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ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

VIRAMUNE

30CPR 400MG R.P.

BOEHRINGER INGELHEIM IT.SpA

Descrizione prodotto

VIRAMUNE*30CPR 400MG R.P.

Principio attivo

NEVIRAPINA

Forma farmaceutica

COMPRESSE

ATC livello 3

ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

Tipo prodotto

FARMACO OSPED. ESITABILE

Prezzo al pubblico

282.22


Codice ATC livello 5:
J05AG01

Codice AIC:
33999083


Non contiene glutine
Contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Viramune è indicato in associazione con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini di almeno tre anni di età e in grado di inghiottire le compresse, infetti da virus HIV-1 (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Le compresse a rilascio prolungato non sono indicate per la fase di induzione di 14 giorni in pazienti che iniziano il trattamento con nevirapina. In questo caso devono essere usate le altre formulazioni di nevirapina, come le compresse a rilascio immediato o la sospensione orale (vedere paragrafo 4.2).

La maggiore parte dell’esperienza con Viramune è in associazione con gli inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (NRTIs). La scelta di una terapia successiva a Viramune si deve basare sull’esperienza clinica e sui test di resistenza (vedere paragrafo 5.1).

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Composizione

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 400 mg di nevirapina (come anidro).

Eccipienti: ogni compressa a rilascio prolungato contiene 400 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Lattosio monoidrato

Ipromellosa

Ferro ossido giallo

Magnesio stearato

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Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti

Risomministrazione a pazienti che hanno dovuto definitivamente interrompere il trattamento a causa di eruzione cutanea grave, o eruzione cutanea associata a sintomi sistemici, reazioni di ipersensibilità, o epatite clinica in seguito alla somministrazione di nevirapina

Pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh C) o con AST o ALT > 5 ULN prima del trattamento, fino a quando i valori basali di AST/ALT non si siano stabilizzati a < 5 ULN

Risomministrazione a pazienti che hanno precedentemente presentato AST o ALT > 5 ULN durante la terapia con nevirapina e che hanno mostrato nuovamente anomalie dei test di funzionalità epatica quando nevirapina è stata risomministrata (vedere paragrafo 4.4)

Prodotti a base di erbe contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere utilizzati durante la somministrazione di Viramune per il ischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e ridotti effetti clinici della nevirapina (vedere paragrafo 4.5)

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Posologia

Viramune deve essere somministrato da medici esperti nel trattamento dell’infezione da HIV.

Posologia

Adulti

La dose raccomandata di Viramune per i pazienti che iniziano la terapia con la nevirapina è di una compressa da 200 mg a rilascio immediato al giorno per i primi 14 giorni (questa fase di induzione è necessaria in quanto è stato dimostrato che così si riduce la frequenza delle eruzioni cutanee), e, in seguito, di una compressa da 400 mg a rilascio prolungato una volta al giorno, in combinazione con almeno due farmaci antiretrovirali.

Pazienti già in trattamento con Viramune a rilascio immediato due volte al giorno:

I pazienti già in trattamento con Viramune a rilascio immediato due volte al giorno in associazione con altri farmaci antiretrovirali possono passare a Viramune 400 mg compresse a rilascio prolungato una volta al giorno in associazione con altri agenti antiretrovirali senza effettuare il periodo di induzione con Viramune a rilascio immediato.

Viramune deve essere utilizzato con almeno altri due farmaci antiretrovirali. Per i farmaci somministrati contestualmente è necessario rispettare la dose raccomandata dai singoli produttori.

Se il paziente realizza di avere dimenticato una dose entro 12 ore da quando avrebbe dovuto essere assunta, deve assumere la dose dimenticata il prima possibile. Se una dose viene dimenticata e sono trascorse più di 12 ore, il paziente deve limitarsi ad assumere la dose successiva all’orario prestabilito.

Popolazione pediatrica

Bambini di età non inferiore a tre anni ed adolescenti

In accordo alle raccomandazioni per la dose pediatrica, Viramune 400 mg compresse a rilascio prolungato può essere assunto anche dai bambini, seguendo lo schema posologico per gli adulti se

• hanno età ≥ 8 anni e peso pari a 43,8 kg o più o

• hanno età < 8 anni e peso pari a 25 kg o più o

• hanno una superficie corporea di 1,17 m²o più secondo la formula di Mosteller.

Per i pazienti pediatrici di almeno 3 anni di età, sono disponibili compresse a rilascio prolungato da 50 e 100 mg.

Bambini di età inferiore a tre anni

La sicurezza e l’efficacia di Viramune compresse a rilascio prolungato nei bambini di età inferiore a 3 anni non è stata stabilita. Non ci sono dati disponibili.

Per i pazienti con meno di 3 anni di età e per tutte le altre fasce di età è disponibile una sospensione orale a rilascio immediato (fare riferimento al relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto).

Considerazioni per la gestione del dosaggio

In nessun momento del trattamento e per nessun paziente la dose totale giornaliera deve superare i 400 mg. I pazienti devono essere informati della necessità di assumere Viramune ogni giorno come prescritto.

I pazienti che manifestano eruzioni cutanee durante i 14 giorni della fase di induzione con 200 mg/giorno non devono iniziare il trattamento con Viramune compresse a rilascio prolungato fino a che l’eruzione cutanea non si sia risolta. L’eruzione cutanea isolata deve essere attentamente controllata (fare riferimento al paragrafo 4.4). Lo schema posologico della fase di induzione di Viramune 200 mg compresse a rilascio immediato una volta al giorno non deve essere continuato per più di 28 giorni; oltre questo periodo un trattamento alternativo deve essere intrapreso a causa del possibile rischio di sottoesposizione e resistenza.

I pazienti che interrompono la terapia con nevirapina per più di 7 giorni devono ricominciare l’assunzione, in accordo allo schema posologico consigliato, seguendo la fase di induzione per due settimane con Viramune a rilascio immediato.

Per tossicità che richiedono l’interruzione di Viramune, vedere il paragrafo 4.4.

Popolazioni speciali

Insufficienza renale

Nei pazienti adulti con disfunzione renale che richieda dialisi, si raccomanda un’ulteriore dose di 200 mg di nevirapina a rilascio immediato, successiva ad ogni trattamento di dialisi. I pazienti con CLcr ≥ 20 ml/min non necessitano di un aggiustamento posologico, vedere paragrafo 5.2. Nei pazienti pediatrici con disfunzione renale sottoposti a dialisi, si raccomanda successivamente ad ogni dialisi un ulteriore dose di Viramune sospensione orale o compresse a rilascio immediato pari al 50% della dose giornaliera raccomandata di Viramune sospensione orale o compresse a rilascio immediato, per compensare gli effetti della dialisi sulla clearance della nevirapina. Viramune compresse a rilascio prolungato non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale e deve essere utilizzato Viramune compresse a rilascio immediato.

