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ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

CRIXIVAN

180CPS 400MG

MSD ITALIA Srl

Descrizione prodotto

CRIXIVAN*180CPS 400MG

Principio attivo

INDINAVIR

Forma farmaceutica

CAPSULE

ATC livello 3

ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

Tipo prodotto

FARMACO OSPED. ESITABILE

Prezzo al pubblico

409.20


Codice ATC livello 5:
J05AE02

Codice AIC:
30644025


Non contiene glutine
Contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

CRIXIVAN è indicato per il trattamento di pazienti adulti con infezione da HIV–1 in associazione con analoghi nucleosidici antiretrovirali.

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Composizione

Ogni capsula rigida contiene indinavir solfato pari a 400 mg di indinavir.

Eccipienti: ogni capsula rigida da 400 mg contiene 149,6 mg di lattosio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Contenuto della capsula:

lattosio anidro

magnesio stearato

Costituenti della capsula:

gelatina

biossido di titanio (E171)

inchiostro da stampa: biossido di titanio (E171), indigotina (E132) e ossido di ferro (E172).

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Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

Indinavir con o senza ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza a medicinali con un basso indice terapeutico e che sono substrati del CYP3A4. L’inibizione del CYP3A4 da parte sia di CRIXIVAN che di ritonavir potrebbe determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, causando potenzialmente reazioni serie o pericolose per la vita (vedere paragrafo 4.5).

CRIXIVAN con o senza ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza con amiodarone, terfenadina, cisapride, astemizolo, alprazolam, triazolam, midazolam somministrato per via orale (per le precauzioni relative all’uso di midazolam somministrato per via parenterale, vedere paragrafo 4.5), pimozide, derivati dell’ergot, simvastatina o lovastatina (vedere paragrafo 4.4).

L’associazione di rifampicina con CRIXIVAN con o senza somministrazione concomitante di ritonavir a bassa dose è controindicata (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di indinavir con preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) è controindicato (vedere paragrafo 4.5).

Inoltre indinavir con ritonavir non devono essere somministrati con alfuzosina, meperidina, piroxicam, propoxifene, bepridil, encainide, flecainide, propafenone, chinidina, acido fusidico, clozapina, clorazepato, diazepam, estazolam e flurazepam.

Indinavir non deve essere somministrato con ritonavir a pazienti con patologia epatica in fase di scompenso poichè ritonavir è metabolizzato ed eliminato principalmente dal fegato (vedere paragrafo 4.4).

Quando CRIXIVAN è usato con ritonavir, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir per verificare ulteriori controindicazioni.

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Posologia

CRIXIVAN deve essere somministrato da medici esperti nel trattamento dell’infezione da HIV. Sulla base degli attuali dati di farmacodinamica, indinavir deve essere usato in associazione con altri agenti antiretrovirali. Quando indinavir è somministrato in monoterapia, emergono rapidamente virus resistenti (vedere paragrafo 5.1).

Posologia

La dose raccomandata di indinavir è 800 mg per os ogni 8 ore.

Dati derivanti da studi pubblicati suggeriscono che CRIXIVAN 400 mg in associazione con ritonavir 100 mg, entrambi somministrati per os due volte al giorno, può essere un regime di dosaggio alternativo. Il suggerimento si basa su un numero limitato di dati pubblicati (vedere paragrafo 5.2).

Qualora si somministri in concomitanza itraconazolo o ketoconazolo deve essere considerata una riduzione della dose di indinavir a 600 mg ogni 8 ore (vedere paragrafo 4.5).

Popolazioni speciali

Compromissione epatica

In pazienti con compromissione epatica lieve–moderata dovuta a cirrosi, la dose di indinavir deve essere ridotta a 600 mg ogni 8 ore. Questa raccomandazione è basata su dati limitati di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2). I pazienti con compromissione epatica grave non sono stati studiati; di conseguenza, non è possibile formulare raccomandazioni per la dose (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione renale

Non è stata studiata la sicurezza in pazienti con compromissione renale; tuttavia, meno del 20% di indinavir viene escreto nelle urine come medicinale immodificato o come metaboliti (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di CRIXIVAN in bambini di età inferiore a 4 anni non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.1 e 5.2). I dati attualmente disponibili in bambini di età superiore a 4 anni sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1, e 5.2.

Modo di somministrazione

Le capsule rigide devono essere ingerite intere.

Dal momento che CRIXIVAN deve essere assunto ad intervalli di 8 ore, è opportuno stabilire uno schema di somministrazione conveniente per il paziente. Per un assorbimento ottimale del farmaco, CRIXIVAN deve essere somministrato a digiuno, con acqua, 1 ora prima o 2 ore dopo i pasti. In alternativa, CRIXIVAN può essere somministrato con un pasto leggero a basso contenuto di grassi.

CRIXIVAN può essere somministrato con o senza alimenti qualora si somministri in concomitanza con ritonavir.

Per assicurare una adeguata idratazione, si raccomanda che nell’arco delle 24 ore gli adulti bevano almeno 1,5 litri di liquidi.

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Avvertenze e precauzioni

Nefrolitiasi e nefrite tubulointerstiziale

In corso di terapia con indinavir si è verificata nefrolitiasi in pazienti adulti con una frequenza cumulativa del 12,4% (range tra i singoli studi: da 4,7 % a 34,4 %). La frequenza cumulativa di eventi di nefrolitiasi aumenta con l’aumentare della esposizione a CRIXIVAN; tuttavia, il rischio nel tempo rimane relativamente costante. In alcuni casi la nefrolitiasi si è accompagnata ad alterazione della funzionalità renale o insufficienza renale acuta; nella maggior parte di questi casi l’alterazione della funzionalità renale e l’insufficienza renale acuta sono regredite. Se si manifestano segni e sintomi di nefrolitiasi, quali dolore al fianco con o senza ematuria (anche ematuria microscopica), si può prendere in considerazione l’interruzione temporanea della terapia (ad es., 1–3 giorni) durante la fase acuta dell’episodio di nefrolitiasi o la sospensione della terapia. Gli esami possono consistere in analisi delle urine, BUN e creatinina sierici, e ultrasonografia dei reni e della vescica. Si raccomanda un adeguato apporto idrico in tutti i pazienti in trattamento con indinavir (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Nei pazienti con uno o più episodi di nefrolitiasi, la gestione medica deve comprendere una adeguata idratazione e può includere l’interruzione temporanea della terapia (ad esempio, da 1 a 3 giorni) durante l’episodio acuto di nefrolitiasi o la sospensione della terapia.

