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ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

INVIRASE

FL 120CPR RIV 500MG

ROCHE SpA

Descrizione prodotto

INVIRASE*FL 120CPR RIV 500MG

Principio attivo

SAQUINAVIR MESILATO

Forma farmaceutica

COMPRESSE RIVESTITE

ATC livello 3

ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

Tipo prodotto

FARMACO OSPED. ESITABILE

Prezzo al pubblico

461.00


Codice ATC livello 5:
J05AE01

Codice AIC:
30675021


Non contiene glutine
Contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Invirase è indicato per il trattamento di pazienti adulti con infezione da HIV–1. Invirase deve essere somministrato solo in associazione con ritonavir e altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 4.2).

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Composizione

Una compressa rivestita con film contiene 500 mg di saquinavir come saquinavir mesilato.

Eccipienti con effetti noti: Lattosio monoidrato 38,5 mg.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Nucleo della compressa:

Cellulosa microcristallina,

Croscarmellosa sodica,

Povidone,

Lattosio (monoidrato),

Magnesio stearato.

Rivestimento della compressa:

Ipromellosa,

Titanio diossido (E 171),

Talco,

Glicerolo triacetato,

Ossido di ferro giallo e rosso (E 172).

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Controindicazioni

Invirase è controindicato in pazienti affetti da:

• ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

• malattia epatica scompensata (vedere paragrafo 4.4)

prolungamento dell’intervallo QT congenito o acquisito e documentato

squilibri elettrolitici, in particolare ipokaliemia non corretta

bradicardia clinicamente rilevante

insufficienza cardiaca clinicamente rilevante con riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra

anamnesi remota di aritmia sintomatica

• terapia concomitante con uno qualsiasi dei seguenti medicinali che possono dare luogo ad interazioni farmacologiche e ad effetti indesiderati potenzialmente pericolosi per la vita (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 4.8):

– medicinali che prolungano l’intervallo QT e/o PR (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

– midazolam somministrato per via orale (per le avvertenze relative a midazolam somministrato per via parenterale, vedere paragrafo 4.5), triazolam (potenziale effetto di sedazione prolungata o aumentata, depressione respiratoria)

– simvastatina, lovastatina (aumentato rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi)

– alcaloidi della segale cornuta (ad es. ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) (possibilità di tossicità acuta provocata dalla segale cornuta)

– rifampicina (rischio di tossicità epatocellulare grave) (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 4.8).

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Posologia

La terapia con Invirase deve essere iniziata da un medico specializzato nella cura delle infezioni da HIV.

Adulti e adolescenti di età superiore ai 16 anni :

In associazione con ritonavir

La dose raccomandata di Invirase è 1000 mg (2 compresse rivestite con film da 500 mg) due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno in associazione con altri agenti antiretrovirali. Per i pazienti naive al trattamento che iniziano la terapia con Invirase/ritonavir, la dose iniziale raccomandata di Invirase è 500 mg (1 compressa rivestita con film da 500 mg) due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali, per i primi 7 giorni di terapia. Dopo 7 giorni, la dose raccomandata di Invirase è 1000 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno, in associazione ad altri agenti antiretrovirali. Tuttavia, i pazienti che passino direttamente dal trattamento con un altro inibitore della proteasi assunto con ritonavir o da un regime terapeutico con inibitore non–nucleosidico della trascrittasi inversa, senza un periodo intermedio di wash–out, devono iniziare e continuare Invirase alla dose standard raccomandata di 1000 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno.

Le compresse rivestite con film di Invirase devono essere deglutite intere e assunte insieme a ritonavir durante o dopo un pasto (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza renale :

Non occorrono aggiustamenti della dose per pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata. Deve essere posta la dovuta attenzione nei pazienti con insufficienza renale grave (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza epatica :

Non occorrono aggiustamenti della dose per pazienti con infezione da HIV con lieve insufficienza epatica. Nessun aggiustamento della dose sembra giustificato per pazienti con insufficienza epatica moderata sulla base dei pochi dati a disposizione. Si raccomanda un attento monitoraggio del profilo di sicurezza (compresi segni di aritmia cardiaca) e della risposta virologica, in seguito all’aumentata variabilità dell’esposizione in questa popolazione. Invirase/ritonavir è controindicato in pazienti con malattia epatica scompensata (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Bambini al di sotto dei 16 anni e adulti al di sopra dei 60 anni :

L’esperienza sull’uso di Invirase nei bambini al di sotto dei 16 anni e negli adulti al di sopra dei 60 anni è limitata. Nei bambini, come negli adulti, Invirase deve essere somministrato solo in associazione con ritonavir.

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Avvertenze e precauzioni

Aspetti da considerare prima di iniziare la terapia con Invirase : Invirase non deve essere utilizzato come unico inibitore della proteasi. Invirase deve essere usato solo in associazione con ritonavir (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti devono essere informati che saquinavir non costituisce una cura dell’infezione da HIV e che essi possono continuare a sviluppare malattie associate all’infezione da HIV in fase avanzata, comprese le infezioni opportunistiche. I pazienti devono essere inoltre avvertiti che potrebbero manifestarsi effetti indesiderati associati alla somministrazione contemporanea di altri medicinali.

Anomalie della conduzione e della ripolarizzazione cardiache :

In volontari sani che hanno assunto Invirase potenziato con ritonavir (vedere paragrafo 5.1) sono stati osservati prolungamenti dose–dipendente degli intervalli QT e PR. Pertanto, l’utilizzo contemporaneo di Invirase potenziato con ritonavir e altri prodotti medicinali che prolungano l’intervallo QT e/o PR è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Dal momento che l’entità del prolungamento degli intervalli QT e PR aumenta con l’aumentare delle concentrazioni di saquinavir, non si devono superare le dosi raccomandate di Invirase potenziato con ritonavir. Invirase potenziato con ritonavir al dosaggio di 2000 mg una volta al giorno in associazione a ritonavir 100 mg una volta al giorno, non è stato studiato in relazione al rischio di prolungamento di QT e pertanto non è raccomandato. Si devono utilizzare con cautela altri medicinali noti per la loro capacità di aumentare le concentrazioni plasmatiche di Invirase potenziato con ritonavir.

Le donne ed i pazienti anziani possono essere più sensibili agli effetti farmaco–correlati sull’intervallo QT e/o PR.

Gestione clinica :

Si deve considerare la possibilità di eseguire esami elettrocardiografici prima di iniziare la terapia ed in follow–up dopo l’inizio della terapia, ad esempio in pazienti che assumono contemporaneamente medicinali noti per aumentare l’esposizione a saquinavir (vedere paragrafo 4.5). Nel caso in cui insorgano segni o sintomi suggestivi di un’aritmia cardiaca, si deve eseguire un monitoraggio ECG continuo. Invirase potenziato con ritonavir deve essere interrotto se le aritmie vengono dimostrate, o se si verifica un prolungamento dell’intervallo QT o PR.