Insufficienza epatica

Nevirapina non deve essere utilizzata in pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh C, vedere paragrafo 4.3). Non è necessario un aggiustamento posologico per i pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Viramune compresse a rilascio prolungato non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica e deve essere utilizzato Viramune a rilascio immediato.

Anziani

Nevirapina non è stato valutato in modo specifico in pazienti di età superiore a 65 anni.

Modo di somministrazione

Le compresse a rilascio prolungato devono essere assunte con del liquido e non devono essere né frantumate, né masticate. Viramune può essere assunto con o senza cibo.

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Avvertenze e precauzioni

Viramune deve essere utilizzato esclusivamente in associazione con almeno altri due medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1).

Viramune non deve essere utilizzato come unico antiretrovirale, poiché gli antiretrovirali in monoterapia determinano resistenza virale.

Le prime 18 settimane di terapia con nevirapina sono un periodo critico che richiede un attento monitoraggio dei pazienti per evidenziare la potenziale insorgenza di reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita (incluso casi di sindrome Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN)) e grave epatite/insufficienza epatica. Il massimo rischio di eventi epatici e reazioni cutanee si verifica nelle prime 6 settimane di terapia. Tuttavia il rischio di un qualunque evento epatico permane dopo questo periodo e il controllo deve continuare a intervalli regolari. Il sesso femminile e l’alta conta di CD4 (>250/mm³in adulti di sesso femminile e >400/mm³in adulti di sesso maschile) sono associati a un maggior rischio di eventi avversi a livello epatico se la carica virale plasmatica di HIV-1 è rilevabile - HIV 1-RNA ≥ 50 copie/ml - all’inizio del trattamento con nevirapina. Poiché episodi di epatotossicità grave e pericolosa per la vita sono stati riscontrati in studi controllati e non, maggiormente in pazienti con carica virale plasmatica di HIV-1 rilevabile pari a 50 copie/ml o superiore, la somministrazione di nevirapina non deve essere iniziata in adulti di sesso femminile con conta di CD4 superiore a 250 cellule/mm³o in adulti di sesso maschile con conta di CD4 superiore a 400 cellule/mm³con RNA HIV-1 plasmatico rilevabile, se il beneficio atteso non supera il rischio. In alcuni casi la compromissione epatica è progredita nonostante la sospensione del trattamento. I pazienti che sviluppano segni o sintomi di epatite, gravi reazioni cutanee o reazioni di ipersensibilità devono sospendere il trattamento con nevirapina e sottoporsi immediatamente ad una visita medica. L’assunzione di nevirapina non deve essere ripresa successivamente a gravi reazioni epatiche, cutanee o di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.3). La dose deve essere rigorosamente rispettata, specialmente nei primi 14 giorni della fase di induzione (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni cutanee

In pazienti trattati con nevirapina, si sono verificate reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita, inclusi alcuni casi fatali, principalmente durante le prime 6 settimane di terapia. Queste hanno incluso casi di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazioni di ipersensibilità caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici e compromissioni viscerali. I pazienti devono essere attentamente controllati durante le prime 18 settimane di trattamento. Se si manifesta un’eruzione cutanea isolata, i pazienti devono essere attentamente controllati. Nevirapina deve essere definitivamente interrotta nei pazienti che manifestano un’eruzione cutanea grave o eruzione cutanea associata a sintomi sistemici (quali febbre, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, edema facciale, dolori muscolari o articolari, o malessere generalizzato), incluso la sindrome Stevens-Johnson, o necrolisi epidermica tossica. Nevirapina deve essere definitivamente interrotta nei pazienti che manifestano reazioni di ipersensibilità (caratterizzate da eruzione cutanea con sintomi sistemici, in aggiunta a compromissioni viscerali, quali epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale) vedere paragrafo 4.4.

La somministrazione di Viramune a dosi superiori a quelle consigliate potrebbe aumentare la frequenza e la gravità di reazioni cutanee, quali la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.

È stata osservata rabdomiolisi in pazienti che hanno manifestato reazioni cutanee e/o epatiche associate all’uso di Viramune.

L’uso concomitante di prednisone (40 mg/die per i primi 14 giorni di somministrazione di Viramune a rilascio immediato) non riduce l’incidenza dell’eruzione cutanea associata a nevirapina, e può essere associato ad un aumento nell’incidenza e gravità dell’eruzione cutanea durante le prime 6 settimane di terapia con nevirapina.

Sono stati evidenziati alcuni fattori di rischio per lo sviluppo di gravi reazioni cutanee quali la non osservanza della dose iniziale durante la fase di induzione e un lungo ritardo tra i sintomi iniziali ed il consulto medico. Le donne sembrano essere maggiormente a rischio di sviluppare eruzioni cutanee rispetto agli uomini, indipendentemente dall’assunzione di nevirapina.

I pazienti devono essere informati che uno dei maggiori effetti tossici di nevirapina è l’eruzione cutanea. E che devono tempestivamente informare il proprio medico di qualsiasi episodio di eruzione cutanea. La maggior parte dei casi di eruzione cutanea associati a nevirapina si verifica entro le prime 6 settimane dall’inizio della terapia. È durante questo periodo, che l’insorgenza di eruzioni cutanee deve essere attentamente monitorata nei pazienti.

I pazienti devono essere informati che non devono iniziare l’assunzione di Viramune compresse a rilascio prolungato fino a che ogni eruzione cutanea manifestatasi durante i 14 giorni della fase di induzione con Viramune a rilascio immediato non si sia risolta. Lo schema posologico una volta al giorno con Viramune 200 mg compresse a rilascio immediato non deve essere continuato per più di 28 giorni, oltre questo periodo un trattamento alternativo deve essere intrapreso a causa del possibile rischio di sottoesposizione e resistenza.

Ogni paziente che manifesti grave eruzione cutanea o eruzione associata a sintomi sistemici quali febbre, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, edema facciale, dolori muscolari o articolari, o malessere generalizzato deve interrompere il medicinale e sottoporsi immediatamente ad una visita medica. In questi pazienti nevirapina non deve essere risomministrata. Se i pazienti presentano una sospetta eruzione cutanea associata a nevirapina, devono essere effettuati i test di funzionalità epatica. Pazienti con incrementi da moderati a gravi (AST o ALT> 5 ULN) devono interrompere definitivamente il trattamento con nevirapina. Nel caso si verifichi ipersensibilità caratterizzata da eruzione cutanea con sintomi sistemici, quali febbre, artralgia, mialgia e linfoadenopatia, in aggiunta a compromissioni viscerali, quali epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale, nevirapina deve essere sospesa in modo permanente e non più somministrata (vedere paragrafo 4.3).

