia, ansia
Non noto Crisi epilettiche, sincope
Alterazioni del sistema vascolare Comune Vasodilatazione
Non noto

Ipotensione ortostatica

Alterazione dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino Comune Faringite, aumento della tosse
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale Molto comune Dolore addominale, nausea, diarrea, vomito
Comune Dispepsia, anoressia, irritazione della gola, flatulenza , secchezza delle fauci, eruttazioni, ulcere orali.
Alterazioni del sistema epatobiliare Non comune Epatite e ittero
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Rash, prurito, sudorazione, lipodistrofia
Alterazione dell’apparato muscolo- scheletrico e del tessuto connettivo Comune Aumento della creatin-fosfochinasi, mialgia
Non comune Miosite, rabdomiolisi
Alterazioni renali e delle vie urinarie Non noto Insufficienza renale acuta
Disordini del sistema riproduttivo e della mammella Non noto Menorragia
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione

Molto comune Astenia
Comune Febbre, dolore, calo ponderale
Indagini diagnostiche Comune Incremento di GGT, incremento di CPK, incremento di trigliceridi, incremento di SGPT, incremento di SGOT; incremento delle amilasi, incremento dell’acido urico, riduzione del potassio, riduzione della tiroxina libera e totale
Non comune Iperglicemia, ipocalcemia, ipermagnesemia, iperbilirubinemia, incremento della fosfatasi alcalina

Pazienti in trattamento con ritonavir da solo o associato ad altri antiretrovirali hanno mostrato transaminasi fino a 5 volte il valore normale, epatiti clinicamente manifeste ed ittero.

La terapia antiretrovirale combinata è stata associata, in pazienti HIV, alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) incluso il calo del grasso sottocutaneo periferico e facciale, aumento del grasso intra-addominale e viscerale, ipertrofia nascente ed accumulo del grasso nella zona dorsocervicale (gibbo).

La terapia antiretrovirale combinata è stata associata con alterazioni del metabolismo come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all’insulina, iperglicemia e iperlattosemia (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti HIV-positivi affetti da grave immunodeficienza, nel corso del periodo iniziale della terapia antiretrovirale combinata (CART) si potrebbero verificare reazioni infiammatorie o infezioni opportunistiche asintomatiche o residue (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti in terapia con ritonavir hanno manifestato pancreatite, compresi coloro che hanno sviluppato ipertrigliceridemia, in alcuni casi con esito fatale. Pazienti con conclamata infezione  HIV possono essere a rischio di ipertrigliceridemia e pancreatite (vedere paragrafo 4.4).

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

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Gravidanza e allattamento

Un numero limitato (> 800) di donne in gravidanza è stato esposto a ritonavir nel corso della gestazione; un numero molto limitato (< 300) di donne in gravidanza è stato esposto a ritonavir nel corso del primo trimestre. Questi dati si riferiscono in larga misura ad esposizioni in cui ritonavir è stato utilizzato in terapia combinata e non a dosi terapeutiche ma a dosi più basse da potenziatore farmacocinetico di altri Inibitori della Proteasi. Questi dati limitati indicano che non si è verificato un aumento del tasso di difetti alla nascita rispetto ai tassi osservati nei sistemi di controllo di popolazione dei difetti alla nascita. I dati sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’uso di Norvir può essere preso in considerazione in gravidanza solo quando i benefici superano il rischio a carico del feto.

Ritonavir interagisce negativamente con i contraccettivi orali. Di conseguenza, durante il trattamento, si dovrebbe ricorrere ad un metodo di contraccezione alternativo, efficace e sicuro.

Non è noto se questo medicinale sia escreto nel latte umano. Negli studi sugli animali non è stata valutata la escrezione nel latte; tuttavia uno studio condotto sul ratto ha dimostrato alcuni effetti sullo sviluppo della prole, durante l’allattamento, compatibili con l’escrezione del ritonavir nel latte. Le donne con infezione da HIV non devono in nessun caso allattare al seno i propri neonati, per evitare la trasmissione dell’ HIV.

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Conservazione

Conservare al di sotto di 25° C e usare entro la data di scadenza riportata sul flacone. Non refrigerare o congelare.

Evitare l’esposizione al calore eccessivo. Conservare il flacone ben chiuso.

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Questo farmaco disponibile in altre 3 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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