Sono stati osservati casi di nefrite interstiziale con calcificazione midollare ed atrofia corticale in pazienti con leucocituria grave asintomatica (>100 cellule/campo ad alta risoluzione). Deve essere preso in considerazione lo screening urinario dei pazienti ad alto rischio. In presenza di leucocituria grave persistente può essere necessario eseguire ulteriori indagini.

Interazioni con medicinali

Indinavir deve essere usato con cautela con altri medicinali che siano potenti induttori del CYP3A4. La somministrazione concomitante può determinare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di indinavir e, di conseguenza, aumentare il rischio di un livello sub–ottimale di medicinale e facilitare lo sviluppo di resistenza (vedere paragrafo 4.5).

In caso di somministrazione concomitante di indinavir con ritonavir, la relativa interazione può risultare aumentata. Si deve consultare anche la scheda tecnica del produttore di ritonavir per informazioni sulle potenziali interazioni.

Atazanavir e indinavir sono associati con iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) a causa dell’inibizione della UDP–glucuronosiltransferasi (UGT). Combinazioni di atazanavir con o senza ritonavir e Crixivan non sono state studiate e la somministrazione concomitante di questi prodotti medicinali non è raccomandata a causa del rischio di peggioramento di queste reazioni avverse.

L’uso concomitante di indinavir con lovastatina o simvastatina non è raccomandato per l’aumentato rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi. In base ai risultati di uno studio di interazione lopinavir/ritonavir, non è raccomandata la somministrazione contemporanea di rosuvastatina ed inibitori della proteasi. Si deve inoltre usare cautela se indinavir è usato in associazione con atorvastatina. Non è nota l’interazione di indinavir o indinavir/ritonavir con pravastatina o fluvastatina (vedere paragrafo 4.5).

Si prevede che la somministrazione contemporanea di CRIXIVAN con il sildenafil, tadalafil e vardenafil (inibitori della PDE5) aumenti sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche di questi composti e può risultare in un aumento degli eventi indesiderati associati agli inibitori della PDE5 che comprendono ipotensione arteriosa, alterazioni della vista e priapismo (vedere paragrafo 4.5).

Anemia emolitica acuta

Sono stati segnalati casi di anemia emolitica acuta, alcuni dei quali gravi e rapidamente progressivi. Una volta fatta la diagnosi, devono essere messe in atto le opportune misure terapeutiche per il trattamento dell’anemia emolitica, che possono anche comprendere la sospensione di indinavir.

Iperglicemia

In pazienti in trattamento con inibitori della proteasi (IP) sono stati segnalati casi di insorgenza di diabete mellito, di iperglicemia o di esacerbazione del diabete mellito già esistente. In alcuni di questi casi l’iperglicemia è stata severa e talvolta associata anche a chetoacidosi. Molti pazienti presentavano condizioni cliniche complesse, alcune delle quali dovevano essere trattate con medicinali che sono stati associati a sviluppo di diabete mellito o iperglicemia.

Ridistribuzione del grasso

La terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti HIV. Le conseguenze a lungo termine di questo fenomeno sono attualmente sconosciute. Il meccanismo d’azione non è stato completamente chiarito. È stata ipotizzata l’esistenza di un legame tra lipomatosi viscerale e IP e tra lipodistrofia ed inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (ITIn). Una maggiore incidenza di lipodistrofia è stata associata con fattori individuali quali età avanzata e con fattori legati ai medicinali quali trattamento antiretrovirale di lunga durata e relativi disturbi metabolici. L’esame obiettivo deve includere la valutazione dei segni fisici di redistribuzione del grasso. Deve essere presa in considerazione la misurazione a digiuno dei lipidi sierici e della glicemia. Gli aspetti clinici delle dislipidemie devono essere adeguatamente gestiti (vedere paragrafo 4.8).

Epatopatie

La sicurezza e l’efficacia di indinavir nei pazienti con significative patologie epatiche di base non sono state dimostrate. Il rischio di reazioni avverse gravi e potenzialmente fatali a carico del fegato è aumentato nei pazienti con epatite cronica B o C trattati con terapia antiretrovirale di associazione. In caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, fare riferimento alle informazioni del caso contenute nelle schede tecniche dei relativi medicinali.

Nel corso della terapia antiretrovirale di associazione la frequenza di alterazioni della funzionalità epatica nei pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, inclusa l’epatite cronica attiva, è aumentata e deve essere sottoposta a monitoraggio secondo le procedure standard. In presenza di segni di deterioramento dell’epatopatia in questi pazienti, si deve prendere in considerazione la sospensione o l’interruzione del trattamento.

È stato osservato un aumento dell’incidenza di nefrolitiasi nei pazienti con epatopatie al basale trattati con indinavir.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (Combination AntiRetroviral Therapy, CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Pazienti con patologie od altre condizioni coesistenti

Sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici, comprendenti ematomi cutanei ed emartro spontanei, in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con IP. In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati è stato possibile continuare il trattamento con IP o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo d’azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa la possibilitÃí di un aumento di tali episodi emorragici.

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve–moderata causata da cirrosi sarà necessaria una riduzione della dose di indinavir in considerazione del ridotto metabolismo di indinavir (vedere paragrafo 4.2). Pazienti con insufficienza epatica grave non sono stati studiati. In assenza di tali studi, è opportuno agire con cautela, in quanto può verificarsi un aumento dei livelli di indinavir.

La sicurezza in pazienti con funzione renale compromessa non è stata valutata; tuttavia, meno del 20 % di indinavir viene escreto con le urine, sia come medicinale immodificato o in forma di metaboliti (vedere paragrafo 4.2).

Osteonecrosi:

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Lattosio

Questo medicinale contiene 299,2 mg di lattosio per ogni dose da 800 mg (dose singola massima).

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio–galattosio, non devono assumere questo medicinale.

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Interazioni

Il metabolismo di indinavir è mediato dall’enzima CYP3A4 del citocromo P450. Quindi, altre sostanze che condividono questa via metabolica o modificano l’attività del CYP3A4 possono influenzare la farmacocinetica di indinavir. Similmente, indinavir potrebbe modificare anche la farmacocinetica di altre sostanze che condividono questa via metabolica. Indinavir boosterizzato (indinavir con ritonavir) può avere effetti farmacocinetici aggiuntivi sulle sostanze che condividono la via metabolica CYP3A4 poichè sia ritonavir che indinavir inibiscono l’enzima CYP3A4 del citocromo P450.

