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ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

SUSTIVA

FL 30CPS 100MG

BRISTOL-MYERS SQUIBB Srl

Descrizione prodotto

SUSTIVA*FL 30CPS 100MG

Principio attivo

EFAVIRENZ

Forma farmaceutica

CAPSULE

ATC livello 3

ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

Tipo prodotto

FARMACO OSPED. ESITABILE

Prezzo al pubblico

63.14


Codice ATC livello 5:
J05AG03

Codice AIC:
34380028


Non contiene glutine
Contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

SUSTIVA è indicato in associazione nel trattamento antivirale di adulti, adolescenti e bambini dell’età di almeno tre anni infetti dal virus–1 dell’immunodeficienza umana (HIV–1).

SUSTIVA non è stato sufficientemente studiato nei pazienti con AIDS avanzato, cioè nei pazienti con conta dei CD4 inferiore a 50 cellule/mm³ o in cui il trattamento con inibitori della proteasi (PI) si sia concluso senza successo. Sebbene non siano stati riportati casi di resistenza crociata di efavirenz con PI, i dati attualmente disponibili non sono sufficienti per valutare l’efficacia di terapie d’associazione basate sull’uso di PI, usate dopo l’insuccesso di una terapia con SUSTIVA.

Per un sunto di informazioni cliniche e farmacodinamiche vedere paragrafo 5.1.

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Composizione

Ogni capsula rigida contiene: 100 mg di efavirenz

Eccipiente con effetto noto: ogni capsula rigida contiene 57,0 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Contenuto della capsula

Sodio laurilsolfato

Lattosio monoidrato

Magnesio stearato

Amido sodioglicolato

Involucro della capsula

Gelatina

Sodio laurilsolfato

Biossido di titanio (E171)

Biossido di silicio.

Inchiostro per le diciture

Acido carminico dalla cocciniglia (E120)

Indaco carminio (E132)

Biossido di titanio (E171).

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Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Efavirenz non deve essere somministrato a pazienti affetti da grave compromissione epatica (Classe C di Child Pugh) (vedere paragrafo 5.2).

Efavirenz non deve essere somministrato in concomitanza con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o gli alcaloidi della segale cornuta (per esempio l’ergotamina, la diidroergotamina, l’ergonovina e la metilergonovina) poiché la competizione per il CYP3A4 da parte di efavirenz può inibire il metabolismo e creare condizioni che potrebbero portare a effetti indesiderati gravi e/o fatali (per esempio aritmie cardiache, sedazione prolungata o depressione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).

Le preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum), non devono essere prese mentre si assume efavirenz a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di diminuzione dell’effetto clinico di efavirenz (vedere paragrafo 4.5).

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Posologia

Posologia

La terapia deve essere iniziata da un medico che abbia esperienza nella gestione delle infezioni da HIV.

Terapia antiretrovirale concomitante: SUSTIVA deve essere somministrato in associazione con altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 4.5).

Si raccomanda di assumere SUSTIVA a stomaco vuoto. Le elevate concentrazioni di efavirenz osservate dopo la somministrazione di SUSTIVA con il cibo possono portare ad un aumento nella frequenza di reazioni avverse (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Per migliorare la tollerabilità degli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso, si raccomanda la somministrazione del medicinale al momento di coricarsi (vedere paragrafo 4.8).

Adulti: la dose raccomandata di SUSTIVA in associazione con gli inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (NRTI), con o senza un PI (vedere paragrafo 4.5) è di 600 mg, da assumere per via orale una volta al giorno.

Aggiustamento posologico: se SUSTIVA è co–somministrato con voriconazolo, la dose di mantenimento di voriconazolo deve essere incrementata a 400 mg ogni 12 ore e la dose di SUSTIVA deve essere diminuita del 50%, cioè a 300 mg una volta al giorno. Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, deve essere ripristinata la dose iniziale di efavirenz (vedere paragrafo 4.5).

Se SUSTIVA è co–somministrato con rifampicina a pazienti di peso uguale o superiore a 50 kg, si può considerare un incremento della dose di SUSTIVA 800 mg/die (vedere paragrafo 4.5).