Pazienti che iniziano la terapia con Invirase potenziato con ritonavir:

– Prima dell’inizio della terapia deve essere eseguito un ECG: i pazienti con un intervallo QT > 450 msec non devono utilizzare Invirase potenziato con ritonavir.

– Per i pazienti con intervallo QT < 450 msec, si suggerisce di eseguire un ECG in corso di trattamento dopo circa 3–4 giorni di terapia. I pazienti che mostrano un successivo aumento dell’intervallo QT fino a > 480 msec o un prolungamento rispetto al valore pre–trattamento > 20 msec devono interrompere Invirase potenziato con ritonavir.

Pazienti in terapia stabile con Invirase potenziato con ritonavir e che richiedono l’utilizzo contemporaneo di medicinali che possono incrementare l’esposizione di saquinavir o pazienti in terapia con medicinali che possono incrementare l’esposizione di saquinavir e necessitano di una contemporanea terapia con Invirase potenziato con ritonavir, quando non è disponibile una terapia alternativa e i benefici superano i rischi:

– Prima dell’inizio della terapia concomitante deve essere eseguito un esame ECG: i pazienti con intervallo QT > 450 msec non devono iniziare la terapia concomitante (vedere paragrafo 4.5).

– Per i pazienti con un valore basale di QT < 450 msec, deve essere eseguito un ECG in corso di trattamento. Per i pazienti che mostrano un successivo aumento dell’intervallo QT fino a > 480 msec o un aumento > 20 msec dopo l’inizio della terapia concomitante, il medico deve utilizzare il miglior giudizio clinico per interrompere o Invirase potenziato con ritonavir o la terapia concomitante oppure entrambi.

Informazioni essenziali per il paziente :

I medici prescrittori devono assicurarsi che i pazienti siano completamente informati relativamente alla seguenti informazioni sulle anomalie della conduzione e della ripolarizzazione cardiache:

– I pazienti che iniziano la terapia con Invirase potenziato con ritonavir devono essere avvertiti del rischio aritmogeno associato al prolungamento dell’intevallo QT e PR e deve essere chiesto loro di comunicare al medico curante qualsiasi segno o sintomo suggestivi di aritmia cardiaca (ad esempio palpitazioni toraciche, sincope, pre–sincope).

– I medici devono chiedere informazioni relative a qualsiasi storia familiare nota di morte improvvisa in giovane età, poiché questa eventualità potrebbe essere suggestiva di un prolungamento di QT congenito.

– I pazienti devono essere ben informati dell’importanza di non superare la dose raccomandata.

– A ciascun paziente (o persona che si prende cura del paziente) deve essere ricordato di leggere il foglio illustrativo presente nella confezione di Invirase.

Patologia epatica : la sicurezza e l’efficacia di saquinavir/ritonavir non sono state stabilite nei pazienti con significative alterazioni epatiche concomitanti, quindi saquinavir/ritonavir deve essere usato con cautela in questa popolazione di pazienti. Invirase/ritonavir è controindicato in pazienti con malattia epatica scompensata (vedere paragrafo 4.3). Il rischio di reazioni avverse gravi e potenzialmente fatali a carico del fegato è aumentato nei pazienti con epatite cronica B o C trattati con terapia antiretrovirale di associazione. In caso di terapia antivirale di associazione per epatite B o C, fare riferimento anche alle informazioni contenute nel riassunto delle caratteristiche del prodotto degli altri medicinali.

Nel corso della terapia antiretrovirale di associazione la frequenza di alterazioni della funzionalità epatica nei pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, inclusa l’epatite cronica attiva, è aumentata e tali pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio secondo la pratica standard. In presenza di segni di deterioramento dell’epatopatia in questi pazienti, si deve prendere in considerazione la sospensione o l’interruzione del trattamento.

Nessun aggiustamento della dose sembra giustificato per pazienti con insufficienza epatica moderata sulla base dei pochi dati a disposizione. Si raccomanda un attento monitoraggio del profilo di sicurezza (compresi segni di aritmia cardiaca) e della risposta virologica, in seguito all’aumentata variabilità dell’esposizione in questa popolazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Vi sono stati casi di peggioramento della disfunzione epatica cronica, compresa l’ipertensione portale, in pazienti affetti da epatite latente B o C, cirrosi e altre anomalie epatiche latenti.

Compromissione renale : la clearance renale costituisce solo una via di eliminazione di minore importanza, in quanto la maggior parte del metabolismo ed eliminazione di saquinavir avviene per via epatica. Perciò in pazienti con compromissione renale non è necessario nessun aggiustamento della dose iniziale. Comunque, non sono stati effettuati studi in pazienti con grave compromissione renale e devono essere prese precauzioni durante la somministrazione di saquinavir/ritonavir in questa popolazione.

Pazienti con diarrea cronica o malassorbimento : in pazienti con diarrea cronica o malassorbimento non è disponibile nessuna informazione relativa al saquinavir potenziato e ci sono solo limitate informazioni sull’efficacia e sulla sicurezza di saquinavir non potenziato. Non è noto se i pazienti con tali condizioni possano ricevere livelli di saquinavir subterapeutici.

Bambini al di sotto dei 16 anni e adulti al di sopra dei 60 anni : L’esperienza sull’uso di Invirase nei bambini al di sotto dei 16 anni e negli adulti al di sopra dei 60 anni è limitata. Nei bambini, come negli adulti, Invirase deve essere somministrato solo in associazione con ritonavir.

Intolleranza al lattosio : le compresse rivestite con film da 500 mg di Invirase contengono lattosio. I pazienti con rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio–galattosio non devono assumere questo medicinale.

Pazienti con emofilia : sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici, comprendenti ematomi cutanei ed emartri spontanei, in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati è stato possibile continuare il trattamento con inibitori della proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. &EGRAVE; stata ipotizzata una relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo d’azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa il possibile aumento di episodi emorragici.

Diabete mellito e iperglicemia : i pazienti che hanno assunto inibitori della proteasi hanno sviluppato diabete mellito, iperglicemia o esacerbazione del diabete mellito esistente. In alcuni di questi pazienti si è avuta iperglicemia grave, talora anche associata a chetoacidosi. Molti pazienti hanno presentato condizioni mediche fuorvianti, che in alcuni casi hanno richiesto la terapia con sostanze che sono state associate allo sviluppo di diabete mellito o iperglicemia.

Lipodistrofia : la terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. &EACUTE; stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e PI e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI’s). Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata, e fattori legati al medicinale, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. L’esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi serici e della glicemia a digiuno. I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8).

Osteonecrosi : sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (Combination Antiretroviral Therapy, CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento.

Sindrome da riattivazione immunitaria : in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.

Interazione con ritonavir : la dose raccomandata di Invirase e ritonavir è 1.000 mg di Invirase più 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Dosi più elevate di ritonavir sono risultate associate ad un aumento dell’incidenza di eventi avversi. La somministrazione concomitante di saquinavir e ritonavir ha provocato eventi avversi gravi, rappresentati principalmente da chetoacidosi diabetica e disordini epatici, specialmente in pazienti con malattia epatica pre–esistente.

