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ANTIBIOTICI CITOTOSSICI E SOSTANZE CORRELATE

ONKOTRONE

EV 1FL 20MG 10ML

BAXTER SpA

Descrizione prodotto

ONKOTRONE*EV 1FL 20MG 10ML

Principio attivo

MITOXANTRONE CLORIDRATO

Forma farmaceutica

PREPARAZIONE INIETTABILE

ATC livello 3

ANTIBIOTICI CITOTOSSICI E SOSTANZE CORRELATE

Tipo prodotto

FARMACO SOLO USO OSPEDALIERO

Prezzo al pubblico

231.56


Codice ATC livello 5:
L01DB07

Codice AIC:
33834021


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Onkotrone è indicato per la chemioterapia delle forme metastatiche di carcinoma della mammella, del linfoma non-Hodgkin, della leucemia non linfocitica acuta dell’adulto, della leucemia mieloide cronica in crisi blastica, del carcinoma epatocellulare.

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Composizione

Principio attivo “10” “20” “25” “30”
  in 5 ml in 10 ml in 12,5 ml in 15 ml
Mitoxantrone bicloridrato 11,640 mg 23,280 mg 29,100 mg 34,920 mg
equivalente a Mitoxantrone 10 mg 20 mg 25 mg 30 mg

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Eccipienti

Sodio cloruro, sodio acetato triidrato, acido acetico, acqua p.p.i.

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Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo a od uno qualsiasi degli eccipienti.

Infezioni gravi in fase attiva.

Generalmente controindicato in presenza di grave insufficienza epatica.

Gravidanza ed allattamento (vedere anche paragrafo 4.6 “Uso in caso di gravidanza ed allattamento”).

Generalmente controindicato nell’età pediatrica (vedere anche paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso”).

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Posologia

Il mitoxantrone deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa.

Onkotrone non va miscelato con soluzioni contenenti altri farmaci. In caso di stravaso della soluzione sospendere immediatamente la somministrazione della soluzione e utilizzare, quale via di introduzione, un’altra vena.

Non deve essere mai somministrato per via sottocutanea, intramuscolare o intraarteriosa. Può accadere un grave danno tissutale locale se vi è uno stravaso durante la somministrazione (vedere anche paragrafo 4.9 “Sovradosaggio”).

Non è per uso intratecale. Il mitoxantrone cloridrato non deve essere somministrato mediante iniezione intratecale. Da una somministrazione intratecale può derivare un grave danno con effetti permanenti (vedere anche paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso”).

Nel trattamento in monochemioterapia del carcinoma metastatico della mammella, del linfoma non-Hodgkin e del carcinoma epatocellulare la dose iniziale consigliata è di 14 mg/m² da somministrare, per iniezione endovenosa singola, ad intervalli di 21 giorni. Viene raccomandata l’adozione di un dosaggio inferiore (12 mg/m² o meno) nei pazienti con riserve midollari ridotte.

Nei successivi cicli di terapia i dosaggi vanno adattati al grado ed alla durata della mielodepressione del paziente. La seguente tabella serve da guida (si tenga presente che il nadir leucopenico e trombocitopenico di solito si ha dopo 10 giorni dalla somministrazione).

Nadir leucopenico e trombocitopenico Tempo di recupero Dosaggio da adottare
Nadir leucopenico > 1500 Recupero ≤ 21 giorni Ripetere la dose precedente o aumentare di 2 mg/m² se la mielodepresione non è considerata adeguata
Nadir trombocitopenico > 50000
Nadir leucopenico > 1500 Recupero > 21 giorni Sospendere sino a recupero e quindi ripetere la dose precedente
Nadir trombocitopenico > 50000
Nadir leucopenico > 1500 Qualsiasi durata Dopo recupero diminuire di 2 mg/m² la dose precedente
Nadir trombocitopenico < 50000
Nadir leucopenico < 1000 Qualsiasi durata Dopo recupero diminuire di 4 mg/m² la dose precedente
Nadir trombocitopenico < 25000

Si consiglia di ripetere le dosi iniziali solo se i valori dei globuli bianchi e delle piastrine sono ritornati entro limiti clin icamente accettabili dopo 21 giorni.