Popolazioni speciali

Compromissione renale: le proprietà farmacocinetiche di efavirenz non sono state studiate in pazienti affetti da insufficienza renale; tuttavia meno dell’1% di ogni dose di efavirenz viene escreto inalterato nell’urina, per questo l’impatto dell’insufficienza renale sull’eliminazione di efavirenz è probabilmente minimo (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica: i pazienti affetti da malattie epatiche lievi o moderate possono essere trattati con la loro dose di efavirenz normalmente raccomandata. I pazienti devono essere attentamente seguiti per controllare l’insorgere di reazioni avverse correlate al dosaggio, e specialmente sintomi a carico del sistema nervoso (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Popolazione pediatrica (dai 3 ai 17 anni)

Nella tabella 1 sono riportate le dosi raccomandate di SUSTIVA, in associazione con un PI e/o con gli NRTI, per i pazienti di età compresa tra i 3 e I 17 anni. Le capsule rigide di SUSTIVA devono essere somministrate ai bambini solo quando si abbia la certezza che siano in grado di deglutire capsule rigide. La sicurezza e l’efficacia di SUSTIVA nei bambini di età inferiore ai 3 anni o che pesano meno di 13 kg non sono state ancora stabilite (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Modo alternativo di somministrazione: per bambini di almeno 3 anni di età e che pesano almeno 13 kg e adulti che non sono in grado di inghiottire con sicurezza capsule rigide, si preferisce SUSTIVA soluzione orale. La somministrazione del contenuto della capsula con una piccola quantità (1–2 cucchiaini da thé) di cibo può essere considerata per i pazienti che non tollerano la soluzione orale (vedere paragrafo 6.6 per le istruzioni). Nelle 2 ore successive alla somministrazione di efavirenz non deve essere consumato altro cibo. I dati sulla sicurezza e sulla tollerabilità della somministrazione del contenuto della capsula nei pazienti pediatrici sono limitati.

Tabella 1Dosi pediatriche da somministrare una volta al giorno*

Peso corporeo (kg) SUSTIVA – Dose (mg)
da 13 a < 15 200
da 15 a < 20 250
da 20 a < 25 300
da 25 a < 32,5 350
da 32,5 a < 40 400
≥ 40 600

* Per informazioni sulla biodisponibilità del contenuto della capsula mescolato con il cibo come veicolo, vedere paragrafo 5.2.

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Avvertenze e precauzioni

Efavirenz non deve essere utilizzato quale unico agente nella terapia dell’HIV, né aggiunto come unico agente a un trattamento che si dimostra inefficace. Quando efavirenz viene somministrato in monoterapia, il virus resistente si sviluppa rapidamente, come accade con tutti gli altri inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa (NNRTI). Nella scelta del nuovo o dei nuovi agenti antiretrovirali da usare in associazione con efavirenz, si deve prendere in considerazione la potenziale resistenza virale crociata (vedere paragrafo 5.1).

La co–somministrazione di efavirenz con la combinazione fissa in compresse contenente efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato non è raccomandata.

Nel prescrivere medicinali in concomitanza con SUSTIVA, il medico dovrà fare riferimento ai relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.

È necessario avvertire i pazienti che non è dimostrato che le attuali terapie antiretrovirali, compreso efavirenz, prevengano il rischio di trasmettere il virus HIV ad altre persone attraverso il contatto sessuale o la contaminazione del sangue. Si dovrà quindi continuare a usare le normali precauzioni.

Qualora in un regime terapeutico di associazione si debba interrompere l’impiego di uno qualsiasi dei medicinali antiretrovirali a causa di una sospetta intolleranza, è necessario prendere in seria considerazione l’interruzione simultanea di tutti i medicinali antiretrovirali. Una volta risoltisi i sintomi dell’intolleranza, si riprenderà simultaneamente la somministrazione di tutti i medicinali antiretrovirali. Una monoterapia intermittente e la sequenziale reintroduzione di agenti antiretrovirali non è consigliabile, dato che aumenta il potenziale per la selezione di virus farmacoresistenti.