Interazione con tipranavir : l’uso concomitante di saquinavir potenziato e di tipranavir, somministrati contemporaneamente con basse dosi di ritonavir in un regime doppiamente potenziato, determina una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di saquinavir (vedere paragrafo 4.5). Quindi, la somministrazione contemporanea di saquinavir potenziato e di tipranavir, somministrati contemporaneamente con basse dosi di ritonavir, non è raccomandata.

Interazione con gli inibitori dell’HMG–CoA reduttasi : bisogna usare cautela se Invirase/ritonavir viene usato in concomitanza con atorvastatina, che è metabolizzata in misura minore dal CYP3A4. In questa situazione bisogna considerare di somministrare una dose ridotta di atorvastatina. Se è indicato il trattamento con un inibitore dell’HMG–CoA reduttasi, si raccomanda l’uso di pravastatina o fluvastatina (vedere paragrafo 4.5).

Contraccettivi orali : poiché la concentrazione di etinil estradiolo può essere diminuita quando somministrato insieme a Invirase/ritonavir, bisogna utilizzare misure contraccettive alternative o addizionali quando si somministrano contemporaneamente contraccettivi orali a base di estrogeni (vedere paragrafo 4.5).

Glucocorticoidi : l’utilizzo concomitante di saquinavir potenziato e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).

Interazione con efavirenz : si è visto che la associazione di saquinavir e ritonavir con efavirenz è associata ad un aumento del rischio di tossicità epatica; la funzionalità epatica deve essere monitorata quando saquinavir e ritonavir sono somministrati contemporaneamente a efavirenz. Non sono state notate alterazioni clinicamente significative nella concentrazione sia di saquinavir che di efavirenz negli studi in volontari sani o in pazienti affetti da HIV (vedere paragrafo 4.5).

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Interazioni

La maggior parte degli studi sulle interazioni farmacologiche con saquinavir è stata completata con Invirase o saquinavir capsule molli non potenziati con ritonavir. Un numero limitato di studi è stato completato con Invirase o saquinavir capsule molli potenziati con ritonavir.

Le osservazioni di studi sulle interazioni farmacologiche eseguiti con saquinavir non potenziato potrebbero non essere rappresentative degli effetti osservati con la terapia con saquinavir/ritonavir. Inoltre, i risultati osservati con saquinavir capsule molli possono non essere predittivi dell’entità di queste interazioni con Invirase/ritonavir.

Il metabolismo del saquinavir è mediato dal citocromo P450, con l’isoenzima specifico CYP3A4 responsabile del 90 % del metabolismo epatico. In aggiunta, studi in vitro hanno mostrato che saquinavir rappresenta un substrato e un inibitore per la glicoproteina P (P–gp). Pertanto, i medicinali che condividono questa via metabolica o che modificano l’attività di CYP3A4 e/o della P–gp (vedere "Altre potenziali interazioni") possono modificare la farmacocinetica del saquinavir. Similmente, il saquinavir potrebbe anche modificare la farmacocinetica di altri medicinali che sono substrati per il CYP3A4 o la P–gp.

Ritonavir può influenzare la farmacocinetica di altri medicinali perchè è un potente inibitore del CYP3A4 e della P–gp. Pertanto, quando saquinavir viene somministrato contemporaneamente a ritonavir, devono essere tenuti in considerazione i potenziali effetti di ritonavir su altri medicinali (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Norvir).

Sulla base dei risultati relativi ai prolungamenti degli intervalli QT e PR, dose–dipendenti, in volontari sani trattati con Invirase/ritonavir (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1), si possono verificare effetti additivi sul prolungamento degli intervalli QT e PR. Pertanto è controindicata la somministrazione di Invirase potenziato con ritonavir in associazione con altri prodotti medicinali che prolunghino l’intervallo QT e/o PR. L’associazione di Invirase/ritonavir con medicinali che notoriamente aumentano l’esposizione a saquinavir non è raccomandata e deve essere evitata nel caso in cui siano disponibili trattamenti alternativi. Nel caso in cui tale concomitante somministrazione si ritenga necessaria, in quanto i potenziali benefici per il paziente superano i potenziali rischi, si raccomanda particolare cautela (vedere paragrafo 4.4; per informazioni sui singoli medicinali, vedere Tabella 1).