Nel trattamento del carcinoma metastatico della mammella e dei linfomi, il mitoxantrone è stato impiegato anche in associazione, secondo vari schemi terapeutici, con ciclofosfamide, fluorouracile, vincristina, vinblastina, bleomicina, methotrexate, calcio folinato, glucocorticoidi. L’associazione con chemioterapici che provocano depressione midollare richiede l’adozione di un dosaggio ridotto di Onkotrone: 2-4 mg/m² in meno rispetto alla dose consigliata. Nei successivi cicli di terapia i dosaggi vanno aggiustati in funzione della durata e del grado della mielodepressione del paziente (vedi tabella).

Nel trattamento in monochemioterapia della leucemia non linfocitica acuta in recidiva e della leucemia mieloide cronica in crisi blastica il dosaggio consigliato, sia nella fase di induzione che in quella di reinduzione, è di 12 mg/m²/die per 5 giorni consecutivi (60 mg/m² in totale).

Nel trattamento sia di prima che di seconda linea della leucemia non linfocitica acuta e nel trattamento della leucemia mieloide cronica in crisi blastica, Onkotrone è stato impiegato anche in associazione con citosina arabinoside. Per l’induzione il dosaggio raccomandato è di 10-12 mg/m² di Onkotrone per 3 giorni e 100 mg/m² di citosina arabinoside per 7 giorni (quest’ultima somministrata per infusione continua di 24 ore). Per un secondo ciclo, quando richiesto, si raccomandano gli stessi dosaggi giornalieri ma con Onkotrone somministrato per soli 2 giorni e citosina arabinoside per soli 5 giorni. Il secondo ciclo va iniziato solo dopo scomparsa di eventuali effetti tossici extraematologici di un certo rilievo.

Modo di somministrazione

Il Mitoxantrone può essere iniettato lentamente in infusione endovenosa libera di soluzione isotonica di sodio cloruro o glucosata al 5% oppure in sodio cloruro 0,18% e glucosio al 4% per un periodo di almeno 5 minuti.

Per infusioni brevi il mitoxantrone deve essere diluito in 50-100 ml di soluzione isotonica di sodio cloruro o in glucosata 5% oppure in sodio cloruro allo 0,18% e glucosio al 4%. Onkotrone può essere ulteriormente diluito con le stesse soluzioni ed usato immediatamente.

La soluzione diluita deve essere introdotta lentamente nella cannula come infusione endovenosa libera con le suddette soluzioni per un periodo non inferiore a 5 minuti. La cannula deve essere collegata ad un ago a farfalla o ad un altro dispositivo adattabile ed introdotta preferenzialmente in una grande vena. Se possibile evitare le vene in corrispondenza di articolazioni o in estremità con drenaggio linfatico o venoso compromesso.

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Avvertenze e precauzioni

Onkotrone è un farmaco citotossico e deve essere usato da personale sanitario esperto nell’uso di agenti antineoplastici e che disponga delle attrezzature idonee ad un regolare monitoraggio dei parametri clinici, ematologici e biochimici sia durante che dopo il trattamento.

L’ Onkotrone non deve essere maneggiato da personale in stato di gravidanza.

La terapia con mitoxantrone cloridrato deve essere accompagnata da un accurato e frequente monitoraggio dei parametri di laboratorio ematologici e chimici, così come da un’osservazione frequente del paziente. Una conta seriale completa del sangue e test di funzionalità epatica sono necessari per un appropriato aggiustamento della dose.

Bisogna effettuare test della funzionalità epatica prima di ciascun corso di terapia.

In base ai risultati di tali esami può rendersi necessario modificare i dosaggi (vedi posologia).

Si raccomanda la valutazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) - mediante ecocardiogramma o MUGA - prima della somministrazione della dose di Onkotrone. Sono raccomandate successive valutazioni di LVEF se si sviluppano segni o sintomi di insufficienza cardiaca congestizia e prima che siano state somministrate tutte le dosi a pazienti che hanno ricevuto una dose cumulativa superiore a 100 mg/m².