Reazioni epatiche

Nei pazienti trattati con nevirapina, si è verificata epatotossicità grave e pericolosa per la vita, compresa epatite fatale fulminante. Le prime 18 settimane di trattamento sono un periodo critico che richiede uno stretto monitoraggio. Il rischio di eventi epatici è massimo nelle prime 6 settimane di terapia. Comunque il rischio continua dopo questo periodo ed il monitoraggio deve continuare ad intervalli frequenti durante il trattamento.

È stata osservata rabdomiolisi in pazienti che hanno manifestato reazioni cutanee e/o epatiche associate all’uso di nevirapina.

L’aumento dei livelli di AST o ALT ≥ 2,5 ULN e/o co-infezione con epatite B e/o C all’inizio della terapia antiretrovirale è in generale associato ad un maggiore rischio di eventi avversi epatici durante la terapia antiretrovirale, incluso con regimi di trattamento che comprendono nevirapina.

Il sesso femminile e la conta di CD4 elevata all’inizio del trattamento con nevirapina in pazienti naive al trattamento sono associati ad un maggior rischio di eventi avversi a livello epatico. In un’analisi retrospettiva di studi clinici accorpati con Viramune compresse a rilascio immediato, le donne correvano un rischio tre volte superiore rispetto agli uomini di sviluppare eventi epatici sintomatici, spesso associati a rash cutaneo (5,8 % verso 2,2%) e pazienti di entrambi i sessi naive al trattamento, con RNA HIV-1 rilevabile nel plasma e con conta di CD4 più elevata all’inizio della terapia con nevirapina erano esposti a maggior rischio di eventi sintomatici a livello epatico con nevirapina. Prevalentemente pazienti con carica virale plasmatica di HIV-1 rilevabile, pari a 50 copie/ml o superiore, le donne con conta di CD4 >250 cellule/mm³presentavano un rischio di eventi avversi sintomatici a livello epatico 12 volte superiore rispetto a donne con conta di CD4 <250 cellule/mm³(11,0% verso 0,9%). Un incremento del rischio è stato osservato in uomini con RNA HIV-1 rilevabile nel plasma e conta di CD4 >400 cellule/mm³(6,3% verso 1,2% degli uomini con conta di CD4 <400 cellule/mm³). L’incremento del rischio di tossicità correlato alla soglia dei CD4 non è stato osservato in pazienti con carica virale plasmatica non rilevabile (cioè <50 copie/ml).

I pazienti devono essere informati che le reazioni epatiche costituiscono una delle maggiori espressioni di tossicità di nevirapina e richiedono uno stretto controllo durante le prime 18 settimane. Devono essere informati di sospendere la terapia con nevirapina e sottoporsi immediatamente ad una visita medica che includa test di funzionalità epatica in caso sorgano sintomi indicativi di epatite.

Monitoraggio epatico

Prima di iniziare la terapia con nevirapina e a intervalli regolari devono essere effettuati esami clinici di laboratorio che includano test di funzionalità epatica.

Anomalie dei test di funzionalità epatica sono state riportate con nevirapina, alcune nelle prime settimane di terapia.

Aumenti asintomatici degli enzimi epatici sono descritti frequentemente e non costituiscono una controindicazione all’uso di nevirapina. Aumenti asintomatici dei livelli di GGT non costituiscono una controindicazione al proseguimento della terapia.

Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato ogni 2 settimane durante i primi 2 mesi di trattamento, una volta al 3° mese e poi regolarmente. Il monitoraggio epatico deve essere effettuato se il paziente manifesti segni o sintomi indicativi di epatite e/o ipersensibilità.

I pazienti già in trattamento con Viramune a rilascio immediato due volte al giorno che passano a Viramune a rilascio prolungato una volta al giorno, non devono modificare il monitoraggio pianificato.

Nel caso AST o ALT ≥ 2,5 ULN prima o durante il trattamento, i test epatici devono essere controllati con maggiore frequenza durante regolari visite cliniche. Nevirapina non deve essere somministrato a pazienti con AST o ALT >5 ULN prima del trattamento, fino a quando i valori basali di AST/ALT non si siano stabilizzati a < 5 ULN (vedere paragrafo 4.3).

I medici ed i pazienti devono prestare attenzione ai segni prodromici o sintomi di epatite quali anoressia, nausea, ittero, bilirubinuria, feci acoliche, epatomegalia o iperestesia epatica. I pazienti devono essere istruiti di rivolgersi immediatamente al medico nel caso si verifichino questi eventi. Nel caso AST o ALT aumentino a > 5 ULN durante il trattamento, la somministrazione di nevirapina deve essere immediatamente sospesa. Qualora i livelli di AST e ALT tornino ai valori iniziali e se il paziente non ha avuto segni clinici o sintomi di epatite, rash cutaneo, sintomi costituzionali o altri dati indicativi di disfunzione dell’organo, è possibile, valutando caso per caso, riprendere il trattamento con nevirapina, alla dose iniziale di VIRAMUNE 200 mg compresse a rilascio immediato una volta al giorno per 14 giorni seguita dalla dose di Viramune 400 mg compresse a rilascio prolungato una volta al giorno. In questi casi, è richiesto un più frequente monitoraggio epatico. La somministrazione di nevirapina deve essere sospesa definitivamente qualora ricompaiano alterazioni della funzionalità epatica. Nel caso si verifichi epatite clinicamente manifesta, caratterizzata da anoressia, nausea, vomito, ittero e da alterazioni dei dati di laboratorio (quali anomalie del test di funzionalità epatica moderate o gravi (escluso GGT)), nevirapina deve essere sospeso in modo permanente. Viramune non deve essere risomministrato ai pazienti che hanno sospeso il trattamento a causa di epatite clinica causata dalla nevirapina.

Epatopatie

La sicurezza e l’efficacia di Viramune non sono state stabilite in pazienti con significative alterazioni epatiche concomitanti. Viramune è controindicato nei pazienti con gravi compromissioni epatiche (Child-Pugh C, vedere paragrafo 4.3). I risultati di farmacocinetica suggeriscono di somministrare con cautela nevirapina a pazienti con disfunzione epatica moderata (Child-Pugh B). Il rischio di eventi avversi gravi e potenzialmente fatali a carico del fegato è aumentato nei pazienti con epatite cronica B o C trattati con terapia antiretrovirale. In caso di terapia antivirale di associazione per epatite B o C, fare riferimento alle informazioni del caso contenute nelle schede tecniche dei relativi farmaci.

Nel corso della terapia antiretrovirale di associazione la frequenza di alterazioni della funzionalità epatica nei pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, inclusa l’epatite cronica attiva, è aumentata e deve essere sottoposta a monitoraggio secondo la pratica standard. In presenza di deterioramento dell’epatopatia in questi pazienti, si deve prendere in considerazione la sospensione o l’interruzione del trattamento.