Tabella 1: Interazioni con altri medicinali e raccomandazioni sulla dose

Medicinale per area terapeutica (dose di Invirase usata nello studio) Interazione Raccomandazioni sulla co–somministrazione
Agenti antiretrovirali Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI)
– Zalcitabina e/o zidovudina (saquinavir/ritonavir) – Non sono stati completati studi di interazione farmacocinetica. L’interazione con zalcitabina è improbabile date le differenti vie di metabolizzazione ed escrezione. Per la zidovudina (200 mg ogni 8 ore) è stata riportata una diminuzione del 25 % dell’AUC quando somministrata in associazione con ritonavir (300 mg ogni 6 ore). La farmacocinetica di ritonavir rimane invariata. – Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
– Zalcitabina e/o zidovudina (saquinavir non potenziato) – saquinavir ↔  
zalcitabina ↔
zidovudina ↔
Didanosina 400 mg in dose singola (saquinavir/ritonavir 1.600/100 mg una volta al giorno) AUC di saquinavir ↓ 30 % Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Cmax di saquinavir ↓ 25 %
Cmin di saquinavir ↔
Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno (saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno) AUC di saquinavir ↓ 1 % Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Cmax di saquinavir ↓ 7 %
Cmin di saquinavir ↔
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
– Delavirdina (saquinavir/ritonavir) – Non è stata valutata l’interazione con Invirase/ritonavir.  
– Delavirdina (saquinavir non potenziato) – AUC di saquinavir ↑ 348 %. Sono disponibili dati limitati relativi alla sicurezza e nessun dato di efficacia sull’uso di questa associazione. In un piccolo studio preliminare il rialzo degli enzimi epatocellulari si è osservato nel 13 % dei soggetti durante le prime settimane di delavirdina in associazione con saquinavir (6 % di grado 3 o 4). – In caso di prescrizione di detta associazione è necessario monitorare frequentemente le variazioni a livello epatico.
Efavirenz 600 mg una volta al giorno (saquinavir/ritonavir 1.600/200 mg una volta al giorno, o saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno, o saquinavir/ritonavir 1.200/100 mg una volta al giorno) saquinavir ↔ Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
efavirenz ↔
– Nevirapina (saquinavir/ritonavir) – Non è stata valutata l’interazione con Invirase/ritonavir.  
– Nevirapina (saquinavir non potenziato) – AUC di saquinavir ↓ 24 % – Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
AUC di nevirapina ↔
Inibitori della proteasi dell’HIV (PI)
Atazanavir 300 mg una volta al giorno (saquinavir/ritonavir 1.600/100 mg una volta al giorno) AUC di saquinavir ↑ 60 % Controindicato in associazione con Invirase/ritonavir a causa del potenziale rischio di aritmia cardiaca pericolosa per la vita (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Cmax di saquinavir ↑ 42 %
AUC di ritonavir ↑ 41 %
Cmax di ritonavir ↑ 34 %
atazanavir ↔
Non sono disponibili dati clinici relativi alla associazione di saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno e atazanavir.
Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno (saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno) AUC di saquinavir ↓ 15 % Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per Invirase/ritonavir.
Cmax di saquinavir ↓ 9 %
Cmin di saquinavir ↓ 24 % (rimasta al di sopra del limite prefissato per l’efficacia terapeutica)
– Indinavir (saquinavir/ritonavir) – Una bassa dose di ritonavir aumenta la concentrazione di indinavir. Aumentate concentrazioni di indinavir possono provocare nefrolitiasi.
– Indinavir 800 mg tre volte al giorno (saquinavir 600–1.200 mg in singola dose) – AUC di saquinavir ↑ 4,6–7,2 volte  
indinavir ↔
Non sono disponibili dati sulla sicurezza e sull’efficacia di questa associazione. Non sono state stabilite le dosi appropriate per questa associazione.
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno (saquinavir 1.000 mg due volte al giorno in associazione con 2 or 3 NRTI) saquinavir ↔ Controindicato in associazione con Invirase/ritonavir a causa del potenziale rischio di aritmia cardiaca pericolosa per la vita (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
ritonavir ↓ (la sua efficacia come agente potenziante non è modificata).
lopinavir ↔ (basandosi su un confronto storico con lopinavir non potenziato)
– Nelfinavir 1250 mg due volte al giorno (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg due volte al giorno) – AUC di saquinavir ↑ 13 % (90 % IC: 27↓ – 74↑) – Associazione non raccomandata.
Cmax di saquinavir ↑ 9 % (90 % IC: 27↓ – 61↑)
AUC di nelfinavir ↓ 6% (90 % IC: 28↓ – 22 ↑)
Cmax di nelfinavir ↓ 5 % (90 % IC: 23↓ – 16↑)
– Nelfinavir 750 mg tre volte al giorno (saquinavir non potenziato 1.200 mg tre volte al giorno) – AUC di saquinavir ↑ 392 % – Una quadruplice terapia comprendente saquinavir capsule molli e nelfinavir in associazione con due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa ha dato una risposta più durevole (prolungamento del tempo di recidiva virologica) della triplice terapia con ciascun singolo inibitore della proteasi. La contemporanea somministrazione di nelfinavir e saquinavir capsule molli ha determinato un moderato aumento dell’incidenza di diarrea.
Cmax di saquinavir ↑ 179 %
AUC di nelfinavir ↑ 18 %
Cmax di nelfinavir ↔
Ritonavir 100 mg due volte al giorno (saquinavir 1.000 mg due volte al giorno) saquinavir ↑ Questo è il regime di associazione approvato. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose.
ritonavir ↔
In pazienti con infezione da HIV, Invirase o saquinavir capsule molli in associazione con ritonavir alle dosi di 1.000/100 mg due volte al giorno forniscono una esposizione sistemica a saquinavir nelle 24 ore simile o superiore a quella ottenuta con saquinavir capsule molli 1.200 mg tre volte al giorno (vedere paragrafo 5.2).
Tipranavir/ritonavir (saquinavir/ritonavir) Cmin di saquinavir ↓ 78 % Terapia di associazione con un inibitore della proteasi doppiamente potenziato in pazienti adulti HIV positivi precedentemente esposti a trattamento multiplo. La somministrazione concomitante di tipranavir, somministrato contemporaneamente con basse dosi di ritonavir, con saquinavir/ritonavir, non è raccomandata. Se tale associazione fosse considerata necessaria, si raccomanda fortemente il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di saquinavir.
Inibitore della fusione dell’HIV
Enfuvirtide (saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno) saquinavir ↔ Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
enfuvirtide ↔
Non è stata osservata alcuna interazione clinicamente significativa.
Antagonisti del co–recettore CCR5 di HIV
Maraviroc 100 mg bid (saquinavir/ritonavir 1000/100 mg bid) AUC12 di maraviroc: ↑ 9.77 Non è necessario alcun aggiustamento della dose di saquinavir/ritonavir. La dose di maraviroc deve essere diminuita a 150 mg bid con opportuno monitoraggio.
Cmax di maraviroc: ↑ 4.78
Le concentrazioni di Saquinavir/ritonavir non sono state misurate. Nessun effetto è atteso.
Altri medicinali Antagonisti degli adrenorecettori alpha–1
Alfuzosina Si prevede un aumento dei livelli plasmatici di alfuzosina con l’utilizzo concomitante di alfuzosina e saquinavir/ritonavir. La combinazione con invirase/ritonavir è controindicata a causa del potenziale aumento della concentrazione dell’alfuzosina che può portare ad ipotensione.
Antiaritmici