Onkotrone non è indicato per iniezione intra-arteriosa. A seguito di iniezione intra-arteriosa sono stati riportati casi di neuropatia loco/regionale, anche irreversibile.

Onkotrone non è indicato per iniezione intratecale. A seguito di iniezione intratecale sono stati riportati casi di neuropatia, e di neurotossicità, sia centrale che periferica.

Questi episodi hanno compreso convulsioni che portavano al coma, gravi postumi neurologici e paralisi con disfunzioni intestinali e della vescica.

Particolari precauzioni devono essere adottate per evitare il contatto di Onkotrone con la pelle, le mucose e gli occhi.

Durante la preparazione è consigliabile l’uso di occhiali protettivi, guanti ed abiti di protezione.

Maneggiare con cura per evitare l’eventuale formazione di aerosol.

La pelle, nel caso di contatto accidentale, deve essere abbondantemente risciacquata con acqua calda, e se sono interessati gli occhi, devono essere adottate le abituali metodiche di lavaggio. In seguito, se necessario, dovrebbero essere effettuati dei controlli oftalmici.

Il flacone non contiene conservanti, pertanto deve essere utilizzato entro 24 ore dalla diluizione.

Conservare la soluzione a temperatura ambiente in contenitori di vetro o PVC.

È consigliato non miscelare Onkotrone in liquidi d’infusione contenenti altri principi attivi.

Nel caso di contaminazione di strumenti o superfici, neutralizzare con una soluzione acquosa di ipoclorito di calcio (5,5 parti di ipoclorito di calcio in 13 parti in peso di acqua per ciascuna parte in peso di Onkotrone). Pulire la restante soluzione con garze o canovacci e adottare gli opportuni accorgimenti per lo scarto di questo materiale.

Nell’usare l’ipoclorito di calcio è opportuno indossare occhiali e guanti protettivi.

Onkotrone può impartire alle urine una colorazione blu-verdastra nelle prime 24 ore dopo la somministrazione; i pazienti dovrebbero essere avvertiti di questa eventualità.

Possono anche verificarsi colorazioni bluastre della sclera.

È stata riportata leucemia mielogenica secondaria (AML) in pazienti malati di cancro, trattati con antracicline. Il mitoxantrone cloridrato è un antracenedione, un farmaco correlato. Il verificarsi di leucemia secondaria refrattaria è più comune quando le antracicline sono somministrate in combinazione con agenti antineoplastici che danneggiano il DNA, quando i pazienti sono stati ampiamente pretrattati con farmaci citotossici o quando le dosi di antracicline sono state aumentate. Il rischio cumulativo di sviluppare una AML correlata al trattamento, in 1774 pazienti con carcinoma della mammella che hanno ricevuto il mitoxantrone cloridrato contemporaneamente ad altri agenti citotossici e alla radioterapia, è stato stimato essere pari a 1,1% e 1,6% a 5 e 10 anni, rispettivamente.

Onkotrone va usato con cautela nei pazienti con mielodepressione (vedi “Posologia e modo di sommistrazione”) o in scadenti condizioni generali.

Quando il mitoxantrone cloridrato viene utilizzato ad alti dosaggi (> 14 mg/m²/die per 3 giorni) come è indicato per il trattamento della leucemia si verificherà una grave mielodepressione. Il mitoxantrone cloridrato somministrato a qualsiasi dose può provocare mielodepressione.

Servizi di laboratorio e di supporto devono essere disponibili per il monitoraggio ematologico e clinico e terapie aggiuntive, compresi gli antibiotici.

Sangue e prodotti ematologici devono essere disponibili per supportare il paziente durante il periodo atteso di ipoplasia midollare e di grave mielosoppressione. Particolare attenzione deve essere prestata per assicurare un pieno recupero ematologico prima di intraprendere la terapia di consolidamento (se viene usato questo trattamento) ed i pazienti devono essere strettamente monitorati durante questa fase.

Tranne che per il trattamento della leucemia acuta non linfocitica, la terapia con mitoxantrone cloridrato generalmente non deve essere data a pazienti che abbiano conteggi di base dei neutrofili minori di 1500 cellule/mm³.

