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ANTITROMBOTICI

REFLUDAN

EV 10F 1ML 50MG

CELGENE Srl

Descrizione prodotto

REFLUDAN*EV 10F 1ML 50MG

Principio attivo

LEPIRUDINA

Forma farmaceutica

PREPARAZIONE INIETTABILE

ATC livello 3

ANTITROMBOTICI

Tipo prodotto

FARMACO SOLO USO OSPEDALIERO

Prezzo al pubblico

662.41


Codice ATC livello 5:
B01AE02

Codice AIC:
33949025


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Attività anticoagulante in pazienti adulti con trombocitopenia indotta da eparina (Heparin Induced Thrombocytopenia, HIT) di tipo II e malattia tromboembolica che richieda terapia antitrombotica parenterale.

La diagnosi deve essere confermata da positività al test HIPAA (Heparin Induced Platelet Activation Assay, test dell’attivazione delle piastrine indotta da eparina) o da un test equivalente.

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Composizione

Ogni flaconcino contiene 50 mg lepirudina

(Lepirudina è un prodotto DNA ricombinante derivato da cellule di lievito)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

- Mannitolo

- Sodio idrossido per l’aggiustamento a pH 7

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Controindicazioni

- Ipersensibilità nota alla lepirudina, all’irudina o a qualsiasi eccipiente.

- Gravidanza ed allattamento (vedere paragrafo 4.6)

Quando c’è emorragia in atto o tendenza alla emorragia è generalmente sconsigliabile la somministrazione di Refludan.

Il medico dovrebbe attentamente valutare il rischio della somministrazione di Refludan nei confronti del beneficio che si attende, tenendo conto di possibili misure per controllare l’emorragia.

In particolare, questa include le seguenti situazioni con elevato rischio di emorragia:

- Recente puntura di vaso di grosso calibro o biopsia di un organo

- Anomalia dei vasi o degli organi

- Recente accidente cerebrovascolare, ictus, o chirurgia intracerebrale

- Ipertensione grave non controllata

- Endocardite batterica

- Insufficienza renale grave

- Diatesi emorragica

- Intervento chirurgico recente e di rilevante importanza

- Recente emorragia (p. es. intracranica, gastrointestinale, intraoculare, polmonare)

- Manifesti segni di emorragia

- Recente ulcera peptica attiva

- Età > 65 anni

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Posologia

Il trattamento con Refludan deve essere iniziato sotto la guida di un medico con esperienza in malattie della coagulazione.

Dosaggio iniziale

Trattamento anticoagulante di pazienti adulti con HIT di tipo II e malattia tromboembolica.

- 0,4 mg/kg di peso corporeo per via endovenosa in bolo

- seguito da 0,15 mg/kg di peso corporeo/ora come infusione endovenosa continua per 2-10 giorni o più a lungo se clinicamente necessario.

Generalmente, il dosaggio dipende dal peso corporeo del paziente. Tale dosaggio è valido fino a un peso corporeo di 110 kg. In pazienti con un peso corporeo superiore a 110 kg il dosaggio non deve essere aumentato oltre la dose utilizzata per i pazienti di 110 kg di peso corporeo (vedere anche tabelle 2 e 3, di seguito).

Monitoraggio e modifiche del dosaggio di Refludan

Raccomandazioni standard

Monitoraggio:

- Generalmente, il dosaggio (tasso di infusione) dovrà essere adattato in accordo con il tempo di tromboplastina parziale attivata, aPTT.

- La prima determinazione di aPTT deve essere eseguita 4 ore dopo l’inizio della terapia con Refludan.

- L’aPTT deve essere monitorato almeno una volta al giorno. Determinazioni più frequenti potrebbero essere necessarie, per esempio, nei pazienti con insufficienza renale o con un aumentato rischio di emorragia.

- L’intervallo di riferimento (finestra terapeutica) per l’aPTT:

- Utilizzando “Actin FS” o “Neothromtin” su coagulometri automatici l’intervallo per l’aPTT è di 1,5-3 volte il prolungamento dei valori normali di controllo.

- Con altri reagenti il limite superiore della finestra terapeutica dell’aPTT deve essere ridotto a 2,5 volte il prolungamento dei valori normali di controllo.