Bepridil Lidocaina (sistemica) Chinidina Idrochinidina (saquinavir/ritonavir) Le concentrazioni di bepridil, lidocaina sistemica, chinidina idrochinidina possono essere aumentate quando vengono somministrati in concomitanza con Invirase/ritonavir. Controindicati in associazione con saquinavir/ritonavir dato il potenziale rischio di aritmia cardiaca pericolosa per la vita (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Amiodarone flecainide propafenone (saquinavir/ritonavir) Le concentrazioni di amiodarone, flecainide e propafenone possono essere aumentate quando vengono somministrati in concomitanza con Invirase/ritonavir. Controindicati in associazione con saquinavir/ritonavir dato il potenziale rischio di aritmia cardiaca pericolosa per la vita (vedere paragrafo 4.3).
Dofetilide (saquinavir/ritonavir) Sebbene non siano stati effettuati studi specifici, la co–somministrazione di Invirase/ritonavir con medicinali che sono metabolizzati principalmente dal CYP3A4 può determinare elevate concentrazioni plasmatiche di questi prodotti medicinali. Controindicati in associazione con saquinavir/ritonavir dato il potenziale rischio di aritmia cardiaca pericolosa per la vita (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Ibutilide Sotalolo (saquinavir/ritonavir)   Controindicati in associazione con Invirase/ritonavir a causa del potenziale rischio di aritmia cardiaca pericolosa per la vita (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Anticoagulanti
Warfarin (saquinavir/ritonavir) Le concentrazioni di warfarin possono essere influenzate. Si raccomanda di controllare l’INR (International Normalised Ratio).
Anticonvulsivanti
– Carbamazepina – Non è stata studiata l’interazione con Invirase/ritonavir.  
Fenobarbitale
Fenitoina
(saquinavir/ritonavir)
– Carbamazepina – Questi medicinali indurranno CYP3A4 e potranno quindi diminuire le concentrazioni di saquinavir.
Fenobarbitale
Fenitoina
(saquinavir non potenziato)
Antidepressivi
Antidepressivi triciclici (ad es. amitriptilina, imipramina) (saquinavir/ritonavir) Invirase/ritonavir può aumentare le concentrazioni di antidepressivi triciclici. Controindicati in associazione con saquinavir/ritonavir dato il potenziale rischio di aritmia cardiaca pericolosa per la vita (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
– Nefazodone (saquinavir/ritonavir) – Non è stata valutata l’interazione con Invirase/ritonavir.  
– Nefazodone (saquinavir non potenziato) – Nefazodone inibisce CYP3A4. Le concentrazioni di saquinavir possono aumentare. Associazione non raccomandata.
Trazodone (ritonavir) Le concentrazioni plasmatiche di trazodone possono aumentare. Sono stati osservati eventi avversi quali nausea, vertigini, ipotensione e sincope a seguito della co–somministrazione di trazodone e ritonavir. Controindicati in associazione con saquinavir/ritonavir dato il potenziale rischio di aritmia cardiaca pericolosa per la vita (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Preparazioni anti–gotta
Colchicina E’ atteso un aumento dei livelli plasmatici di colchicina in seguito all’utilizzo concomitante di colchicina e saquinavir/ritonavir a causa dell’inibizione del P–gp e/o del CYP3A4 da parte dell’inibitore della proteasi. L’uso concomitante di colchicina e saquinavir/ritonavir non è raccomandato a causa del potenziale aumento di tossicità correlato alla colchicina (eventi neuromuscolari che includono rabdomiolisi), soprattutto in presenza di insufficienza renale o epatica (vedere paragrafo 4.4).
Antistaminici
Terfenadina Astemizolo (saquinavir/ritonavir) AUC di terfenadina ↑, associata ad un prolungamento degli intervalli QTc. È probabile una interazione con astemizolo. Terfenadina e astemizolo sono controindicati con saquinavir potenziato o non potenziato (vedere paragrafo 4.3).
Mizolastina (saquinavir/ritonavir)   Controindicato in associazione con Invirase/ritonavir a causa del potenziale rischio di aritmia cardiaca pericolosa per la vita (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Anti–infettivi
– Claritromicina (saquinavir/ritonavir) – Non è stata valutata l’interazione con Invirase/ritonavir.  
– Claritromicina 500 mg due volte al giorno (saquinavir non potenziato 1.200 mg tre volte al giorno) – AUC di saquinavir ↑ 177 % – Controindicato in associazione con Invirase/ritonavir a causa del potenziale rischio di aritmia cardiaca pericolosa per la vita (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Cmax di saquinavir ↑ 187 %
AUC di claritromicina ↑ 40 %
Cmax di claritromicina ↑ 40 %
– Eritromicina (saquinavir/riton–avir) – Non è stata valutata l’interazione con Invirase/ritonavir. Controindicato in associazione con Invirase/ritonavir a causa del potenziale rischio di aritmia cardiaca pericolosa per la vita (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
– Eritromicina 250 mg quattro volte al giorno (saquinavir non potenziato (1.200 mg tre volte al giorno) – AUC di saquinavir ↑ 99 % – Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Cmax di saquinavir ↑ 106 %
– Antibiotici streptograminici (saquinavir/ritonavir) – Non è stata valutata l’interazione con Invirase/ritonavir.  
Acido fusidico (saquinavir/ritonavir) – Non è stata studiata. La somministrazione concomitante di acido fusidico e Invirase/ritonavir può causare un aumento della concentrazione plasmatica sia di acido fusidico che di saquinavir/ritonavir.  
– Antibiotici streptograminici (saquinavir non potenziato) – Antibiotici streptograminici quali chinupristina/dalfopristina inibiscono CYP3A4. Le concentrazioni di saquinavir possono essere aumentate. – Si raccomanda il monitoraggio della tossicità di saquinavir.
– Alofantrina Pentamidina Sparfloxacina (saquinavir/ritonavir)   – Controindicati in associazione con Invirase/ritonavir a causa del potenziale rischio di aritmia cardiaca pericolosa per la vita (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Antifungini
Ketoconazolo 200 mg una volta al giorno (saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno) AUC di saquinavir ↔ Non è richiesto alcun aggiustamento della dose quando saquinavir/ritonavir è usato in associazione con ketoconazolo ≤ 200 mg al giorno. Alte dosi di ketoconazolo (> 200 mg al giorno) non sono raccomandate.
Cmax di saquinavir ↔
AUC di ritonavir ↔
Cmax di ritonavir ↔
AUC di ketoconazolo ↑ 168 % (90% IC 146 %–193 %)
Cmax di ketoconazolo ↑ 45 % (90 % IC 32 %–59 %)
– Itraconazolo (saquinavir/ritonavir) – Non è stata valutata l’interazione con Invirase/ritonavir.  
– Itraconazolo (saquinavir non potenziato) – L’itraconazolo è un inibitore moderatamente potente dell’isoenzima CYP3A4. E’ possibile un’interazione. E’ raccomandato il monitoraggio della tossicità di saquinavir.
Fluconazolo/miconazolo (saquinavir/ritonavir) Non è stata studiata l’interazione con Invirase/ritonavir.  
Antimicobatterici
Rifampicina 600 mg una volta al giorno (saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno) In uno studio clinico 11 su 17 volontari sani (65 %) hanno sviluppato tossicità epatocellulare severa con aumento delle transaminasi fino a più di 20 volte il limite superiore della norma dopo 1 – 5 giorni di co–somministrazione. La rifampicina è controindicata in associazione con Invirase/ritonavir (vedere paragrafo 4.3).
Rifabutina 150 mg ogni 3 giorni (saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno) in volontari sani Saquinavir AUC0–12 ↓ 13 % (90 % IC: 31↓ – 9↑) Per prevenire il possibile sviluppo di resistenza alla rifabutina in pazienti con co–infezione TB–HIV, la dose raccomandata di rifabutina è 150 mg a giorni alterni, oppure tre volte a settimana, mantenendo invariata la dose di saquinavir/ritonavir (1000/100 mg bid). E’ raccomandato il controllo della neutropenia e del livello degli enzimi epatici a causa di un previsto aumento dell’esposizione alla rifabutina.