Al fine di monitorare l’insorgenza di una soppressione midollare, principalmente della neutropenia, che può essere grave e risolversi con una infezione, si raccomanda che tutti i pazienti che ricevono mitoxantrone cloridrato vengano effettuati frequenti esami emocromocitometrici del sangue periferico.

In questo tipo di pazienti è possibile usare Onkotrone a dosaggio pieno.

I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi della mielodepressione.

La mielodepressione può risultare più accentuata e prolungata nei pazienti precedentemente sottoposti ad intensa chemioterapia, a radioterapia o nei pazienti debilitati.

Se i pazienti sono trattati con agenti immunosoppressivi e ricevono contemporaneamente un vaccino, è stato dimostrato che tali pazienti hanno una minima risposta anticorpale dopo la vaccinazione.

La vaccinazione con virus vivi può dare luogo a gravi reazioni, come vaccina gangrenosa, vaccinia generalizzata o morte.

L’immunizzazione può risultare inefficace quando somministrata durante la terapia con Onkotrone.

L’immunizzazione con vaccini con virus vivi di solito è sconsigliata. Pazienti che ricevono agenti immunosoppressivi hanno una risposta immunologia ridotta verso le infezioni. Le infezioni sistemiche devono essere trattate contemporaneamente alla terapia con Onkotrone o subito prima di iniziarla.

Cardiotossicità

L’utilizzo del mitoxantrone cloridrato è stato associato a cardiotossicità. Sono stati registrati casi di alterazione della funzionalità cardiaca quali insufficienza cardiaca congestizia e riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra.

La tossicità miocardica, manifestata nella sua più grave forma mediante insufficienza cardiaca congestizia potenzialmente fatale, può capitare o durante la terapia con mitoxantrone cloridrato o in un periodo che va da mesi ad anni dopo l’interruzione della terapia.

Il rischio di cardiotossicità aumenta con una dose cumulativa.

Nei pazienti malati di cancro, per esempio, il rischio di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (ICC) è stimato essere del 2,6% in quanti arrivano a ricevere una dose cumulativa maggiore di 120 mg/m². Per questa ragione i pazienti devono essere monitorati affinché sia verificata la tossicità cardiaca e interrogati sui sintomi di insufficienza cardiaca prima dell’inizio della terapia.

In studi clinici oncologici comparativi il tasso di probabilità cumulativa totale di una moderata o grave diminuzione della LVEF a questo dosaggio è stato del 13%.

Una malattia cardiovascolare in atto o latente, una precedente o concomitante irradiazione dell’area mediastinico/pericardica, precedente terapia con altre antracicline o antracenedioni o il concomitante utilizzo di altri farmaci cardiotossici possono aumentare il rischio di tossicità cardiaca. La tossicità cardiaca con mitoxantrone cloridrato può capitare a dosi cumulative più basse se sono presenti o meno fattori di rischio cardiaco.

Tali pazienti devono essere sottoposti ad un regolare monitoraggio cardiaco della LVEF prima dell’inizio della terapia.

A causa del possibile pericolo di effetti cardiaci in pazienti precedentemente trattati con daunorubicina o doxorubicina, il rapporto rischio/beneficio della terapia con Onkotrone deve essere determinato prima di iniziare il trattamento in tali pazienti.

Insufficienza cardiaca congestizia si può occasionalmente verificare in pazienti affetti da leucemia non linfocitica acuta trattati con Onkotrone.

In pazienti con storia di cardiopatie il mitoxantrone andrebbe somministrato con precauzioni speciali e il trattamento monitorizzato attentamente.

Insufficienza epatica

Poiché la sicurezza di mitoxantrone nei pazienti con insufficienza epatica non è stata stabilita, è raccomandata un’accurata supervisione nel trattamento di pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni”).

Insufficienza renale

In pazienti con grave insufficienza renale il mitoxantrone dovrebbe essere somministrato con precauzione.

Iperuricemia

Con Onkotrone può verificarsi iperuricemia come risultato della rapida lisi di cellule tumorali. Devono essere monitorati i livelli sierici di acido urico e istituita una terapia ipouricemica prima di iniziare una terapia antileucemica.