- Per ottenere limiti specifici ed esatti di aPTT le attrezzature di laboratorio / reagenti impiegati possono essere tarati impiegando picchi derivanti da plasma umano standardizzato con 0,15 mcg/ml di lepirudina (limite inferiore) e 1,5 mcg/ml di lepirudina (limite superiore).

Modifica della dose:

- Qualsiasi valore di aPTT al di fuori di questo intervallo deve essere immediatamente confermato prima di trarre conclusioni rispetto alla modificazione della dose, a meno che non esista una necessità clinica di agire immediatamente.

- Se il valore di aPTT trovato è superiore all’intervallo di riferimento, l’infusione endovenosa deve essere interrotta per due ore. Quando si riprende, la velocità di infusione endovenosa deve essere ridotta del 50% (nessun bolo aggiuntivo endovenoso deve essere somministrato). L’aPTT deve essere determinato ancora 4 ore più tardi.

- Se il valore di aPTT trovato è inferiore all’intervallo di riferimento, la velocità di infusione deve essere aumentata del 20%. L’aPTT deve essere determinato ancora 4 ore più tardi.

- In generale non deve essere superato un tasso di infusione di 0,21 mg/kg/h senza aver controllato anomalie della coagulazione che potrebbero determinare una risposta non appropriata dell’aPTT.

Raccomandazioni per l’uso in pazienti per i quali è previsto il passaggio ad una terapia con anticoagulanti orali.

Se per il paziente è previsto il trattamento con derivati cumarinici (antagonisti della vitamina K) come terapia anticoagulante dopo l’impiego di Refludan, è necessario attenersi a quanto segue: Si possono utilizzare i derivati cumarinici solo quando la conta piastrinica si è normalizzata. La dose stabilita di mantenimento deve essere iniziata senza la dose di bolo iniziale. Per evitare gli effetti protrombitici all'inizio del trattamento con cumarina, si continui con anticoagulanti per via parenterale per 4 - 5 giorni (per informazioni, fare riferimento al foglio illustrativo dell’anticoagulante orale). Si può interrompere l'uso dell'anticoagulante parenterale quando il valore del Rapporto Normalizzato Internazionale (INR, International Normalised Ratio) si stabilizza all'interno dell'intervallo desiderato.

Raccomandazioni per l’uso in pazienti con compromissione della funzione renale.

Poiché la lepirudina è quasi esclusivamente escreta e metabolizzata per via renale (vedere anche paragrafo 5.2), la funzione renale del paziente deve essere valutata prima della somministrazione. In caso di insufficienza renale si può verificare un sovradosaggio relativo anche con un regime di dosaggio standard. Perciò la dose in bolo e il tasso di infusione devono essere ridotti in caso di insufficienza renale nota o presunta (clearance della creatinina al di sotto di 60 ml/min o valori della creatinina al di sopra di 15 mg/l [133 mcmol/l]).

Negli studi clinici, Refludan non era somministrato a scopo terapeutico a pazienti affetti da HIT di tipo II con una insufficienza renale grave. Le raccomandazioni sul dosaggio di seguito riportate sono basate su studi con dose singola in un ristretto numero di pazienti affetti da insufficienza renale.

Pertanto, queste raccomandazioni sono solamente indicative.

Tutte le volte che è disponibile, l’aggiustamento della dose di mantenimento deve essere basato sui valori di clearance della creatinina ottenuti con un metodo affidabile (raccolta delle urine delle 24 ore).

In tutti gli altri casi l’aggiustamento della dose è basato sul valore della creatinina.

In ogni caso, la dose del bolo va ridotta a 0,2 mg/kg di peso corporeo.

Il tasso di infusione deve essere ridotto secondo la tabella 1. Un monitoraggio aggiuntivo dell’aPTT è obbligatorio.

Tabella 1: Riduzione del tasso di infusione nei pazienti con compromissione della funzione renale

Clearance della creatinina [ml/min] Valori della creatinina [mg/l (mcmol/l] Dose di mantenimento aggiustata [% della dose originale]
45-60 16-20 (141-177) 50%
30-44 21-30 (178-265) 30%
15-29 31-60 (266-530) 15%
al di sotto dei 15* al di sopra 60 (530)* evitare o INTERROMPERE l’infusione!*

* Nei pazienti sottoposti ad emodialisi o in caso di insufficienza renale acuta (clearance della creatinina al di sotto di 15 ml/min o valori della creatinina al di sopra di 60 mg/l [530 mcmol/l]) l’infusione di Refludan deve essere evitata o interrotta.