Indinavir con o senza ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza a medicinali con un basso indice terapeutico e che sono substrati del CYP3A4. L’inibizione del CYP3A4 da parte sia di CRIXIVAN che di ritonavir potrebbe determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, causando potenzialmente reazioni serie o pericolose per la vita.CRIXIVAN con o senza ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza con amiodarone, terfenadina, cisapride, astemizolo, alprazolam, triazolam, midazolam somministrato per via orale (per le precauzioni relative all’uso di midazolam somministrato per via parenterale, vedere sotto le Tabelle 1 e 2), pimozide, derivati dell’ergot, simvastatina o lovastatina. Inoltre indinavir con ritonavir non devono essere somministrati con alfuzosina, meperidina, piroxicam, propoxifene, bepridil, encainide, flecainide, propafenone, chinidina, acido fusidico, clozapina, clorazepato, diazepam, estazolam e flurazepam.

L’uso concomitante di indinavir con rifampicina o preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) è controindicato.

I medicinali sopra menzionati non vengono riportati nelle Tabelle 1 e 2 a meno che non siano disponibili dati specifici di interazione.

Riferirsi anche ai paragrafi 4.2 e 4.3.

Tabella 1. Interazioni e dosi raccomandate con altri medicinali–INDINAVIR NON BOOSTERIZZATO

Le interazioni tra indinavir ed altri medicinali sono riportate nelle sottostanti tabelle (aumento è indicato come "↑",riduzione come "↓", nessuna variazione (≤ +/– 20%) come "↔", singola dose come "SD", una volta al giorno come "QD", due volte al giorno come "BID", tre volte al giorno come "TID" e quattro volte al giorno come "QID").