Associazioni con altri antitumorali e/o radioterapia

L’impiego degli inibitori della topoisomerasi II, ivi incluso l’Onkotrone, in combinazione con altri agenti antitumorali e/o radioterapia è stato associato con lo sviluppo di leucemia mieloide acuta o della sindrome mielodisplastica.

Carcinogenesi, mutagenesi

Con Onkotrone può risultare una aberrazione cromosomica negli animali ed è mutageno in sistemi batterici. Onkotrone ha prodotto in vitro danni al DNA e scambio omologo dei cromatidi.

Uso pediatrico

La tollerabilità e l’efficacia nei bambini non è stata verificata.

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Interazioni

Onkotrone può essere associato, in maniera opportuna, con altri antineoplastici; è sconsigliabile però miscelare Onkotrone con altri principi attivi nella stessa fleboclisi.

Durante uno studio controllato con placebo di fase III non si è verificata alcuna gravidanza in 25 donne trattate con mitoxantrone che avevano utilizzato contraccettivi orali (la “pillola”). A riguardo delle conoscenze attuali non ci si attende un effetto negativo della “pillola”.

Non è stato provato alcun effetto sinergico, in vitro, con gli antibiotici ampicillina, trimetoprim sulfadiazin, cefadroxil e doxiciclina. Per l’imipenem in 1 su 5 linee di escherichia coli e staphylococcus aureus è stato osservato un effetto sinergico (aumento dell’efficacia dell’antibiotico).

In test condotti su animali non è stato osservato alcun aumento della tossicità del mitoxantrone durante la somministrazione di metoclopramide (antiemetico) e nitrendipina (calcio antagonista) in combinazione con il mitoxantrone per il trattamento della leucemia. Non c’è ancora esperienza per valutare le interazioni tra amifostina (agente citoprotettivo) e mitoxantrone.

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Effetti indesiderati

Effetti indesiderati molto comuni: effetti che si verificano con una frequenza maggiore o uguale al 10%.

Effetti indesiderati comuni: effetti che si verificano con una frequenza maggiore o uguale all’1% e minore del 10%.

Molto comuni:

•  Nausea

•  Alopecia

•  Infezione

•  Disturbi mestruali

•  Stomatite

•  Amenorrea

•  Leucopenia

•  Aritmia

•  Aumento delle gamma-glutamil-transpeptidasi (GCT)

Comuni:

•  Urina anormale

•  Elettrocardiogramma (ECG) anormale

•  Costipazione

•  Rinite

•  Granulocitopenia

•  Diarrea

•  Conteggio dei globuli bianchi anormale

•  Anemia

Ai dosaggi consigliati di Onkotrone è prevedibile la comparsa di leucopenia, raramente fino a valori inferiori a 1000 elementi/mm³.

A seguito di somministrazioni ripetute ad intervalli di 21 giorni, la leucopenia è solitamente transitoria, raggiunge il nadir intorno al 10° giorno del ciclo, ritornando ai valori normali entro il 21° giorno. Può verificarsi trombocitopenia e, con minore frequenza, anemia. Non sono note proprietà cancerogene nell’uomo.

Dermatologici: in casi singoli si è verificata necrosi tissutale, rush, cambiamenti del letto dell’unghia, una colorazione blu delle sclere, delle vene, del tessuto perivenoso, delle unghie (con distaccamento).

Sono stati riportati casi di stravaso nella zona di infusione, lo stravaso ha determinato eritema, gonfiore, dolore, bruciore e/o colorazione blu della pelle. Lo stravaso può determinare necrosi tissutale con conseguente necessità di toilette chirurgica e innesto cutaneo. Sono anche stati riportati casi di flebite nella zona di infusione.

Nausea e vomito vengono riscontrati raramente e comunque, nella maggior parte dei casi, in forma lieve e transitoria.

Sistema nervoso: sintomi neurologici che comprendono sonnolenza, confusione, ansietà e parestesia.

Possono verificarsi episodi di alopecia, ma si tratta in genere di forme di modesta entità e reversibili.