Rash: negli studi clinici con efavirenz sono stati segnalati rash cutanei da lievi a moderati che si risolvono solitamente continuando la terapia. Per renderli più tollerabili e accelerarne la risoluzione, si può far uso di opportuni antistaminici e/o corticosteroidi. Grave rash associato a pustole, desquamazione umida o ulcerazione è stato segnalato in meno dell’1% dei pazienti trattati con efavirenz. L’incidenza dei casi di eritema multiforme o sindrome di Stevens–Johnson è stata dello 0,1% circa. Nel caso in cui in un paziente si verifichino rash gravi associati a pustole, desquamazione, affezione delle mucose o febbre, la terapia con efavirenz deve essere sospesa. In questo caso si dovrà anche prendere in considerazione la sospensione degli altri agenti antiretrovirali per evitare che si sviluppino virus farmacoresistenti (vedere paragrafo 4.8).

L’esperienza con efavirenz nei pazienti che hanno interrotto la terapia con altri agenti antiretrovirali della classe NNRTI è limitata (vedere paragrafo 4.8). Efavirenz non è raccomandato per i pazienti che hanno avuto una reazione cutanea pericolosa per la vita (e.g.: sindrome di Stevens–Johnson) mentre assumevano un altro NNRTI.

Sintomi psichiatrici: nei pazienti trattati con efavirenz sono state riportate reazioni avverse di natura psichiatrica. Pazienti con una storia di disturbi psichiatrici sembrano essere a rischio maggiore di presentare gravi reazioni avverse di natura psichiatrica. In particolare la depressione grave è stata più comune nei pazienti con storia di depressione. Ci sono state anche segnalazioni post–marketing di grave depressione, morte per suicidio, mania e comportamento psicotico. I pazienti devono essere avvertiti che se riscontrano sintomi quali depressione grave, psicosi o idee suicide, devono contattare immediatamente il loro medico per valutare la possibilità che questi sintomi siano correlati all’uso di efavirenz, e, in questo caso, stabilire se i rischi di continuare la terapia siano maggiori rispetto ai benefici (vedere paragrafo 4.8).

Sintomi a carico del sistema nervoso: negli studi clinici in pazienti che ricevevano 600 mg di efavirenz al giorno sono stati riportati frequentemente effetti indesiderati compresi ma non limitati solo ad essi, vertigini, insonnia, sonnolenza, diminuzione della concentrazione e sogni vividi (vedere paragrafo 4.8). I sintomi a carico del sistema nervoso centrale generalmente iniziano durante il primo o il secondo giorno di terapia e solitamente si risolvono dopo le prime 2 – 4 settimane. I pazienti devono essere informati che se si presentano questi sintomi comunemente riscontrati, è molto probabile che si risolvano con il continuare della terapia e che non sono predittivi di un seguente sviluppo di nessuno dei sintomi psichiatrici meno frequenti.

Convulsioni: nei pazienti trattati con efavirenz si sono osservate convulsioni, in genere in soggetti con storia pregressa di convulsioni. Pazienti in trattamento concomitante con medicinali anticonvulsivi metabolizzati principalmente nel fegato, quali fenitoina, carbamazepina e fenobarbitale, possono richiedere controlli periodici dei livelli plasmatici. In uno studio di interazione farmacologica, le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina sono diminuite quando la carbamazepina è stata somministrata in associazione a efavirenz (vedere paragrafo 4.5). Bisogna essere prudenti nei pazienti con storia di convulsioni.

Eventi epatici: alcune delle segnalazioni postmarketing di insufficienza epatica si sono verificate in pazienti senza alcuna preesistente malattia epatica né altri fattori di rischio identificabili (vedere paragrafo 4.8). Per i pazienti senza preesistente disfunzione epatica o altri fattori di rischio è necessario prendere in considerazione il monitoraggio degli enzimi epatici.

Effetti del cibo: la somministrazione di SUSTIVA con il cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz (vedere paragrafo 5.2) e favorire un aumento nella frequenza delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di assumere SUSTIVA a stomaco vuoto, preferibilmente prima di andare a letto.

Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jiroveci (nota come Pneumocystis carinii). Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Lipodistrofia e anomalie metaboliche: la terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. É stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e PIs e lipoatrofia e NRTI’s. Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata, e fattori legati al medicinale, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. L’esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi serici e della glicemia a digiuno. I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8).