Medicinali per aree terapeutiche Interazione Raccomandazioni sulla co–somministrazione
ANTI–INFETTIVI
Antiretrovirali
NRTIs
Didanosina Formulazione con buffer Non è stato eseguito uno studio formale di interazione. È possibile che sia necessario un pH gastrico normale (acido) per l’assorbimento ottimale di indinavir laddove però l’acido degrada rapidamente la didanosina che è formulata con sostanze tampone per aumentare il pH.L’attività antiretrovirale è rimasta inalterata quando la didanosina veniva somministrata 3 ore dopo la terapia con indinavir. Indinavir e formulazioni di didanosina contenenti buffer devono essere somministrati ad almeno 1 ora di distanza l’uno dall’altra, a stomaco vuoto.
Didanosina a rivestimento enterico 400 mg SD (Indinavir 800 mg SD) Indinavir: ↔ Possono essere somministrati senza alcuna restrizione relativamente al tempo di somministrazione e agli alimenti.
(Relativo a Indinavir 800 mg SD da solo)
Didanosina: ↔
Stavudina 40 mg BID (Indinavir 800 mg TID) Indinavir AUC: ↔ Indinavir e NRTIs possono essere co–somministrati senza aggiustamenti della dose.
Indinavir Cmin: ↔
(Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo)
Stavudina AUC: ↑ 21%
Stavudina Cmin: non valutato
Zidovudina 200 mg TID (Indinavir 1000 mg TID) Indinavir AUC: ↔
Indinavir Cmin: ↔
(Relativo a Indinavir 1000 mg TID da solo)
Zidovudina AUC: ↔
Zidovudina Cmin: ↑ 51%
Zidovudina/Lamivudina 200/150 mg TID (Indinavir 800 mg TID) Indinavir AUC: ↔
Indinavir Cmin: ↔
(Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo)
Zidovudina AUC: ↑ 39%
Zidovudina Cmin: ↔
Lamivudina AUC: ↔
Lamivudina Cmin: ↔
NNRTIs
Delavirdina 400 mg TID (Indinavir 600 mg TID) Indinavir AUC: ↑ 53% Deve essere considerata una riduzione della dose di CRIXIVAN a 400–600 mg ogni 8 ore.
Indinavir Cmin ↑ 298%
(Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo)
Delavirdina 400 mg TID Indinavir 400 mg TID Indinavir AUC: ↔
Indinavir Cmin: ↑ 118%
(Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo)
Delavirdina: ↔
Efavirenz 600 mg QD (Indinavir 1000 mg TID) Indinavir AUC: ↓ 46% Non possono essere fornite raccomandazioni specifiche sulla dose.
Indinavir Cmin: ↓ 57%
(Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo)
Un aumento della dose (1.000mg TID) di indinavir non compensa gli effetti indotti da efavirenz.
Efavirenz 200 mg QD (Indinavir 800 mg TID) Indinavir AUC: ↓ 31%
Indinavir Cmin: ↓ 40%
Efavirenz AUC: ↔
Nevirapina 200 mg BID (Indinavir 800 mg TID) Indinavir AUC: ↓ 28 % Deve essere considerato un aumento della dose di indinavir a 1.000 mg ogni 8 ore quando somministrato con nevirapina.
Nevirapina: ↔ (induzione del CYP3A)
IP
Amprenavir 1200 mg BID (Indinavir 1200 mg BID) Amprenavir AUC: ↑ 90% Per questa associazione non sono stati stabiliti dei dosaggi appropriati rispetto a sicurezza ed efficacia.
Indinavir: ↔
Atazanavir Interazione non studiata La combinazione di atazanavir con o senza ritonavir e Crixivan non è raccomandata a causa di un aumento del rischio di iperbilirubinemia. (vedere paragrafo 4.4).
Ritonavir 100 mg BID (Indinavir 800 mg BID) Indinavir AUC24hr: ↑ 178% Per questa associazione non sono stati stabiliti dei dosaggi appropriati rispetto a sicurezza ed efficacia. Dati clinici preliminari suggeriscono che CRIXIVAN 400 mg in associazione con ritonavir 100 mg, entrambi somministrati due volte al giorno per via orale, possono essere un regime di dosaggio alternativo (vedere paragrafo 5.2). Un dosaggio boosterizzato indinavir 800 mg/ritonavir 100 mg 2 volte al giorno porta ad un aumento del rischio di eventi avversi.
Indinavir Cmin: ↑11–volte;
(Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo*)
Ritonavir AUC: ↑ 72%
Ritonavir Cmin: ↑ 62%
Ritonavir 200 mg BID (Indinavir 800 mg BID) Indinavir AUC24hr: ↑266%
Indinavir Cmin: ↑24–volte;
(Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo*)
Ritonavir AUC: ↑ 96%
Ritonavir Cmin: ↑ 371%
Ritonavir 400 mg BID (Indinavir 800 mg BID) Indinavir AUC24hr: ↑220%
Indinavir Cmin:↑ 24–volte
(Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo*)
Ritonavir AUC24hr: ↔
Ritonavir 400 mg BID (Indinavir 400 mg BID) Indinavir AUC24h: ↑ 68%
Indinavir Cmin: ↑ 10–volte
(Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo*)
Ritonavir AUC24h: ↔
Ritonavir 100 mg BID (Indinavir 400 mg BID) Indinavir AUC and Cmin: ↔
(Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo*)
(*) controlli storici
Saquinavir 600 mg SD (formulazione capsule hard gel) (Indinavir 800 mg TID) Saquinavir AUC: ↑ 500% Per questa associazione non sono stati stabiliti dei dosaggi appropriati rispetto a sicurezza ed efficacia.
Saquinavir Cmin: ↑ 190%
(Relativo a saquinavir 600 mg SD (formulazione hard gel) da solo)
Saquinavir 800 mg SD (formulazione capsule soft gel) (Indinavir 800 mg TID) Saquinavir AUC: ↑ 620%
Saquinavir Cmin: ↑ 450%
(Relativo a saquinavir 800 mg SD (formulazione soft gel) da solo)
Saquinavir 1200 mg SD (formulazione capsule soft gel) (Indinavir 800 mg TID) Saquinavir AUC: ↑ 360%
Saquinavir Cmin: ↑ 450%
(Relativo a saquinavir 1200 mg (formulazione soft gel) da solo)
  Il disegno dello studio non permette una valutazione definitiva sull’effetto di saquinavir su indinavir, ma suggerisce che c’è un aumento minore del doppio dell’AUC8h di indinavir durante la somministrazione contemporanea con il saquinavir.
Antibiotici
sulfametossazolo/trimetoprim 800 mg/160 mg BID (Indinavir 400 mg QID) Indinavir AUC e Cmin: ↔ Indinavir e sulfametossazolo/trimetoprim possono essere co–somministrati senza aggiustamento della dose.
(Relativo a Indinavir 400 mg QID da solo)
Sulfametossazolo AUC and Cmin: ↔
Antifungini
Fluconazolo 400 mg QD (Indinavir 1000 mg TID) Indinavir AUC: ↓ 24% Indinavir e fluconazole possono essere co–somministrati senza aggiustamento della dose.
Indinavir Cmin: ↔
(Relativo a Indinavir 1000 mg TID da solo)
Itraconazolo 200 mg BID (Indinavir 600 mg TID) Indinavir AUC: ↔ Con la somministrazione contemporanea di itraconazolo è raccomandata una riduzione della dose di CRIXIVAN a 600 mg ogni 8 ore.
Indinavir Cmin: ↑ 49%
(Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo)
Ketoconazolo 400 mg QD (Indinavir 600 mg TID) Indinavir AUC: ↓ 20% Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di CRIXIVAN a 600 mg ogni 8 ore.
Indinavir Cmin: ↑ 29%
(Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo)
Ketoconazolo 400 mg QD (Indinavir 400 mg TID) Indinavir AUC ↓ 56%
Indinavir Cmin ↓ 27%
(Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo)
Antimicobatterici
Isoniazide 300 mg QD (Indinavir 800 mg TID) Indinavir AUC and Cmin: ↔ Indinavir e isoniazide possono essere co–somministrati senza aggiustamento della dose.
(Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo)
Isoniazide AUC and Cmin: ↔
Rifabutina 300 mg QD (Indinavir 800 mg TID) Indinavir AUC ↓ 34% La riduzione della dose di rifabutina e l’aumento della dose di Crixivan non è stata confermata in studi clinici. Pertanto la somministrazione concomitante non è raccomandata. Qualora si abbia bisogno di un trattamento con rifabutina si devono ricercare medicinali alternativi per il trattamento della infezione da HIV.
Indinavir Cmin: ↓ 39%
(Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo)
Rifabutina AUC: ↑ 173%
Rifabutina Cmin: ↑ 244%
(Relativo a rifabutina 300 mg QD da sola)
Rifabutina 150 mg QD (Indinavir 800 mg TID) Indinavir AUC: ↓ 32%
Indinavir Cmin: ↓ 40%
(Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo)
Rifabutina AUC*: ↑ 54%
Rifabutina Cmin*: ↑ 99%
(*Relativo a rifabutina 300 mg QD da sola. Non sono stati ottenuti dati comparando rifabutina 150 mg QD in associazione con indinavir 800 mg TID con un dosaggio di riferimento di rifabutina 150 mg da sola)