Altre avvertenze

Profilassi post-esposizione: Epatotossicità grave, inclusa insufficienza epatica che ha richiesto il trapianto, è stata riportata in individui non infetti da HIV che hanno ricevuto dosi multiple di Viramune in profilassi post-esposizione (PEP), un’indicazione non autorizzata. L’uso di Viramune nella PEP non è stato valutato in nessuno studio specifico, soprattutto in funzione della durata del trattamento e pertanto tale impiego è decisamente sconsigliato.

La terapia di associazione con nevirapina non costituisce un trattamento risolutivo per i pazienti infettati da HIV-1; i pazienti possono continuare a manifestare le patologie associate all’infezione da HIV-1 in fase avanzata, incluse le infezioni opportunistiche.

La terapia di associazione con nevirapina non ha dimostrato di eliminare il rischio di trasmissione dell’HIV-1 ad altri soggetti tramite contatto sessuale o di sangue infetto.

Nelle donne che assumono Viramune non devono essere usati, come unico metodo contraccettivo, metodi ormonali diversi dal medrossiprogesterone acetato depot (DMPA), dal momento che la nevirapina potrebbe determinare una riduzione nelle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali. Per questa ragione, e per ridurre il rischio di trasmissione del virus HIV, si raccomandano contraccettivi di barriera (per esempio preservativi). Inoltre, quando si somministra la terapia ormonale post menopausale durante la somministrazione di nevirapina, si deve controllare il suo effetto terapeutico.

La terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo d’azione è incompleta. É stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata, e fattori legati al medicinale, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici ad esso associati. L’esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi sierici e della glicemia a digiuno. I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8).

Negli studi clinici, nei pazienti trattati con Viramune si è osservato un aumento di colesterolo-HDL ed un complessivo miglioramento del rapporto colesterolo totale/HDL. Tuttavia in assenza di studi specifici mirati a valutare l’impatto clinico di nevirapina sulla variazione del rischio cardiovascolare in pazienti infetti da virus HIV, l’impatto clinico di questi dati non è noto. La scelta degli antiretrovirali deve essere primariamente guidata dalla loro efficacia antivirale.

Osteonecrosi: sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Sindrome da riattivazione immunitaria: In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jiroveci. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un opportuno trattamento.

I dati disponibili di farmacocinetica suggeriscono che l’uso concomitante di rifampicina e nevirapina non è raccomandato (vedere anche paragrafo 4.5).

La granulocitopenia è comunemente associata con zidovudina. Pertanto, pazienti in terapia concomitante con nevirapina e zidovudina, specialmente pazienti pediatrici e pazienti che ricevono dosi più alte di zidovudina o pazienti con scarse riserve midollari, in particolare quelli con HIV in fase avanzata, hanno un aumentato rischio di granulocitopenia. In tali pazienti devono essere attentamente monitorati i parametri ematologici.

Lattosio: Viramune compresse a rilascio prolungato contiene 400 mg di lattosio per dose massima giornaliera raccomandata.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, ad esempio galattosemia, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

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Interazioni

I seguenti dati sono stati generati con Viramune compresse a rilascio immediato, ma è prevedibile che si applichino a tutte le formulazioni.

Nevirapina è un induttore degli isoenzimi CYP3A e potenzialmente del CYP2B6, con la massima induzione entro le 2-4 settimane dall’inizio della terapia a dosi multiple.

La contemporanea somministrazione di nevirapina può diminuire le concentrazioni plasmatiche dei composti metabolizzati tramite questi isoenzimi. Si raccomanda un attento controllo dell’efficacia terapeutica dei medicinali metabolizzati dal citocromo P450, quando somministrati in associazione a nevirapina.

L’assorbimento di nevirapina non è alterato dal cibo, antiacidi o medicinali che sono formulati con un agente tampone alcalino.

I dati di interazione, quando disponibili, sono presentati come media geometrica con un intervallo di confidenza del 90% (IC 90%). ND = Non Determinato, ↑ = Aumento, ↓ = Calo, ↔ = Nessun effetto.