Saquinavir Cmax ↓ 15 % (90 % IC: 32↓ – 7↑)
Ritonavir AUC0–12 ↔ (90 % IC: 10↓ – 9↑)
Ritonavir Cmax ↔ (90 % IC: 8↓ – 7↑)
Parte attiva della rifabutina*
AUC0–72 ↑ 134 % (90 % IC 109 %–162 %)
Parte attiva della rifabutina*
Cmax ↑ 130 % (90 % IC 98 %–167 %)
Rifabutina AUC0–72 ↑ 53 % (90 % IC 36 %–73 %)
Rifabutina Cmax ↑ 86 % (90 % IC 57 %–119 %)
*Somma della rifabutina e del metabolita 25–O–desacetil rifabutina
Benzodiazepine
Midazolam 7,5 mg in dose singola (orale) (saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno) AUC di midazolam ↑ 12,4 volte La somministrazione contemporanea di Invirase/ritonavir e midazolam somministrato per via orale è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Deve essere usata cautela nella somministrazione contemporanea di Invirase e midazolam per via parenterale. Se Invirase viene somministrato contemporaneamente a midazolam per via parenterale, ciò deve essere fatto in una unità di terapia intensiva o in un ambiente simile che assicuri un attento monitoraggio clinico e una gestione medica appropriata in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Occorre considerare un aggiustamento del dosaggio, specialmente se viene somministrata più di una singola dose di midazolam.
Cmax di midazolam ↑ 4,3 volte
t½ di midazolam ↑ 4,7 – 14,9 ore.
Non sono disponibili dati sull’uso concomitante di saquinavir potenziato con ritonavir e midazolam endovena.Studi con altri modulatori di CYP3A e midazolam e.v. suggeriscono un possibile aumento di 3–4 volte dei livelli plasmatici di midazolam.
Alprazolam Clorazepato Diazepam Flurazepam (saquinavir/ritonavir) Le concentrazioni di questi medicinali possono essere aumentate quando vengono somministrati in concomitanza con Invirase/ritonavir. Si richiede un attento monitoraggio dei pazienti in relazione agli effetti sedativi. Può essere richiesta una riduzione della dose della benzodiazepina.
Triazolam (saquinavir/ritonavir) Le concentrazioni di triazolam possono essere aumentate quando il medicinale è somministrato in concomitanza a Invirase/ritonavir. Controindicato in associazione con saquinavir/ritonavir, dato il rischio di potenziale sedazione prolungata o aumentata e depressione respiratoria (vedere paragrafo 4.3).
Calcio–antagonisti
Felodipina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, nimodipina, verapamil, amlodipina, nisoldipina, isradipina (saquinavir/ritonavir) Le concentrazioni di questi medicinali possono essere aumentate quando somministrate in concomitanza con Invirase/ritonavir. Si richiede cautela e si raccomanda il monitoraggio clinico dei pazienti.
Corticosteroidi
– Desametasone (saquinavir/ritonavir) – Non è stata studiata l’interazione con Invirase/ritonavir.  
– Desametasone (saquinavir non potenziato) – Il desametasone induce il citocromo CYP3A4 e può ridurre le concentrazioni di saquinavir. – Usare con cautela. Saquinavir può essere meno efficace in pazienti che assumono desametasone.
Fluticasone propionato 50 mcg una volta al giorno, intranasale (ritonavir 100 mg due volte al giorno) Fluticasone propionato ↑ Non è raccomandata la somministrazione concomitante di saquinavir potenziato e fluticasone propionato o altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A (ad esempio la budesonide), a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide (vedere paragrafo 4.4). Si deve considerare una riduzione del dosaggio del glucocorticoide con un attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici o la sostituzione del glucocorticoide con un altro che non sia un substrato del CYP3A4 (ad es. beclometasone). in caso di sospensione del glucocorticoide, la riduzione progressiva del dosaggio dovrà essere effettuata in un periodo di tempo più lungo.
Cortisolo intrinseco ↓ 86 % (90 % IC 82 %–89 %)
E’ possibile riscontrare maggiori effetti quando fluticasone propionato viene inalato. In pazienti in trattamento con ritonavir e fluticasone propionato somministrato per via inalatoria o intranasale sono stati segnalati effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica; questo potrebbe accadere anche con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A, ad esempio con budesonide. Sono ancora sconosciuti gli effetti di una esposizione sistemica elevata a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir.
Antagonisti del recettore dell’endotelina
Bosentan Non studiata. L’utilizzo concomitante di bosentan e saquinavir/ritonavir potrebbe aumentare i livelli plasmatici di bosentan e ridurre i livelli plasmatici di saquinavir/ritonavir. Potrebbe essere necessario l’aggiustamento di dose di bosentan. La tollerabilità del paziente a bosentan deve essere monitorata in seguito alla somministrazione concomitante di bosentan e saquinavir/ritonavir. E’ altresì raccomandato il monitoraggio della terapia HIV del paziente.
Medicinali che sono substrati della glicoproteina P
Glicosidi digitalici
Digossina 0,5 mg in singola dose (saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno) AUC0–72 della digossina ↑ 49 % Cmax della digossina ↑ 27 % I livelli della digossina possono variare nel tempo. Grandi incrementi di digossina possono essere previsti quando saquinavir/ritonavir viene introdotto in pazienti già in trattamento con digossina Deve essere usata cautela quando Invirase/ritonavir e digossina sono somministrati contemporaneamente. La concentrazione sierica della digossina deve essere monitorata e, se necessario, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di digossina.
Antagonisti dei recettori istaminici H2
– Ranitidina (saquinavir/ritonavir) – Non è stata valutata l’interazione con Invirase/ritonavir.  
– Ranitidina (saquinavir non potenziato) – AUC di saquinavir ↑ 67 % – Tale aumento non è considerato clinicamente rilevante. Non è pertanto raccomandato alcun aggiustamento della dose di saquinavir.
Inibitori della HMG–CoA reduttasi
Pravastatina Fluvastatina (saquinavir/ritonavir) Interazione non studiata. Il metabolismo della pravastatina e della fluvastatina non dipende dal CYP3A4. Non può essere esclusa l’interazione attraverso gli effetti sulle proteine di trasporto. Interazione sconosciuta. Se non è disponibile alcun trattamento alternativo, utilizzare con accurato monitoraggio.
Simvastatina Lovastatina (saquinavir/ritonavir) simvastatina ↑↑ L’aumento delle concentrazioni di simvastatina e lovastatina è stato associato a rabdomiolisi. Questi medicinali sono controindicati per l’impiego con Invirase/ritonavir (vedere paragrafo 4.3).
lovastatina ↑↑
Le concentrazioni plasmatiche sono altamente dipendenti dal metabolismo del citocromo CYP3A4.
Atorvastatina (saquinavir/ritonavir) L’atorvastatina è meno dipendente dal citocromo CYP3A4 per il proprio metabolismo. Se usata con Invirase/ritonavir, si deve somministrare la dose minima possibile di atorvastatina e il paziente deve essere accuratamente monitorato per identificare segni/sintomi di miopatia (debolezza muscolare, dolore muscolare, aumento della creatinchinasi plasmatica).
Immunosoppressori
Ciclosporina Tacrolimo Rapamicina (saquinavir/ritonavir) Le concentrazioni di questi medicinali aumentano diverse volte quando somministrati in concomitanza con Invirase/ritonavir. &EGRAVE; necessario un attento monitoraggio terapeutico per gli immunosoppressori quando si somministrano in concomitanza con Invirase/ritonavir.
Agonisti beta2–adrenergici a lunga durata d’azione