Solo qualora i livelli di aPTT siano tornati al di sotto del limite terapeutico inferiore (vedere Monitoraggio: intervallo di riferimento), si può considerare la somministrazione di ulteriori boli per via endovenosa da 0,1 mg/kg di peso corporeo a giorni alterni.

Metodo di somministrazione

Ricostituire il liofilizzato come descritto al paragrafo 6.6.

Bolo endovenoso iniziale:

Per l’iniezione endovenosa in bolo è necessaria una soluzione di Refludan a concentrazione 5 mg/ml.

L’iniezione endovenosa deve essere eseguita lentamente.

Tabella 2: Esempi per l’iniezione di un volume standard secondo il peso corporeo

Peso corporeo [kg] Volume iniezione [ml]
Dosaggio 0,4 mg/kg peso corporeo Dosaggio 0,2 mg/kg peso corporeo
50 4,0 2,0
60 4,8 2,4
70 5,6 2,8
80 6,4 3,2
90 7,2 3,6
100 8,0 4,0
≥110 8,8 4,4

Infusione endovenosa:

Per l’infusione endovenosa continua è necessaria una soluzione di Refludan a concentrazione 2 mg/ml.

La velocità di perfusione automatica (ml/ora) deve essere impostata con una modalità secondo il peso corporeo.

Tabella 3: Esempi per la velocità di infusione standard secondo il peso corporeo

Peso corporeo [kg] Velocità di infusione [ml/h]
Dosaggio 0,15 mg/kg peso corporeo/h Dosaggio 0,1 mg/kg peso corporeo/h
50 3,8 2,5
60 4,5 3,0
70 5,3 3,5
80 6,0 4,0
90 6,8 4,5
100 7,5 5,0
≥110 8,3 5,5

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Avvertenze e precauzioni

- Anafilassi: Refludan può causare reazioni allergiche inclusi anafilassi e shock (vedere paragrafo 4.8). Sono state segnalate reazioni anafilattiche fatali in pazienti ri-esposti a Refludan in un secondo o successivo corso di trattamento. Di conseguenza, si devono prendere in considerazione soluzioni alternative di trattamento prima di decidere di ri-esporre un paziente a Refludan. Poiché queste reazioni sono immuno-mediate, pazienti con una recente esposizione a irudina o analoghi dell’irudina possono risultare con un rischio aumentato.

L’inizio del trattamento con Refludan deve essere intrapreso solo in un ambiente dove l’assistenza medica è prontamente disponibile e dove vi sia accesso a trattamento per reazioni anafilattiche.

- I pazienti devono essere informati di aver ricevuto Refludan.

- In caso di insufficienza renale si può verificare un relativo sovradosaggio anche con un regime di dosaggio standard. Quindi, il medico curante dovrebbe attentamente valutare il rischio della somministrazione nei confronti del beneficio che si attende. Potrebbe essere necessario escludere dal trattamento con lepirudina pazienti con insufficienza renale. Il tasso di infusione deve essere ridotto in caso di insufficienza renale nota o presunta (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

- Non c’è esperienza con lepirudina in pazienti con insufficienza epatica significativa.

Cirrosi epatica può anche alterare la secrezione renale di lepirudina.

Gravi lesioni epatiche (p. es. cirrosi epatica) possono aumentare l’effetto anticoagulante della lepirudina causato da difetti secondari della coagulazione che riducono la formazione dei fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K.

- È stata osservata la formazione di anticorpi anti-irudina in circa il 40% dei pazienti affetti da HIT di tipo II e sono stati riportati specialmente con un periodo di trattamento superiore ai 5 giorni. Ciò può condurre ad un aumento dell’effetto anticoagulante della lepirudina, possibilmente dovuto ad una ritardata eliminazione renale dei complessi attivi lepirudina-anti irudina. Pertanto è necessario uno stretto monitoraggio del aPTT durante terapia prolungata.