Altri effetti collaterali che sono stati occasionalmente riportati includono mielodepressione, ipoplasia midollare, neutropenia, emorragia/ematoma, sanguinamento, leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica, leucemia acuta, amenorrea, anoressia, cefalea, stipsi, diarrea, dolori addominali, variazioni del peso, tossicità epatica, tossicità renale, mal di denti, facile affaticabilità, debolezza, astenia, febbre, edema, immunosoppressione, dispnea, polmonite, sepsi, emorragia gastrointestinale, stomatiti/mucositi e effetti collaterali neurologici aspecifici, reazioni anafilattiche/anafilattoidi (compreso lo shock) e reazioni allergiche (p.e. esantema, dispnea, riduzione della pressione sanguigna e in casi singoli shock anafilattico). In pazienti con leucemia, l’insieme degli effetti collaterali è generalmente similare, sebbene ci sia un aumento sia della frequenza che nella gravità, particolarmente di stomatite e mucositi.

Solo raramente sono state osservate moodificazioni di alcuni parametri di laboratorio, come per esempio aumento dei livelli degli enzimi epatici (elevati livelli dell’aspartato aminotransferasi), della bilirubinemia, della creatininemia e della azotemia (occasionalmente è stata riferita una grave disfunzione epatica in pazienti affetti da leucemia).

Disturbi cardiovascolari, che solo raramente sono stati di rilevanza clinica, comprendono: riduzione asintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra, modificazioni del tracciato ECG ed episodi di aritmia acuta, bradicardia sinusale, infarto del miocardio, ipotensione, cardiomiopatia.

Un precedente trattamento con antracicline e/o radioterapia aumenta il rischio di disturbi cardiovascolari.

È stata inoltre segnalata la comparsa di insufficienza cardiaca congestizia in genere ben responsiva alla terapia con digitalici e/o diuretici.

Nei pazienti con leucemia è stato osservato un aumento della frequenza di eventi cardiaci; il ruolo diretto di Onkotrone in questi casi è difficile da attribuire, dato che molti pazienti avevano ricevuto in precedenza una terapia con antracicline e che il decorso clinico nei pazienti leucemici è spesso complicato da anemia, febbre, stipsi o associato all’infusione endovenosa di liquidi.

Per via degli effetti immunosoppressivi possono verificarsi più spesso infezioni del tratto urogenitale.

Onkotrone può impartire alle urine una colorazione blu-verdastra nelle prime 24 ore dopo la somministrazione; i pazienti dovrebbero essere avvertiti di questa eventualità.

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Gravidanza e allattamento

Onkotrone non deve essere somministrato in corso di gravidanza o durante l’allattamento.

Il mitoxantrone cloridrato può provocare danno fetale quando somministrato a donne in stato di gravidanza. Le donne che possono concepire figli devono essere avvertite di evitare una gravidanza.

Così come per gli altri agenti antineoplastici, i pazienti ed i loro partner devono evitare il concepimento almeno nei sei mesi successivi alla sospensione della terapia.

Onkotrone viene escreto con il latte materno e concentrazioni significative (18 ng/ml) sono state rilevate a distanza di 28 giorni dall’ultima somministrazione. A causa dei potenziali effetti indesiderati gravi che possono verificarsi nel neonato, l’allattamento deve essere interrotto prima di iniziare un eventuale trattamento con Onkotrone.

Effetti sulla fertilità

Il mitoxantrone può causare danni al DNA.

Per via di una possibile sterilità irreversibile causata dal trattamento con mitoxantrone i pazienti dovrebbero consultare un medico a proposito di una conservazione dello sperma. Durante la terapia con mitoxantrone le donne dovrebbero utilizzare un metodo contraccettivo riconosciuto e sicuro.

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Conservazione

Onkotrone non contiene conservanti. Conservare a temperatura inferiore a 25 °C.

Onkotrone deve essere utilizzato entro 4 giorni dalla diluizione purchè la soluzione diluita sia conservata a temperatura compresa tra +4°C e +25°C e in condizioni controllate e asettiche.

Conservare la soluzione a temperatura ambiente in contenitori di vetro o di PVC.

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Malattie Collegate: 3

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Questo farmaco disponibile in altre 2 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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