Salmeterolo E’ atteso un aumento dei livelli plasmatici di salmeterolo in seguito all’utilizzo concomitante di salmeterolo e saquinavir/ritonavir.. Questa combinazione non è raccomandata in quanto potrebbe portare ad un aumentato rischio di eventi avversi cardiovascolari associati al salmeterolo, compresi il prolungamento dell’intervallo QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.
Analgesici narcotici
Metadone 60–120 mg una volta al giorno (saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno) AUC di metadone ↓ 19 % (90 % IC 9 % – 29 %) Nessuno dei 12 pazienti ha manifestato sintomi di astinenza. Controindicato in associazione con Invirase/ritonavir a causa del potenziale rischio di aritmia cardiaca pericolosa per la vita (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Neurolettici
Pimozide (saquinavir/ritonavir) Le concentrazioni di pimozide possono essere incrementate quando viene somministrato in concomitanza con Invirase/ritonavir. Dato il rischio potenziale di aritmia cardiaca pericolosa per la vita, Invirase/ritonavir è controindicato in associazione con pimozide (vedere paragrafo 4.3).
Clozapina   Controindicati in associazione con Invirase/ritonavir a causa del potenziale rischio di aritmia cardiaca pericolosa per la vita (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Aloperidolo
Mesoridazina
Fenotiazina
Sertindolo
Sultopride
Tioridazina
Ziprasidone (saquinavir/ritonavir)
Contraccettivi orali
Etinilestradiolo (saquinavir/ritonavir) La concentrazione di etinilestradiolo può essere diminuita se viene somministrato in concomitanza con Invirase/ritonavir. Devono essere usate misure contraccettive alternative o supplementari quando si somministrano in concomitanza contraccettivi orali a base di estrogeni.
Inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5)
– Sildenafil (saquinavir/ritonavir) – Non è stata studiata l’interazione con Invirase/ritonavir  
– Sildenafil 100 mg (singola dose) (saquinavir non potenziato 1.200 mg tre volte al giorno) – saquinavir ↔ Cmax di sildenafil ↑ 140 % AUC di sildenafil ↑ 210 % – sildenafil è un substrato del CYP3A4. – Controindicato in associazione con Invirase/ritonavir a causa del potenziale rischio di aritmia cardiaca pericolosa per la vita (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Vardenafil (saquinavir/ritonavir) Le concentrazioni di verdenafil possono essere incrementate quando somministrato in concomitanza con Invirase/ritonavir. Controindicato in associazione con Invirase/ritonavir a causa del potenziale rischio di aritmia cardiaca pericolosa per la vita (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Tadalafil (saquinavir/ritonavir) Le concentrazioni di tadalafil possono essere incrementate quando somministrato in concomitanza con Invirase/ritonavir. Controindicato in associazione con Invirase/ritonavir a causa del potenziale rischio di aritmia cardiaca pericolosa per la vita (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Inibitori della pompa protonica
Omeprazolo 40 mg una volta al giorno (saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno) AUC di saquinavir ↑ 82 % (90 % IC 44–131 %) Cmax di saquinavir ↑ 75 % (90 % IC 38–123 %) ritonavir ↔ Associazione non raccomandata.
Altri inibitori della pompa protonica (saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno) Non sono disponibili dati sulla somministrazione concomitante di Invirase/ritonavir e altri inibitori della pompa protonica. Associazione non raccomandata.
Altri
Alcaloidi della segale cornuta (e.g. ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) (saquinavir/ritonavir) Invirase/ritonavir può incrementare l’esposizione agli alcaloidi della segale e, conseguentemente, aumentare la possibilità che si abbia ergotismo acuto. &EGRAVE; controindicato l’uso concomitante di Invirase/ritonavir e degli alcaloidi della segale cornuta (vedere paragrafo 4.3).
– Succo di pompelmo (saquinavir/ritonavir) – Non è stata studiata l’interazione con Invirase/ritonavir.  
– Succo di pompelmo (singola dose) (saquinavir non boosterato) – saquinavir ↑ 50 % (succo di pompelmo normale) – Tale incremento non è ritenuto clinicamente rilevante. Non è richiesto aggiustamento della dose.
– saquinavir ↑ 100 % (succo di pompelmo a doppia concentrazione)
– Capsule di aglio (saquinavir/ritonavir) – Non è stata studiata l’interazione con Invirase/ritonavir.  
– Capsule di aglio (dose equivalente a circa due spicchi di aglio da 4 g al giorno) (saquinavir non potenziato 1.200 mg tre volte al giorno) – AUC di saquinavir ↓ 51 % – I pazienti in trattamento con saquinavir non devono assumere aglio in capsule dato il rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di una riduzione della risposta virologica, e la possibile resistenza ad uno o più componenti del regime antiretrovirale.
Ctrough di saquinavir ↓ 49 % (8 ore dopo l’assunzione)
Cmax di saquinavir ↓ 54 %.
– Erba di San Giovanni (saquinavir/ritonavir) – Non è stata studiata l’interazione con Invirase/ritonavir  
– Erba di San Giovanni (saquinavir non potenziato) – I livelli plasmatici di saquinavir possono essere ridotti dall’uso concomitante di preparati fitoterapici a base di erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Questo perché l’erba di S. Giovanni ha un effetto di induzione sugli enzimi che metabolizzano il medicinale e/o sulle proteine di trasporto. – I preparati fitoterapici contenenti l’erba di S. Giovanni non devono essere usati in concomitanza con Invirase. Se un paziente sta già assumendo l’erba di San Giovanni, interrompere l’assunzione dell’erba di San Giovanni, controllare la carica virale e, se possibile, i livelli di saquinavir. I livelli di saquinavir possono aumentare dopo l’ interruzione dell’assunzione dell’erba di S. Giovanni e può essere necessario aggiustare la dose di saquinavir. L’effetto d induzione dell’erba di S. Giovanni può continuare per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento.
Altre interazioni potenziali Medicinali che sono substrati di CYP3A4
Ad es. dapsone, disopiramide, chinino, fentanile e alfentanile (saquinavir non potenziato) Per quanto non siano stati svolti studi specifici, la somministrazione concomitante di Invirase/ritonavir con medicinali che sono principalmente metabolizzati dalla via del CYP3A4 può determinare elevate concentrazioni plasmatiche di questi medicinali. Controindicati in associazione con saquinavir/ritonavir dato il potenziale rischio di aritmia cardiaca pericolosa per la vita (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Medicinali gastroenterologici
Metoclopramide Non è noto se medicinali che riducono il tempo di transito intestinale possano determinare ridotte concentrazioni plasmatiche di saquinavir.  
Cisapride (saquinavir/ritonavir) Sebbene non siano stati effettuati studi specifici, la co–somministrazione di Invirase/ritonavir con medicinali che sono metabolizzati principalmente dal CYP3A4 può determinare elevate concentrazioni plasmatiche di questi prodotti medicinali. Controindicati in associazione con saquinavir/ritonavir dato il potenziale rischio di aritmia cardiaca pericolosa per la vita (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Difemanil (saquinavir/ritonavir)   Controindicati in associazione con saquinavir/ritonavir dato il potenziale rischio di aritmia cardiaca pericolosa per la vita (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Vasodilatatori (periferici)
Vincamina e.v.   Controindicato in associazione con Invirase/ritonavir a causa del potenziale rischio di aritmia cardiaca pericolosa per la vita (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Chiave di lettura : ↓ riduzione, ↑ aumento, ↔ invariato, ↑↑ marcatamente aumentato