Rifampicina 600 mg QD (Indinavir 800 mg TID) Indinavir AUC: ↓ 92% L’uso di rifampicina con indinavir è controindicato.
(Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo)
Questo effetto è dovuto ad una induzione del CYP3A4 da parte della rifampicina.
ANALGESICI
Metadone 20–60 mg QD (Indinavir 800 mg TID) Indinavir AUC: ↔ Indinavir e metadone possono essere co–somministrati senza aggiustamento della dose.
(Relativo a controlli storici di Indinavir 800 mg TID)
Metadone AUC e Cmin: ↔
ANTIARITMICI
Chinidina 200 mg SD (Indinavir 400 mg SD) Indinavir AUC e Cmin: ↔ Si deve prestare attenzione ed è raccomandato il monitoraggio della concentrazione terapeutica della chinidina quando è somministrata con CRIXIVAN. È controindicato l’uso di indinavir/ritonavir con chinidina.
(Relativo a Indinavir 400 mg SD)
↓ della concentrazione attesa di chinidina (inibizione del CYP3A4 da parte di indinavir)
ANTIASMATICO
Teofillina 250 mg SD (Indinavir 800 mg TID) Teofillina AUC e Cmin: ↔ Indinavir e teofillina possono essere co–somministrati senza aggiustamento della dose.
ANTICOAGULANTE
Warfarin Non studiata, la somministrazione contemporanea può causare un aumento dei livelli di warfarin. Può essere necessario un aggiustamento della dose di warfarin.
ANTICONVULSIVANTI
Carbamazepina, fenobarbital,fenitoina Indinavir inibisce il CYP3A4 e di conseguenza ci si aspetta un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi agenti anticonvulsanti. L’uso concomitante di altri medicinali induttori del CYP3A4, quali carbamazepina, fenobarbital e fenitoina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di indinavir. Quando questi medicinali sono somministrati con indinavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi.
ANTIDEPRESSIVI
Venlafaxina 50 mg TID (Indinavir 800 mg SD) Indinavir AUC: ↓ 28% Il significato clinico di questa interazione non è noto.
(Relativo a Indinavir 800 mg SD da solo)
Venlafaxina ed il metabolita attivo O–demetil–venlafaxina: ↔
CALCIOANTAGONISTI
Diidropiridinici: ad esempio felodipina, nifedipina, nicardipina ↑ della concentrazione dei calcioantagonisti diidropiridinici Si raccomanda cautela ed un monitoraggio clinico dei pazienti.
I calcioantagonisti sono matabolizzati dal CYP3A4 che è inibito da indinavir.
PRODOTTI A BASE DI PIANTE MEDICINALI
Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) 300 mg TID (Indinavir 800 mg TID) Indinavir AUC: ↓ 54% Le preparazioni erboristiche che contengono l’erba di S. Giovanni non devono essere assunte durante la terapia con CRIXIVAN. Se un paziente sta già assumendo l’erba di S. Giovanni, si deve interrompere l’assunzione della stessa, verificare la viremia e, se possibile, le concentrazioni di indinavir. Le concentrazioni di indinavir possono aumentare con la sospensione dell’erba di S. Giovanni, e può essere necessario l’aggiustamento della dose di CRIXIVAN. L’effetto di induzione può persistere fino a 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con l’erba di S. Giovanni.
Indinavir Cmin: ↓ 81%
(Relativo a Indinavir 800 mg TID da solo)
Riduzione delle concentrazioni di indinavir dovuta a induzione da parte dell’erba di S. Giovanni delle proteine di trasporto e/o di quelle che metabolizzano il medicinale.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI H2
Cimetidina 600 mg BID (Indinavir 400 mg SD) Indinavir AUC e Cmin: ↔ Indinavir e cimetidina possono essere co–somministrate senza aggiustamento della dose.
(Relativo a Indinavir 400 mg SD da solo)
INIBITIORI DELLA HMG–CoA REDUTTASI
Lovastatina, simvastatina Indinavir inibisce il CYP3A4 e di conseguenza sono previsti notevoli innalzamenti delle concentrazioni plasmatiche di questi inibitori della HMG–CoA reduttasi, il cui metabolismo è altamente dipendente dal CYP3A4. L’associazione è controindicata a causa di un aumento del rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi.
Rosuvastatina Interazione non studiata. Studio di interazione con Lopinavir/ritonavir + rosuvastatina: L’associazione non è raccomandata.
Rosuvastatina AUC ↑ 2,08 –volte
Rosuvastatina Cmax ↑ 4,66 volte
(Meccanismo sconosciuto)
Atorvastatina ↑ delle concentrazioni di atorvastatina Il metabolismo di Atorvastatina è meno dipendente dal CYP3A4 rispetto a quello di lovastatina o simvastatina Usare la più bassa dose possibile di atorvastatin e monitorare attentamente. Si raccomanda cautela.
Pravastatina, fluvastatina Interazione non studiata. Il metabolismo di pravastatina e fluvastatina non è dipendente dal CYP3A4. Non si può escludere una interazione attraverso effetti sulle proteine di trasporto. Interazione sconosciuta. Se non è disponibile un trattamento alternativo, usare con attento monitoraggio.
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina A I livelli di Ciclosporina A (CsA) aumentano in modo marcato in pazienti in terapia con Inibitori della Proteasi (IP),compreso indinavir. I livelli di CsA richiedono un progressivo aggiustamento della dose sulla base del monitoraggio terapeutico del medicinale.
CONTRACCETIVI ORALI
Noretindrone/etinilestradiolo 1/35 1 mcg QD (Indinavir 800 mg TID) Noretindrone AUC: ↑ 26% Indinavir e noretindrone/etinilestradiolo 1/35 possono essere co–somministrati senza aggiustamento della dose.
Noretindrone Cmin: ↑ 44%
INIBITORI DELLA PDE5
Sildenafil 25 mg SD (Indinavir 800 mg TID) Indinavir AUC: ↑ 11% Non deve essere superata con sildenafil la dose massima di 25 mg in un periodo di tempo di 48 ore in pazienti trattati contemporaneamente con indinavir.
Sildenafil AUC ↑ 340%
La somministrazione contemporanea di CRIXIVAN con il sildenafil è probabile che determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche del sildenafil a causa di una inibizione competitiva del metabolismo
Vardenafil 10 mg SD (Indinavir 800 mg TID) Vardenafil AUC: ↑ 16–volte Non deve essere superata con vardenafil la dose massima di 2,5 mg in un periodo di tempo di 24 ore in pazienti trattati contemporaneamente con indinavir.
La somministrazione contemporanea di CRIXIVAN con il vardenafil è probabile che determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche del vardenafil a causa di una inibizione competitiva del metabolismo
Tadalafil Interazione non studiata. La somministrazione contemporanea di CRIXIVAN con il tadalafil è probabile che determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche del tadalafil a causa di una inibizione competitiva del metabolismo Non deve essere superata con tadalafil la dose massima di 10 mg in un periodo di tempo di 72 ore in pazienti trattati contemporaneamente con indinavir.
SEDATIVI/IPNOTICI
Midazolam (parenterale) Non studiata, la somministrazione concomitante può causare un notevole aumento delle concentrazioni di midazolam, particolarmente quando midazolam è somministrato per via orale. Midazolam viene ampiamente metabolizzato dal CYP3A4. CRIXIVAN e midazolam per via orale non devono essere somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione di CRIXIVAN in concomitanza con midazolam per via parenterale deve essere effettuata con cautela. La somministrazione di CRIXIVAN in concomitanza con midazolam per via parenterale deve essere effettuata in unità di terapia intensiva con un monitoraggio clinico stretto in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Deve essere preso in considerazione un aggiustamento della dose di midazolam, specialmente se viene somministrata più di una dose singola di midazolam.
STEROIDI
Desametasone Interazione non studiata Quando si somministrano contemporaneamente desametasone ed indinavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi.
↑ dell’esposizione al desametasone è atteso (inibizione del CYP3A).
↓ delle concentrazioni plasmatiche di indinavir possono essere attese (induzione del CYP3A).