Medicinali per aree terapeutiche Interazioni Raccomandazioni relative alla co-somministrazione
ANTI-INFETTIVI
ANTIRETROVIRALI
NRTIs
Didanosina 100-150 mg BID Didanosina AUC ↔ 1,08 (0,92-1,27) Didanosina e Viramune possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Didanosina Cmin ND
Didanosina Cmax↔ 0,98 (0,79-1,21)
Lamivudina 150 mg BID Non vi sono cambiamenti nella clearance apparente e nel volume di distribuzione della lamivudina, il che suggerisce che non vi sia alcun effetto d’induzione della nevirapina sulla clearance della lamivudina. Lamivudina e Viramune possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Stavudina 30/40 mg BID Stavudina AUC ↔ 0,96 (0,89-1,03) Stavudina e Viramune possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Stavudina Cmin ND
Stavudina Cmax ↔ 0,94 (0,86-1,03)
Nevirapina: rispetto ai controlli storici, i livelli sembravano immodificati.
Tenofovir 300 mg QD I livelli plasmatici di tenofovir sono immodificati quando co-somministrato con nevirapina. I livelli plasmatici di nevirapina non sono alterati dalla co-somministrazione di tenofovir. Tenofovir e Viramune possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Zidovudina 100-200 mg TID Zidovudina AUC ↓ 0,72 (0,60-0,96) Zidovudina e Viramune possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Zidovudina Cmin ND
Zidovudina Cmax↓0,70 (0,49-1,04)
Nevirapina: la zidovudina non esercita effetti sulla sua farmacocinetica. La granulocitopenia è comunemente associata con zidovudina. Pertanto, pazienti in terapia concomitante con nevirapina e zidovudina, specialmente pazienti pediatrici e pazienti che ricevono dosi più alte di zidovudina o pazienti con scarse riserve midollari, in particolare quelli con HIV in fase avanzata, hanno un aumentato rischio di granulocitopenia. In tali pazienti devono essere attentamente monitorati i parametri ematologici.
NNRTIs
Efavirenz 600 mg QD Efavirenz AUC ↓ 0,72 (0,66-0,86) La co-somministrazione di efavirenz e Viramune non è raccomandata, a causa della tossicità aggiuntiva e della mancanza di benefici in termini di efficacia rispetto a ciascuno dei NNRTI impiegati in monoterapia.
Efavirenz Cmin↓ 0,68 (0,65-0,81)
Efavirenz Cmax↓ 0,88 (0,77-1,01)
PIs
Atazanavir/ritonavir 300/100 mg QD 400/100 mg QD Atazanavir/r 300/100 mg: La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir e Viramune non è raccomandata.
Atazanavir/r AUC ↓ 0,58 (0,48-0,71)
Atazanavir/r Cmin ↓ 0,28 (0,20-0,40)
Atazanavir/r Cmax ↓ 0,72 (0,60-0,86)
Atazanavir/r 400/100 mg:
Atazanavir/r AUC ↓ 0,81 (0,65-1,02)
Atazanavir/r Cmin ↓ 0,41 (0,27-0,60)
Atazanavir/r Cmax ↔ 1,02 (0,85-1,24) (confrontato a 300/100 mg senza nevirapina)
Nevirapina AUC ↑ 1,25 (1,17-1,34)
Nevirapina Cmin↑ 1,32 (1,22-1,43)
Nevirapina Cmax ↑ 1,17 (1,09-1,25)
Darunavir/ritonavir 400/100 mg BID Darunavir AUC ↑ 1,24 (0,97-1,57) Darunavir e Viramune possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Darunavir Cmin ↔ 1,02 (0,79-1,32)
Darunavir Cmax↑ 1,40 (1,14-1,73)
Nevirapina AUC ↑ 1,27 (1,12-1,44)
Nevirapina Cmin↑ 1,47 (1,20-1,82)
Nevirapina Cmax↑ 1,18 (1,02-1,37)
Fosamprenavir 1400 mg BID Amprenavir AUC ↓ 0,67 (0,55-0,80) La co-somministrazione di fosamprenavir e Viramune non è raccomandata se fosamprenavir non è associato a ritonavir.
Amprenavir Cmin ↓ 0,65 (0,49-0,85)
Amprenavir Cmax ↓ 0,75 (0,63-0,89)
Nevirapina AUC  ↑ 1,29 (1,19-1,40)
Nevirapina Cmin  ↑ 1,34 (1,21-1,49)
Nevirapina Cmax  ↑ 1,25 (1,14-1,37)
Fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg BID Amprenavir AUC ↔ 0,89 (0,77-1,03) Fosamprenavir/ritonavir e Viramune possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Amprenavir Cmin ↓ 0,81 (0,69-0,96)
Amprenavir Cmax↔ 0,97 (0,85-1,10)
Nevirapina AUC ↑ 1,14 (1,05-1,24)
Nevirapina Cmin↑ 1,22 (1,10-1,35)
Nevirapina Cmax↑ 1,13 (1,03-1,24)
Lopinavir/ritonavir (capsule) 400/100 mg BID Pazienti adulti: Un aumento della dose di lopinavir/ritonavir a 533/133 mg (4 capsule) o 500/125 mg (5 compresse ciascuna da 100/25 mg) due volte al giorno con il cibo è raccomandato in associazione con Viramune. Non è richiesto un aggiustamento posologico di Viramune quando co-somministrato con lopinavir.
Lopinavir AUC ↓ 0,73 (0,53-0,98)
Lopinavir Cmin ↓ 0,54 (0,28-0,74)
Lopinavir Cmax ↓ 0,81 (0,62-0,95)
Lopinavir/ritonavir (soluzione orale) 300/75 mg/m²BID Pazienti pediatrici: Per i bambini, un aumento della dose di lopinavir/ritonavir a 300/75 mg/m²due volte al giorno con il cibo deve essere considerato quando utilizzato in associazione a Viramune, particolarmente per i pazienti in cui si sospetti una ridotta sensibilità a lopinavir/ritonavir.
Lopinavir AUC ↓ 0,78 (0,56-1,09)
Lopinavir Cmin ↓ 0,45 (0,25-0,82)
Lopinavir Cmax ↓ 0,86 (0,64-1,16)
Nelfinavir 750 mg TID Nelfinavir Nelfinavir e Viramune possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
AUC ↔ 1,06 (0,78-1,14)
Cmin↔ 0,68 (0,50-1,5)
Cmax ↔ 1,06 (0,92-1,22)
Metabolita di nelfinavir M8:
AUC ↓ 0,38 (0,30-0,47)
Cmin↓ 0,34 (0,26-0,45)
Cmax↓ 0,41 (0,32-0,52)
Nevirapina: rispetto ai controlli storici, i livelli sono immodificati.
Ritonavir 600 mg BID Ritonavir AUC ↔ 0,92 (0,79-1,07) Ritonavir e Viramune possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Ritonavir Cmin↔ 0,93 (0,76-1,14)
Ritonavir Cmax ↔ 0,93 (0,78-1,07)
Nevirapina: La co-somministrazione di ritonavir non determina alcuna modifica clinicamente rilevante dei livelli plasmatici di nevirapina.
Saquinavir/ritonavir I limitati dati disponibili con saquinavir capsule di gelatina molle potenziato da ritonavir non suggeriscono alcuna interazione clinicamente rilevante fra saquinavir potenziato da ritonavir e nevirapina. Saquinavir/ritonavir e Viramune possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Tipranavir/ritonavir 500/200 mg BID Non sono stati effettuati studi specifici di interazione farmaco-farmaco. I limitati dati disponibili da uno studio di fase IIa in pazienti infetti da HIV hanno mostrato una riduzione clinicamente non significativa pari al 20% della Cmin di TPV. Tipranavir e Viramune possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
INIBITORI DELL’ENTRATA
Enfuvirtide A causa del percorso metabolico non sono attese interazioni farmacocinetiche clinicamente significative fra enfuvirtide e nevirapina. Enfuvirtide e Viramune possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Maraviroc 300 mg QD Maraviroc AUC ↔ 1,01 (0,6-1,55) Maraviroc e Viramune possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Maraviroc Cmin ND
Maraviroc Cmax ↔ 1,54 (0,94-2,52) rispetto ai controlli storici
Le concentrazioni di nevirapina non sono state misurate, non sono attesi effetti.
 