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Effetti indesiderati

a. Riassunto del profilo di sicurezza :

Sono disponibili dati limitati provenienti da due studi clinici in cui, per almeno 48 settimane in 311 pazienti, è stata studiata la sicurezza di saquinavir capsule molli (1000 mg due volte al giorno) utilizzato in combinazione con ritonavir a basso dosaggio (100 mg due volte al giorno).

I seguenti eventi avversi, con almeno una possibile relazione con saquinavir potenziato con ritonavir (quindi le reazioni avverse), sono stati quelli riportati più frequentemente: nausea, diarrea, astenia, vomito, flatulenza e dolore addominale.

Sono stati riportati i seguenti eventi avversi di gravità più elevata (grado 3 e 4): anemia, diabete mellito, diarrea, nausea, vomito, lipodistrofia acquisita e affaticamento.

Per raccomandazioni complete su aggiustamenti del dosaggio e reazioni avverse farmaco–associate per ritonavir ed altri medicinali utilizzati in associazione con saquinavir, i medici devono fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ciascuno di questi medicinali.

b. Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse verificatesi in due studi registrativi di saquinavir capsule molli (1000 mg due volte al giorno), utilizzato in combinazione con ritonavir a basso dosaggio (100 mg due volte al giorno) per almeno 48 settimane sono riassunte nella Tabella 2. Inoltre sono incluse reazioni avverse gravi e non gravi provenienti dalle segnalazioni spontanee di post–marketing, per le quali non si può escludere una relazione causale a saquinavir.

Le reazioni avverse sono rappresentate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. Le frequenze raggruppate in accordo alla classificazione MedDRA sono: Molto comune (&e; 1/10); comune (&e; 1/100 a <1/10); non comune ( &e;1/1000 a < 1/100); raro (&e; 1/10.000 a < 1/1000); molto raro (<1/10.000) non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2: Incidenza di reazioni avverse e marcate anomalie di laboratorio negli studi e nell’esperienza post–marketing in pazienti adulti

Sistema corporeo Frequenza dell’evento Reazioni avverse
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto Comune Diminuzione della conta piastrinica
Comune Anemia, emoglobina ridotta, diminuzione della conta dei linfociti, conta dei leucociti diminuita
Non comune Neutropenia
Patologie dell’occhio
Non comune Compromissione della visione
Disturbi del sistema immunitario
Comuni Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune Aumento del colesterolo nel sangue, aumento dei trigliceridi nel sangue.
Comune Diabete mellito, anoressia, aumento dell’appetito
Non comune Riduzione dell’appetito
Disturbi psichiatrici
Comune Riduzione della libido, disturbi del sonno
Patologie del sistema nervoso
Comune Parestesia, neuropatia periferica, capogiro, disgeusia, cefalea
Non comune Sonnolenza, convulsioni
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune Dispnea
Disturbi gastrointestinali
Molto comune Diarrea, nausea
Comune Vomito, distensione addominale, dolore addominale, dolore nelle parti alte dell’addome, costipazione, bocca secca, dispepsia, eruttazioni, flatulenza, secchezza delle labbra, feci molli
Non comune Pancreatite
Patologie epatobiliari
Molto comune Aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato– aminotrasferasi, aumento delle lipoproteine a bassa densità
Comune Aumento della bilirubina nel sangue, aumento dell’amilasi nel sangue
Non comune Epatite, ittero
Patologie renali e urinarie
Comune Aumento della creatinina nel sangue
Non comune Compromissione renale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune Lipodistrofia acquisita, alopecia, secchezza della cute, eczema, lipoatrofia, prurito, rash
Non comune Sindrome di Stevens Johnson, dermatite bollosa
Patologie del tessuto muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune Spasmi muscolari
Patologie sistemiche e reazioni al sito di somministrazione
Comune Astenia, spossatezza, aumento della massa grassa, malessere
Non comune Ulcerazione della mucosa

c. Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Diabete mellito o iperglicemia, a volte associati con chetoacidosi sono stati riportati in pazienti trattati con inibitori della proteasi (vedere paragrafo 4.4).

La terapia antiretrovirale di associazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso addominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo).

La terapia antiretrovirale di associazione è stata associata ad anomalie metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici, comprendenti ematomi cutanei ed emartri spontanei, in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati riportati aumenti della CPK, mialgia, miosite e, raramente, rabdomiolisi con gli inibitori della proteasi, in particolare in associazione con analoghi nucleosidici.

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4).

d. Popolazione pediatrica

Sono disponibili dati limitati provenienti da uno studio pediatrico (NV20911, n=18) in cui è stata studiata la sicurezza di saquinavir capsule rigide (50 mg/kg due volte al giorno, non superare 1000 mg due volte al giorno) in combinazione con una bassa dose di ritonavir soluzione orale (3 mg/kg per peso corporeo dai 5 a < 15 kg, 2,5 mg/kg due volte al giorno per peso corporeo dai 15 ai 40 kg e 100 mg due volte al giorno per peso corporeo > 40 kg) in pazienti pediatrici di età compresa tra 4 mesi e 6 anni.

In questo studio, in quattro pazienti si sono manifestati cinque eventi avversi che sono stati correlati al trattamento in esame. Questi eventi sono stati: vomito (3 pazienti), dolore addominale (1 paziente), e diarrea (1 paziente). In questo studio non sono stati osservati eventi avversi inattesi.

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza : la valutazione dei dati sperimentali negli animali non indica effetti dannosi diretti o indiretti nei confronti dello sviluppo dell’embrione o del feto, dell’andamento della gravidanza e dello sviluppo peri e post–natale. Sono limitate le esperienze cliniche nelle donne in stato di gravidanza. Nelle donne in stato di gravidanza che sono state trattate con saquinavir in associazione con altri agenti antiretrovirali sono stati riportati raramente malformazioni congenite, difetti alla nascita ed altri disordini (senza una malformazione congenita). Tuttavia, i dati finora disponibili sono insufficienti e non identificano rischi specifici per il feto. Saquinavir deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento : non esistono dati di laboratorio, su animali o sull’uomo, che valutino la secrezione di saquinavir nel latte materno. Le possibili reazioni avverse a saquinavir nei bambini allattati non possono essere valutate e, pertanto, l’allattamento deve essere interrotto prima di assumere saquinavir. Si raccomanda alle donne con infezione da HIV di non allattare in alcun caso i propri figli, per evitare la trasmissione dell’HIV.

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Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

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Ultima modifica: 19-09-2013
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