Non è stata osservata alcuna evidenza di neutralizzazione della lepirudina né di una reazione allergica associata al test positivo per gli anticorpi.

- L’esperienza di terapia combinata con agenti trombolitici in pazienti con HIT di tipo II è molto limitata. Poichè in questa situazione il rischio di una grave emorragia è considerevole, il dosaggio di Refludan deve essere sostanzialmente ridotto. Il dosaggio ottimale di Refludan in queste circostanze non è noto.

- Uso in pediatria: la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite nei pazienti pediatrici.

- Anziani: i pazienti in età avanzata hanno un aumentato rischio di complicanze emorragiche con anticoagulanti. Nei pazienti anziani si deve considerare la possibilità di un’insufficienza renale in relazione al dosaggio di lepirudina. Nessuno specifico aggiustamento della dose è attuato nei pazienti anziani. Gli aggiustamenti della dose sono determinati in base alla funzione renale, peso e aPTT (vedere paragrafo 4.2).

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Interazioni

Non sono stati effettuati studi di interazione.

Il trattamento concomitante con trombolitici (ad esempio rt-PA o streptochinasi) può:

- aumentare il rischio di complicanze emorragiche.

- aumentare considerevolmente l’effetto del Refludan sul prolungamento dell’aPTT.

Anche il trattamento concomitante con derivati cumarinici (antagonisti della vitamina K) e farmaci che influenzano l’attività piastrinica possono aumentare il rischio di episodi emorragici.

L’uso concomitante con

- sostanze ad attività antipiastrinica diverse dall’acido acetilsalicilico, come ticlopidina o clopidogrel,

- antagonisti dei recettori GpIIb/IIIa come eptifibatide, tirofiban o abciximab,

- altri inibitori della trombina come le eparine a basso peso molecolare non è stato valutato.

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Effetti indesiderati

La maggior parte degli effetti indesiderati verificatisi nei pazienti trattati con Refludan è stata in genere di tipo emorragico (>1/10). Eventi emorragici potenzialmente fatali, comprese le emorragie intracraniche, sono stati riportati come non comuni ((≥1/1000, <1/100) nei pazienti con sindrome coronarica acuta inclusi negli studi clinici. Nella farmacovigilanza post-marketing intensificata nella HIT di tipo II, l’emorragia fatale era riportata nell’1% e l’emorragia intracranica nello 0,2% dei pazienti.

La tabella qui sotto indica gli eventi avversi riportati relativi al Refludan:

Molto comuni (>1/10); comuni (>1/100, <1/10); non comuni (>1/1000; < 1/100); rari (>1/10.000, <1/1000); molto rari (<1/10.000)
Classificazione sistemica organica Molto comuni Rari
Disturbi del sistema immunitario   Reazioni anafilattiche/anafilattoidi
Patologie vascolari Anemia o caduta dei valori di emoglobina senza un’apparente fonte di emorragia Vampate di calore
Ematomi Shock, incluso shock fatale
Emorragie dalla sede dell’iniezione  
Epistassi
Ematuria
Emorragie gastrointestinali
Emorragie vaginali
Emorragie rettali
Emorragie polmonari
Emotorace post-operatorio
Emopericardio
Emorragia intracranica
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche   Tosse
Stridore
Dispnea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo   Reazioni allergiche cutanee (incluso rash)
Prurito
Orticaria
Angioedema (inclusi edema del viso, della lingua, della laringe)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione   Febbre
Brividi
Reazioni nella sede d’iniezione, incluso il dolore.

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Gravidanza e allattamento

La sicurezza del Refludan per l’uso in gravidanza o allattamento negli esseri umani non è stata stabilita.

In uno studio tipico sulla tossicità embrio-fetale, è stata osservata una ridotta sopravvivenza dei neonati e delle madri.

Non è attualmente disponibile alcuna informazione sull’uso di Refludan durante l’allattamento.

Non si deve pertanto somministrare Refludan a pazienti in gravidanza o a madri che allattano al seno.

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Conservazione

Conservare a temperatura non superiore ai 25°C. Non congelare.

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno.

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Questo farmaco disponibile in altre 1 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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