INIBITORI DELL’INTEGRASI
Raltegravir 400 mg BID Non sono disponibili dati clinici. A causa del percorso metabolico di raltegravir non sono attese interazioni. Raltegravir e Viramune possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
ANTIBIOTICI
Claritromicina 500 mg BID Claritromicina AUC ↓ 0,69 (0,62-0,76) L’esposizione alla claritromicina è significativamente diminuita, l’esposizione al metabolita 14-OH aumentata. Poiché il metabolita attivo della claritromicina ha un’attività ridotta contro il complesso intracellulare del Mycobacterium avium l’efficacia totale contro il patogeno può essere alterata. Devono essere prese in considerazione alternative alla claritromicina, come l’azitromicina. Si raccomanda un attento monitoraggio delle funzioni epatiche.
Claritromicina Cmin ↓ 0,44 (0,30-0,64)
Claritromicina Cmax ↓ 0,77 (0,69-0,86)
Metabolita 14-OH claritromicina
AUC ↑ 1,42 (1,16-1,73)
Metabolita 14-OH claritromicina
Cmin↔ 0 (0,68-1,49)
Metabolita 14-OH claritromicina
Cmax↑ 1,47 (1,21-1,80)
Nevirapina AUC ↑ 1,26
Nevirapina Cmin↑ 1,28
Nevirapina Cmax↑ 1,24 rispetto ai controlli storici.
Rifabutina 150 o 300 mg QD Rifabutina AUC ↑ 1,17 (0,98-1,40) Non sono stati osservati effetti significativi sui parametri farmacocinetici medi di rifabutina e Viramune. Rifabutina e Viramune possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici. Tuttavia a causa dell’elevata variabilità interpaziente in alcuni pazienti può verificarsi un elevato aumento dell’esposizione alla rifabutina, tali soggetti possono essere a maggior rischio di tossicità della rifabutina. Pertanto la somministrazione concomitante dei due farmaci deve essere effettuata con cautela.
Rifabutina Cmin↔ 1,07 (0,84-1,37)
Rifabutina Cmax↑ 1,28 (1,09-1,51)
Metabolita 25-O-desacetilrifabutina
AUC ↑ 1,24 (0,84-1,84)
Metabolita 25-O-desacetilrifabutina
Cmin↑ 1,22 (0,86-1,74)
Metabolita 25-O-desacetilrifabutina
Cmax↑ 1,29 (0,98-1,68)
È stato riportato un aumento della clearance apparente della nevirapina (9%) rispetto ai dati storici, clinicamente non rilevante.
 
Rifampicina 600 mg QD Rifampicina AUC ↔ 1,11 (0,96-1,28) La co-somministrazione di rifampicina e Viramune non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). I medici che utilizzano un regime con Viramune e che devono trattare pazienti infetti anche da tubercolosi, possono in alternativa considerare la co-somministrazione di rifabutina.
Rifampicina Cmin ND
Rifampicina Cmax ↔ 1,06 (0,91-1,22)
Nevirapina AUC ↓ 0,42
Nevirapina Cmin↓ 0,32
Nevirapina Cmax↓ 0,50 rispetto ai controlli storici.
ANTIFUNGINI
Fluconazolo 200 mg QD Fluconazolo AUC ↔ 0,94 (0,88-1,01) A causa del rischio di un’aumentata esposizione a Viramune, occorre cautela in caso di co-somministrazione dei farmaci ed è necessario un attento monitoraggio dei pazienti.
Fluconazolo Cmin ↔ 0,93 (0,86-1,01)
Fluconazolo Cmax ↔ 0,92 (0,85-0,99)
Nevirapina: esposizione: ↑ 100% rispetto ai dati storici, dove nevirapina era somministrata da sola.
Itraconazolo 200 mg QD Itraconazolo AUC ↓ 0,39 Deve essere considerato un aumento della dose di itraconazolo in caso di co-somministrazione di questi due agenti.
Itraconazolo Cmin ↓ 0,13
Itraconazolo Cmax ↓ 0,62
Nevirapina: non è stata riscontrata una differenza significativa nei parametri farmacocinetici di nevirapina.
Ketoconazolo 400 mg QD Ketoconazolo AUC ↓ 0,28 (0,20-0,40) La co-somministrazione di ketoconazolo e Viramune non è raccomandata.
Ketoconazolo Cmin ND
Ketoconazolo Cmax ↓ 0,56 (0,42-0,73)
Nevirapina: livelli plasmatici: ↑ 1,15-1,28 rispetto ai controlli storici.
ANTIACIDI
Cimetidina Cimetidina: non sono stati osservati effetti significativi sui parametri farmacocinetici di cimetidina. Cimetidina e Viramune possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
Nevirapina Cmin↑ 1,07
ANTITROMBOTICI
Warfarina L’interazione tra nevirapina e l’agente antitrombotico warfarina è complessa, con la possibilità sia di aumenti che di riduzioni del tempo di coagulazione quando utilizzati in concomitanza. È giustificato uno stretto controllo dei parametri della coagulazione.
CONTRACCETTIVI
Medrossiprogesterone acetato-depot (DMPA) 150 mg ogni 3 mesi DMPA AUC ↔ La co-somministrazione di Viramune non altera la soppressione dell’ovulazione da parte di DMPA. DMPA e Viramune possono essere co-somministrati senza aggiustamenti posologici.
DMPA Cmin
DMPA Cmax
Nevirapina AUC ↑ 1,20
Nevirapina Cmax↑ 1,20
Etinil estradiolo (EE) 0,035 mg EE AUC ↓ 0,80 (0,67-0,97) I contraccettivi ormonali orali non devono essere utilizzati come unico metodo di controllo delle nascite in donne che assumono Viramune (vedere paragrafo 4.4). Non sono state stabilite dosi appropriate, in termini di sicurezza ed efficacia, di contraccettivi ormonali diversi da DMPA (sia orali che somministrati per altre vie) in associazione con Viramune.
EE Cmin ND
EE Cmax↔ 0,94 (0,79-1,12)
Noretindrone (NET) 1,0 mg (QD) NET AUC ↓ 0,81 (0,70-0,93)
NET Cmin ND
NET Cmax↓ 0,84 (0,73-0,97)
ABUSO DI DROGHE
Metadone con dosaggio individuale per paziente Metadone AUC ↓ 0,40 (0,31-0,51) I pazienti in terapia con metadone, che iniziano il trattamento con Viramune, devono essere valutati per l’insorgenza di eventuali sintomi di crisi di astinenza e la dose di metadone deve essere modificata di conseguenza.
Metadone Cmin ND
Metadone Cmax↓ 0,58 (0,50-0,67)
PREPARATI DI ERBE MEDICINALI
Erba di San Giovanni I livelli sierici di nevirapina possono essere ridotti dall’uso concomitante di preparati di erbe medicinali a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Ciò è dovuto all’induzione degli enzimi del metabolismo e/o delle proteine di trasporto del medicinale, causata dall’erba di S. Giovanni. Prodotti a base di erbe che contengono l’erba di S. Giovanni e Viramune non devono essere co-somministrati (vedere paragrafo 4.3). Se il paziente sta già prendendo l’erba di S. Giovanni controllare la nevirapina e se possibile i livelli virali e interrompere l’assunzione dell’erba di S. Giovanni. I livelli di nevirapina possono aumentare interrompendo l’assunzione dell’erba di S. Giovanni. Il dosaggio di Viramune può necessitare di aggiustamenti. L’effetto induttivo può persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con l’erba di S. Giovanni.

Altre informazioni :

Metaboliti della nevirapina: Studi condotti impiegando microsomi di epatociti umani indicano che la formazione di metaboliti idrossilati della nevirapina non viene influenzata dalla presenza di dapsone, rifabutina, rifampicina e trimetoprim/sulfametossazolo. Il ketoconazolo e l’eritromicina inibiscono significativamente la formazione di metaboliti idrossilati della nevirapina.