Tabella 2. Interazioni e dosi raccomandate con altri medicinali–INDINAVIR BOOSTERIZZATO CON RITONAVIR. Non sono stati effettuati studi specifici di interazione con il dosaggio di indinavir 400 mg boosterizzato con ritonavir 100 mg.

Le interazioni tra indinavir/ritonavir ed altri medicinali sono riportate nelle sottostanti tabelle (aumento è indicato come"↑",riduzione come"↓", nessuna variazione (≤ +/– 20%) come"↔", singola dose come "SD", una volta al giorno come "QD", due volte al giorno come "BID", tre volte al giorno come "TID" e quattro volte al giorno come "QID").

Medicinali per aree terapeutiche Interazioni Raccomandazioni sulla co–somministrazione
ANTI–INFETTIVI
Antiretrovirali
Amprenavir Amprenavir 1200 mg BID AUC ↑ 90% con 800 mg TID di indinavir da solo (vedere Tabella 1). Amprenavir 600 mg BID AUC ↑ 64% con 100 mg BID di ritonavir da solo (relativo a amprenavir 1200 mg BID da solo). Ritonavir aumenta i livelli sierici di amprenavir a causa dell’inibizione del CYP3A4. Non sono disponibili dati di interazione sulla somministrazione contemporanea di indinavir/ritonavir e amprenavir. Per questa associazione non sono stati stabiliti dei dosaggi appropriati rispetto a sicurezza ed efficacia. Ritonavir soluzione orale non deve essere co–somministrato con amprenavir soluzione orale nei bambini a causa del rischio di tossicità derivante dagli eccipienti presenti nelle due formulazioni.
Efavirenz 600mg QD (Indinavir/ritonavir 800/100 BID) Indinavir AUC: ↓ 25% Non sono stati studiati aumenti di dose di indinavir/ritonavir in somministrazione contemporanea con efavirenz.
Indinavir Cmin ↓ 50%
(Relativo a Indinavir/ritonavir 800/100 BID da soli)
Ritonavir AUC ↓ 36%
Ritonavir Cmin: ↓ 39%
Efavirenz AUC e Cmin: ↔
Antimicobatterici
Rifabutina Interazione con indinavir/ritonavir non studiata. Sono attese riduzione delle concentrazioni plasmatiche di indinavir ed aumento delle concentrazioni plasmatiche di rifabutina Non è possibile fornire raccomandazioni sulla dose di indinavir/ritonavir in somministrazione contemporanea con rifabutina,pertanto non si raccomanda questa associazione. Se è necessaria la terapia con rifabutina,si deve ricercare un medicinale alternativo per la terapia della infezione da HIV.
Rifampicina La rifampicina è un forte induttore del CYP3A4 e ha mostrato di causare una riduzione della AUC di indinavir del 92% che può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza. Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando la dose degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche. L’associazione di rifampicina con CRIXIVAN e ritonavir a basso dosaggio è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Altri Anti–infettivi
Atovaquone Interazione con indinavir/ritonavir non studiata. Ritonavir induce la glucuronidazione e di conseguenza è attesa una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone. Quando si somministrano contemporaneamente atovaquone ed indinavir/ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi.
Eritromicina, Itraconazolo Interazione con indinavir/ritonavir non studiata. Indinavir e ritonavir inibiscono il CYP3A4 e di conseguenza è atteso un aumento delle concentrazioni plasmatiche di eritromicina e itraconazolo. Quando si somministrano contemporaneamente eritromicina o itraconazolo ed indinavir/ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi.
Ketoconazolo Interazione con indinavir/ritonavir non studiata. Indinavir e ritonavir inibiscono il CYP3A4 e di conseguenza è atteso un aumento delle concentrazioni plasmatiche di ketoconazolo. La somministrazione contemporanea di ritonavir e ketoconazolo ha causato un aumento di incidenza degli eventi avversi gastrointestinali ed epatici. Quando si somministrano contemporaneamente ketoconazolo ed indinavir/ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi. Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di ketoconazolo quando viene somministrato contemporaneamente con indinavir/ritonavir.
ANALGESICI
Fentanil Interazione con indinavir/ritonavir non studiata. Indinavir e ritonavir inibiscono il CYP3A4 e di conseguenza è atteso un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fentanil. Quando si somministrano contemporaneamente fentanil ed indinavir/ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi.
Metadone Interazione con indinavir/ritonavir non studiata. Non c’è alcun effetto significativo di indinavir non boosterizzato sulla AUC del metadone (vedere sopra la Tabella 1). Riduzioni della AUC del metadone sono state osservate con altri inibitori della proteasi boosterizzati con ritonavir. Ritonavir può indurre la glucuronidazione del metadone. Può rendersi necessario un aumento della dose di metadone quando somministrato con indinavir/ritonavir. Deve essere preso in considerazione un aggiustamento della dose in base alla risposta clinica del paziente alla terapia con metadone.
Morfina Interazione con indinavir/ritonavir non studiata. I livelli di morfina possono essere ridotti a causa della induzione della glucuronidazione indotta dalla co–somministrazione di ritonavir. Quando si somministrano contemporaneamente morfina e indinavir/ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi.
ANTIARITMICI
Digossina 0.4 mg SD Interazione con indinavir/ritonavir non studiata. Digossina AUC: ↑ 22% Ritonavir può aumentare i livelli di digossina a causa della modificazione dell’efflusso di digossina mediato dalla P–glicoproteina.Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di digossina quando essa è somministrata insieme a indinavir/ritonavir.
Ritonavir 200 mg BID
ANTICOAGULANTI
Warfarin Interazione con indinavir/ritonavir non studiata. I livelli di R–warfarin possono essere diminuiti con conseguente ridotta attività anticoagulante a causa dell’induzione di CYP1A2 e CYP2C9 da parte di ritonavir. Quando warfarin è somministrato insieme a indinavir/ritonavir si devono monitorare i parametri della coagulazione.
Ritonavir 400 mg BID
ANTICONVULSANTI
Carbamazepina Interazione con indinavir/ritonavir non studiata. Indinavir e ritonavir inibiscono il CYP3A4 e di conseguenza è atteso un aumento delle concentrazioni plasmatiche di carbamazepina. Quando si somministrano contemporaneamente carbamazepina e indinavir/ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi.
Divalproex, lamotrigina, fenitoina Interazione con indinavir/ritonavir non studiata. Ritonavir induce ossidazione mediante il CYP2C9 e la glucuronidazione e di conseguenza è attesa una riduzione delle concentrazioni plasmatiche degli anticonvulsivanti. Quando questi medicinali sono somministrati insieme a indinavir/ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici o degli effetti terapeutici.La fenitoina può diminuire i livelli sierici di ritonavir.
ANTIDEPRESSIVI
Trazodone 50 mg SD Interazione con indinavir/ritonavir non studiata. Trazodone AUC: ↑ 2,4–volte. È stato notato un aumento di eventi avversi correlati con il trazodone quando veniva co–somministrato con ritonavir. La somministrazione concomitante di trazodone con indinavir/ritonavir deve essere usata con cautela, iniziando la terapia con trazodone con la dose più bassa e monitorando la risposta clinica ed il profilo di tollerabilità.
Ritonavir 200 mg BID
ANTISTAMINICI
Fexofenadina Interazione con indinavir/ritonavir non studiata. Quando co–somministrato ritonavir può modificare l’efflusso di fexofenadina mediato dalla P–glicoproteina con conseguente aumento delle concentrazioni di fexofenadina. Quando si somministrano contemporaneamente fexofenadina e indinavir/ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi.
Loratidina Interazione con indinavir/ritonavir non studiata. Indinavir and ritonavir inibiscono il CYP3A4 e di conseguenza ci si aspetta un aumento delle concentrazioni plasmatiche di loratidina. Quando si somministrano contemporaneamente loratidina e indinavir/ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi.
CALCIOANTAGONISTI
Diltiazem 120 mg QD (Indinavir/ritonavir 800/100 BID) Diltiazem AUC0–24hr: ↑ 43% Si deve prendere in considerazione una modificazione della dose dei calcioantagonisti quando sono co–somministrati con indinavir/ritonavir in quanto ci può essere una risposta terapeutica aumentata.
Indinavir/ritonavir AUCs: ↔
Amlodipina 5 mg QD (Indinavir/ritonavir 800/100 BID) Amlodipina AUC0–24hr: ↑ 80%
Indinavir/ritonavir AUCs: ↔
INIBITIORI DELLA HMG–CoA REDUTTASI Le raccomandazioni sono le stesse di indinavir senza il booster ritonavir (vedere Tabella 1).
IMMUNOSOPPRESSORI
Cyclosporina A (Indinavir/ritonavir 800/100 BID) In uno studio clinico dopo l’inizio della terapia con indinavir/ritonavir 800/100 BID o lopinavir/ritonavir 400/100 BID, è stata necessaria una riduzione della dose di ciclosporina A del 5–20% rispetto alla dose precedente per mantenere i livelli di ciclosporina A nel range terapeutico. Aggiustamenti della dose di ciclosporina A devono essere fatti in base ai livelli ematici di valle della ciclosporina A.
Tacrolimus Interazione con indinavir/ritonavir non studiata. Indinavir e ritonavir inibiscono il CYP3A4 e di conseguenza ci si apetta un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tacrolimus. Quando si somministrano contemporaneamente tacrolimus e indinavir/ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi.
INIBITORI DELLA PDE5
Sildenafil, tadalafil Interazione non studiata Per sildenafil e tadalafil, le raccomandazioni sono le stesse di indinavir senza il booster ritonavir (vedere Tabella 1).
Vardenafil Interazione non studiata Non deve essere superata con vardenafil la dose massima di 2,5 mg in un periodo di tempo di 72 ore quando somministrato con inibitori della proteasi boosterizzati.
SEDATIVI/IPNOTICI
Buspirone Interazione con indinavir/ritonavir non studiata. Indinavir e ritonavir inibiscono il CYP3A4 e di conseguenza ci si apetta un aumento delle concentrazioni plasmatiche di buspirone. Quando si somministrano contemporaneamente buspirone e indinavir/ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi.
Midazolam (parenterale) Interazione con indinavir/ritonavir non studiata, la somministrazione concomitante può causare un notevole aumento delle concentrazioni di midazolam, particolarmente quando midazolam è somministrato per via orale (inibizione del CYP3A4). CRIXIVAN con ritonavir e midazolam per via orale non devono essere somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione di CRIXIVAN con ritonavir in concomitanza con midazolam per via parenterale deve essere effettuata con cautela. La somministrazione di CRIXIVAN con ritonavir in concomitanza con midazolam per via parenterale deve essere effettuata in unità di terapia intensiva con un monitoraggio clinico stretto in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Deve essere preso in considerazione un aggiustamento della dose di midazolam, specialmente se viene somministrata più di una dose singola di midazolam.
STEROIDI
Desametasone Interazione con indinavir/ritonavir non studiata Quando si somministrano contemporaneamente desametasone e indinavir/ritonavir si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e degli effetti avversi.
↑ dell’esposizione al desametasone è atteso (inibizione del CYP3A).
↓ delle concentrazioni plasmatiche di indinavir possono essere attese (induzione del CYP3A).