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Effetti indesiderati

a. Riassunto del profilo di sicurezza

Nello studio clinico 1100.1486 (VERxVE) le reazioni avverse più frequentemente riportate correlate alla terapia con Viramune compresse a rilascio prolungato in pazienti naive al trattamento (inclusa la fase di induzione con il rilascio immediato), sono state eruzione cutanea, nausea, alterazione dei test di funzionalità epatica, cefalea, affaticamento, epatite, dolore addominale, diarrea e piressia. Viramune compresse a rilascio prolungato non ha mostrato nuove reazioni avverse al farmaco che non fossero già state identificate per Viramune compresse a rilascio immediato e sospensione orale.

L’esperienza clinica acquisita successiva alla commercializzazione di nevirapina ha mostrato che le reazioni avverse più gravi sono la sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica, grave epatite/insufficienza epatica e rash cutaneo da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, caratterizzati da eruzione cutanea con sintomi costituzionali, quali febbre, artralgia, mialgia e linfoadenopatia, in aggiunta a compromissioni viscerali, quali epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale. Le prime 18 settimane di trattamento sono un periodo critico che richiede un attento monitoraggio del paziente (vedere paragrafo 4.4).

b. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Sono state riportate le seguenti reazioni avverse la cui causa può essere correlata alla somministrazione di Viramune compresse a rilascio prolungato. Le frequenze sotto riportate si basano sulla percentuale grezza di incidenza delle reazioni avverse osservate nei gruppi Viramune a rilascio immediato (fase di induzione, tabella 1) e Viramune a rilascio prolungato (fase randomizzata/fase di mantenimento, tabella 2) dello studio clinico 1100.1486 con 1.068 pazienti esposti a Viramune su una terapia di base tenofovir + emtricitabina.

La frequenza è stata definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000)

Tabella 1: Fase di induzione con Viramune a rilascio immediato

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: granulocitopenia*

Raro: anemia

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità (inclusi reazione anafilattica, angioedema, orticaria), rash cutaneo da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici*, reazione anafilattica*

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea

Patologie gastrointestinali

Comune: dolore addominale, nausea, diarrea

Non comune: vomito

Patologie epatobiliari

Non comune: ittero*, epatite fulminante (anche fatale)*

Raro: epatite (inclusa epatotossicità grave e pericolosa per la vita del paziente) (0,09%)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: rash (6,7%)

Non comune: sindrome di Stevens Johnson/necrolisi epidermica tossica (anche fatale) (0,2%), angioedema, orticaria*

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: artralgia, mialgia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: debolezza, piressia

Esami diagnostici

Non comune: alterazione dei test di funzionalità epatica (aumento di alanina aminotransferasi; aumento delle transaminasi; aumento di aspartato aminotransferasi; aumento di gamma-glutamiltransferasi; aumento degli enzimi epatici; ipertransaminasiemia), diminuzione dei livelli plasmatici di fosforo*, aumento della pressione arteriosa*

* Questa reazione avversa è stata identificata in altri studi con nevirapina o tramite la sorveglianza post-marketing ma non sono state osservate nello studio clinico randomizzato e controllato 1100.1486. Dato che questa reazione avversa non è stata osservata nello studio 1100.1486 la categoria di frequenza è stata stimata tramite calcoli statistici basati sul numero totale dei pazienti esposti a nevirapina a rilascio immediato durante la fase di induzione dello studio clinico randomizzato controllato 1100.1486 (n=1.068).

Tabella 2: Fase di mantenimento di Viramune a rilascio prolungato

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia*, granulocitopenia*

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità (inclusi reazione anafilattica, angioedema, orticaria), rash cutaneo da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, reazione anafilattica*

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea

Patologie gastrointestinali

Comune: dolore addominale, nausea

Non comune: vomito, diarrea

Patologie epatobiliari

Comune: epatite (inclusa epatotossicità grave e pericolosa per la vita del paziente) (1,6%)

Non comune: ittero*, epatite fulminante (anche fatale)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: rash (5,9%)

Non comune: sindrome di Stevens Johnson/necrolisi epidermica tossica (anche fatale) (0,3%)*, angioedema*, orticaria

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: artralgia, mialgia

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: debolezza

Non comune: piressia

Esami diagnostici

Comune: alterazione dei test di funzionalità epatica (aumento di alanina aminotransferasi; aumento delle transaminasi; aumento di aspartato aminotransferasi; aumento di gamma-glutamiltransferasi; aumento degli enzimi epatici; ipertransaminasiemia), diminuzione dei livelli plasmatici di fosforo, aumento della pressione arteriosa*

* Questa reazione avversa è stata identificata in altri studi con nevirapina o tramite la sorveglianza post-marketing ma non sono state osservate nello studio clinico randomizzato controllato 1100.1486. Dato che questa reazione avversa non è stata osservata nello studio 1100.1486 la categoria di frequenza è stata stimata tramite calcoli statistici basati sul numero totale dei pazienti esposti a nevirapina a rilascio immediato durante la fase di mantenimento dello studio clinico randomizzato controllato 1100.1486 (n=505).

c. Descrizione delle reazioni avverse selezionate

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso addominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo).

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anormalità metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).

Quando nevirapina è stata utilizzata in associazione con altri agenti antiretrovirali sono state anche riportate le seguenti reazioni avverse: pancreatite, neuropatia periferica e trombocitopenia. Queste reazioni avverse sono comunemente associate con altri agenti antiretrovirali e possono verificarsi quando nevirapina è utilizzata in associazione ad altri agenti; ad ogni modo è improbabile che queste reazioni avverse siano dovute al trattamento con nevirapina. Raramente sono state riportate sindromi di insufficienza epatica-renale.

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi: casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Cute e tessuti sottocutanei

La più comune tossicità clinica di nevirapina è l’eruzione cutanea. Normalmente le eruzioni cutanee sono lievi o moderate: si tratta di eruzioni cutanee eritematose maculo-papulose, associate o meno a prurito, localizzate al tronco, al viso ed alle estremità. Sono state riportate ipersensibilità (incluse reazione anafilattica, angioedema e orticaria). Si possono manifestare eruzioni cutanee isolate o nell’ambito di rash cutaneo da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, caratterizzate da eruzioni cutanee associate a sintomi sistemici quali febbre, artralgia, mialgia e linfoadenopatia associate a compromissioni viscerali quali, epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale.

Nei pazienti trattati con nevirapina, sono state osservate reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN). Sono stati riportati casi fatali di SJS, TEN e rash cutaneo da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici. La maggior parte dei casi di eruzione cutanea grave si sono verificati entro le prime 6 settimane di trattamento e per alcuni casi è stata necessaria l’ospedalizzazione; per un paziente si è dovuto ricorrere ad un intervento chirurgico (vedere paragrafo 4.4).

Nello studio 1100.1486 (VERxVE) pazienti naive agli antiretrovirali sono stati trattati con una dose di induzione di Viramune 200 mg a rilascio immediato una volta al giorno per 14 giorni (n=1.068) e quindi randomizzati a ricevere o Viramune 200 mg a rilascio immediato due volte al giorno o Viramune 400 mg a rilascio prolungato una volta al giorno. Tutti i pazienti ricevevano tenofovir + emtricitabina come terapia di base. I dati di sicurezza includono tutte le visite del paziente fino al completamento da parte dell’ultimo paziente della settimana 48, endpoint primario dello studio (periodo medio di osservazione 61 settimane). Eruzioni cutanee gravi o pericolose per la vita, considerate correlate al trattamento con nevirapina, si sono verificate nell’1,1% dei pazienti durante la fase di induzione con Viramune a rilascio immediato e rispettivamente nello 0,8% e nello 0,6% dei pazienti trattati con Viramune a rilascio immediato e Viramune a rilascio prolungato durante la fase di randomizzazione. In aggiunta, sono stati riportati nello studio cinque casi di sindrome di Stevens-Johnson, tutti verificatisi entro i primi 30 giorni di trattamento con nevirapina.

Nello studio 1100.1526 (TRANxITION) i pazienti trattati con Viramune 200 mg a rilascio immediato due volte al giorno per almeno 18 settimane sono stati randomizzati a ricevere Viramune 400 mg a rilascio prolungato una volta al giorno (n=295) o a rimanere in terapia con Viramune a rilascio immediato (n=148). In questo studio, in entrambi i gruppi, non sono state osservate eruzioni cutanee di Grado 3 o 4.

Apparato epato-biliare

Aumenti nei valori dei parametri di funzionalità epatica (LFTs), quali ALT, AST, GGT, bilirubina totale e fosfatasi alcalina, rappresentano le alterazioni più frequenti dei parametri di laboratorio. Fra questi i più frequenti sono gli aumenti asintomatici dei livelli di GGT. Sono stati riportati casi di ittero.

Casi di epatite (epatotossicità grave e pericolosa per la vita, compresa l’epatite fulminante fatale) sono stati riportati in pazienti trattati con nevirapina. Il migliore fattore predittivo di un evento epatico grave è il riscontro di alterazioni dei test di funzionalità epatica al basale. Le prime 18 settimane di trattamento sono un periodo critico che richiede uno stretto controllo (vedere paragrafo 4.4).

Nello studio 1100.1486 (VERxVE) pazienti naive agli antiretrovirali sono stati trattati con una dose di induzione di Viramune 200 mg a rilascio immediato una volta al giorno per 14 giorni e quindi randomizzati a ricevere o Viramune 200 mg a rilascio immediato due volte al giorno o Viramune 400 mg a rilascio prolungato una volta al giorno. Tutti i pazienti ricevevano tenofovir + emtricitabina come terapia di fondo. I pazienti sono stati arruolati con conta di CD4 <250 cellule/mm³per le donne e <400 cellule/mm³per gli uomini. In questo studio dati sui potenziali sintomi di eventi epatici sono stati raccolti prospetticamente. I dati di sicurezza includono tutte le visite del paziente fino al completamento da parte dell’ultimo paziente della settimana 48, endpoint primario dello studio (periodo medio di osservazione 61 settimane). L’incidenza degli eventi epatici sintomatici durante la fase di induzione con Viramune a rilascio immediato è stata del 0,5%. Dopo il periodo di induzione l’incidenza degli eventi epatici sintomatici è stata del 2,8% nel gruppo trattato con Viramune a rilascio immediato e del 1,6% nel gruppo trattato con Viramune a rilascio prolungato. Globalmente nello studio VERxVE, l’incidenza di eventi epatici sintomatici era confrontabile fra uomini e donne.

Nello studio 1100.1526 (TRAN x ITION) in entrambi i gruppi, non sono stati osservati eventi epatici sintomatici di Grado 3 o 4.

d. Popolazione pediatrica

Sulla base dei dati di uno studio clinico condotto con Viramune compresse a rilascio immediato e sospensione orale su 361 pazienti in età pediatrica la maggior parte dei quali trattata con ZVD o/e ddI, gli eventi avversi più frequentemente riportati correlati a nevirapina erano simili a quelli osservati negli adulti. La granulocitopenia è stata osservata più frequentemente nei bambini. In uno studio clinico in aperto (ACTG 180) la granulocitopenia considerata come correlata al medicinale si è verificata in 5/37 pazienti (13,5%). Nello studio ACTG 245, in doppio cieco controllato verso placebo, la frequenza di granulocitopenia grave correlata al medicinale è stata di 5/305 (1,6%). In questa popolazione sono stati riportati casi isolati di sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di transizione Stevens-Johnson /necrolisi epidermica tossica.

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Gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili / Contraccezione negli uomini e nelle donne

Le donne potenzialmente fertili non devono utilizzare i contraccettivi orali come unico metodo anticoncezionale, poiché nevirapina può ridurre le concentrazioni plasmatiche di questi prodotti medicinali (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Gravidanza

I dati al momento disponibili su donne in gravidanza indicano assenza di malformazioni o di tossicità sul feto/neonato. Finora non sono disponibili altri dati epidemiologici di rilievo. Studi sulla tossicità riproduttiva effettuati su ratti e conigli gravidi non hanno rilevato effetti teratogeni (vedere paragrafo 5.3). Non ci sono studi adeguati e controllati in donne in gravidanza. Si deve prescrivere con cautela nevirapina a donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.4). Poiché l’epatotossicità è più frequente in donne con una conta di cellule CD4 superiore a 250 cellule/mm³e con RNA HIV-1 rilevabile nel plasma (50 o più copie/ml), queste valutazioni devono essere considerate al momento della decisione terapeutica (vedere paragrafo 4.4). Non ci sono abbastanza evidenze per confermare che l’assenza di aumento di rischio di tossicità, riscontrata in donne pre-trattate che iniziavano il trattamento con nevirapina con carica virale non rilevabile (meno di 50 copie/ml di HIV-1 nel plasma) e conta CD4 superiore a 250 cellule/mm³si applichi anche alle donne in gravidanza. Tutti gli studi randomizzati specifici per questi aspetti escludevano le donne in gravidanza e le stesse erano poco rappresentate negli studi di coorte e nelle meta-analisi.

Allattamento

La nevirapina attraversa rapidamente la placenta ed è stata trovata nel latte materno.

L’allattamento al seno è sconsigliato nelle madri infette da virus HIV per il rischio di trasmissione postnatale del virus HIV e comunque deve essere interrotto in caso di trattamento con nevirapina.

Fertilità

Negli studi di tossicità riproduttiva, nei ratti sono state riportate evidenze di fertilità compromessa.

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Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

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Ultima modifica: 19-09-2013
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