Per informazioni sulla dieta e le interazioni di indinavir con gli alimenti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

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Effetti indesiderati

In un’analisi derivante da diversi studi clinici controllati (vedere anche la tabella sottostante e il paragrafo 4.4) la nefrolitiasi si è verificata in circa il 10% dei pazienti trattati con i dosaggi di CRIXIVAN raccomandati (non boosterizzati).

Le reazioni cliniche avverse segnalate dai ricercatori come possibilmente, probabilmente o sicuramente correlate a CRIXIVAN, verificatesi in una percentuale ≥ 5 % dei pazienti trattati con CRIXIVAN in monoterapia o in combinazione con NRTI(s) (n = 309) per 24 settimane sono elencate di seguito. Molte di queste reazioni avverse sono state anche identificate come una condizione comune preesistente o di frequente osservazione clinica in questa popolazione di pazienti. Queste reazioni avverse sono state: nausea (35,3 %), cefalea (25,2 %), diarrea (24,6 %), astenia/affaticamento (24,3 %), eruzione cutanea (19,1 %), disgeusia (19,1 %), secchezza della cute (16,2 %), dolore addominale (14,6 %), vomito (11,0 %), capogiro (10,7 %). Fatta eccezione per secchezza della cute, eruzione cutanea e disgeusia, l’incidenza di reazioni cliniche avverse è stata simile o più elevata tra i pazienti del gruppo di controllo trattati con analoghi nucleosidici antiretrovirali rispetto ai pazienti trattati con CRIXIVAN in monoterapia o in combinazione con NRTI(s). Questo profilo di sicurezza complessivo è rimasto simile nei 107 pazienti trattati con CRIXIVAN in monoterapia o in combinazione con NRTI(s) fino a 48 settimane. Reazioni avverse, che includono la nefrolitiasi, possono comportare l’interruzione del trattamento.

In studi clinici controllati condotti in tutto il mondo, indinavir è stato somministrato da solo o in associazione con altri agenti antiretrovirali (zidovudina, didanosina, stavudina e/o lamivudina) a circa 2.000 pazienti, la maggior parte dei quali erano soggetti adulti di sesso maschile (15 % donne) e di razza caucasica.

Indinavir non ha alterato il tipo, la frequenza o la gravità delle principali reazioni avverse conosciute associate all’uso della zidovudina, della didanosina o della lamivudina.

Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse durante gli studi clinici negli adulti e/o l’uso post–marketing di CRIXIVAN in monoterapia e/o di CRIXIVAN con terapia antiretrovirale di combinazione (CART).

Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥1/100, <1/10); Non comune (≥1/1000, <1/100); Rari (≥1/10,000, <1/1000); Molto rari (<1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse sono state segnalate anche durante l’esperienza post–marketing*. Le incidenze non possono essere determinate in quanto si tratta di segnalazioni spontanee.

Classificazione per sistema e organi Frequenza Reazioni avverse a CRIXIVAN
Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune aumenti dell’MCV, diminuzione dei neutrofili
Frequenza non nota* aumento del sanguinamento spontaneo in pazienti con emofilia, anemia inclusa anemia emolitica acuta, trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4).
Disturbi del sistema immunitario Frequenza non nota* reazioni anafilattoidi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Frequenza non nota* diabete mellito di nuova insorgenza o iperglicemia, o riacutizzazione di diabete mellito preesistenteipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, cambiamenti del grasso corporeo (lipomatosi, lipoatrofia) (vedere paragrafo 4.4).
Patologie del sistema nervoso Molto comune cefalea, capogiro
Comune insonnia, ipoestesia
Frequenza non nota* Parestesia orale
Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea, vomito, diarrea, dispepsia
Comune flatulenza, secchezza della bocca, rigurgito acido
Frequenza non nota* epatite, incluse segnalazioni di insufficienza epatica, pancreatite.
Pastologie epatobiliari Molto comune iperbilirubinemia asintomatica isolata, aumenti di ALT e AST
Frequenza non nota* Alterazioni della funzionalità epatica
Patologie della cute edel tessuto sottocutaneo Molto comune eruzione cutanea, secchezza della cute
Comune prurito
Frequenza non nota* eruzione cutanea incluso eritema multiforme e sindrome di Stevens–Johnson, vasculite da ipersensibilità, alopecia, iperpigmentazione, orticaria, unghie delle dita dei piedi incarnite e/o paronichia.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune mialgia
Frequenza non nota* miosite, rabdomiolisi, aumento della CPK, osteonecrosi (vedere paragrafo 4.4)
Patologie renali e urinarie Molto comune Ematuria, proteinuria, cristalluria
Comune nefrolitiasi, disuria
Frequenza non nota* nefrolitiasi, in alcuni casi con insufficienza renale o insufficienza renale acuta, pielonefrite, nefrite interstiziale, talvolta associata a presenza di depositi di cristalli di indinavir. In alcuni pazienti, la risoluzione della nefrite interstiziale non si è verificata a seguito di interruzione della terapia con indinavir, insufficienza renale, scompenso renale, leucocituria (vedere paragrafo 4.4).
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune astenia/affaticamento, disgeusia, dolore addominale

La terapia antiretrovirale di associazione è stata correlata ad alterazioni metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino–resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti con HIV e immunodeficienza grave all’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART) può verificarsi una reazione infiammatoria alle infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Nefrolitiasi

È stata segnalata nefrolitiasi, incluso dolore al fianco con o senza ematuria (inclusa ematuria microscopica), in circa il 10% (252/2.577) dei pazienti trattati con CRIXIVAN in studi clinici alla dose raccomandata rispetto al 2,2% nei bracci di controllo. In generale, questi eventi non sono statiassociati a disfunzione renale e si sono risolti con l’idratazione e l’interruzione temporanea della terapia (ad es. 1 – 3 giorni).

Iperbilirubinemia

Iperbilirubinemia asintomatica isolata (bilirubina totale ≥ 2,5 mg/dl, 43 mcmol/l), segnalata principalmente come aumento della bilirubina indiretta e raramente associata con aumenti di ALT e AST, o fosfatasi alcalina, si è verificata in circa il 14% dei pazienti trattati con CRIXIVAN da solo o in associazione con altri medicinali antiretrovirali. La maggior parte dei pazienti ha continuato il trattamento con CRIXIVAN senza riduzione della dose e i valori della bilirubina sono diminuiti gradualmente verso il basale. La iperbilirubinemia si è verificata più di frequente a dosaggi superiori a 2,4 g/die rispetto a dosaggi inferiori a 2,4 g/die.

Popolazione pediatrica

Negli studi clinici in pazienti pediatrici (di età ≥3 anni), il profilo delle reazioni avverse è stato simile a quello dei pazienti adulti tranne che per una maggiore frequenza di nefrolitiasi del 29% (20/70) nei pazienti pediatrici che sono stati trattati con CRIXIVAN. È stata osservata piuria asintomatica di eziologia ignota nel 10,9 % (6/55) dei pazienti pediatrici trattati con CRIXIVAN. Alcuni di questi eventi sono stati associati con un lieve aumento della creatinina sierica.

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono studi adeguati e ben controllati nelle pazienti in gravidanza. Indinavir deve essere usato durante la gravidanza solo se i potenziali benefici giustificano il rischio potenziale per il feto.

Dato che in un piccolo studio su donne in gravidanza con infezione da HIV sono state osservate esposizioni ad indinavir sostanzialmente inferiori prima del parto e che i dati in questa popolazione di pazienti sono limitati, l’uso di indinavir non è raccomandato nelle pazienti in gravidanza con infezione da HIV (vedere paragrafo 5.2).

Durante il trattamento con indinavir nel 14 % dei pazienti si è manifestata iperbilirubinemia, soprattutto come elevata bilirubina indiretta. Poiché non è noto se indinavir esacerberà l’iperbilirubinemia fisiologica nei neonati, è necessaria un’accurata valutazione dell’opportunità di usare indinavir in donne in gravidanza al momento del parto (vedere paragrafo 4.8).

La somministrazione di indinavir a neonati di scimmia Rhesus ha causato un lieve aumento dell’iperbilirubinemia fisiologica transitoria, osservata in questa specie dopo la nascita. La somministrazione di indinavir a scimmie Rhesus durante il terzo trimestre di gravidanza non ha causato nei neonati un simile aumento; comunque, si è verificato un passaggio di indinavir, sia pur limitato, attraverso la placenta.

Allattamento

Si raccomanda che un neonato non venga in nessun caso allattato dalla madre con infezione da HIV, al fine di evitare la trasmissione del virus. Non è noto se indinavir è escreto nel latte umano. Le madri devono essere informate che, durante il trattamento, l’allattamento deve essere sospeso.

Fertilità

Non ci sono dati disponibili sugli effetti potenziali del trattamento con CRIXIVAN sulla fertilità di uomini o donne.

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Conservazione

Conservare nel flacone originale. Tenere il flacone ben chiuso per proteggerlo dall’umidità.

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Questo farmaco disponibile in altre 2 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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