Osteonecrosi: sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Popolazioni speciali:

Epatopatie: efavirenz è controindicato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.3 e 5.2) e non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata perché i dati per determinare se è necessario un aggiustamento della dose sono insufficienti. Dato l’ampio metabolismo di efavirenz mediato dal citocromo P450 e la limitata esperienza clinica nei pazienti con malattie epatiche croniche, si dovrà adottare cautela nella somministrazione di efavirenz a pazienti con compromissione epatica di grado lieve. I pazienti vanno controllati accuratamente per quanto riguarda le reazioni avverse legate al dosaggio, e specialmente i sintomi a carico del sistema nervoso. Si dovranno eseguire esami di laboratorio a intervalli regolari per valutare le malattie epatiche (vedere paragrafo 4.2).

La sicurezza e l’efficacia di efavirenz nei pazienti con significative patologie epatiche di base non sono state dimostrate. Il rischio di reazioni avverse gravi e potenzialmente fatali a carico del fegato è aumentato nei pazienti con epatite cronica B o C trattati con terapia antiretrovirale di combinazione. Pazienti con disfunzione epatica pre–esistente compresa un’epatite cronica attiva mostrano una frequenza più elevata di anomalie della funzione epatica in corso di terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere controllati in accordo alla pratica clinica corrente. In caso di evidenza di un peggioramento della malattia epatica o una persistente elevazione delle transaminasi sieriche maggiore di 5 volte i limiti superiori della norma, occore valutare il beneficio del proseguimento della terapia con efavirenz alla luce del rischio potenziale di una tossicità epatica significativa. In questi pazienti, occorre considerare la sospensione o l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.8).

Nei pazienti trattati con altri medicinali associati a tossicità epatica, è inoltre raccomandato il controllo degli enzimi epatici. In caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, fare anche riferimento alle informazioni specifiche per queste specialità medicinali caso contenute nelle schede tecniche dei relativi medicinali.

Insufficienza renale: non si è studiata la farmacocinetica di efavirenz nei pazienti con insufficienza renale, ma poiché meno dell’1% di ciascuna dose di efavirenz viene escreto inalterato con l’urina, la funzionalità renale ridotta dovrebbe avere un minimo effetto sulla sua eliminazione (vedere paragrafo 4.2). Non si ha esperienza nei pazienti con insufficienza renale grave, e di conseguenza si raccomanda un attento monitoraggio del fattore sicurezza in questa popolazione.

Pazienti anziani: negli studi clinici non si è valutato un numero sufficiente di pazienti anziani per poter stabilire se essi rispondono in modo diverso dai più giovani.

Popolazione pediatrica

Efavirenz non è stato valutato nei bambini al di sotto dei 3 anni di età o con peso corporeo inferiore a 13 kg. Perciò, efavirenz non deve essere somministrato ai bambini al di sotto dei 3 anni di età.

I casi di rash cutanei nei bambini trattati con efavirenz per 48 settimane sono stati 26 su 57 (46%), tre dei quali gravi. Prima di iniziare la terapia pediatrica con efavirenz si dovrà prendere in considerazione la profilassi con opportuni antistaminici.

Lattosio: I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di mancanza di Lapp lattasi o di malassorbimento di glucosio/galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questi pazienti possono assumere la soluzione orale di efavirenz, che non contiene lattosio.

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Interazioni

Efavirenz è un induttore in vivo di CYP3A4, CYP2B6 e UGT1A1. Altri composti, substrati di questi enzimi, possono avere concentrazioni plasmatiche diminuite quando somministrati in associazione con efavirenz. Efavirenz può essere un induttore di CYP2C 19 e CYP2C9; tuttavia, l’inibizione è stata osservata anche in vitro e l’effetto netto della co–somministrazione con substrati di tali enzimi non è chiaro (vedere paragrafo 5.2).

L’esposizione a efavirenz può essere aumentata somministrandolo in associazione con medicinali (ad esempio ritonavir) o alimenti (come per esempio il succo di pompelmo) che inibiscono l’attività di CYP3A4 o CYP2B6. Sostanze che inducono questi enzimi possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di efavirenz.

Popolazione pediatrica

Sono stati condotti studi di interazione solo su pazienti adulti.

Controindicazioni per l’uso in associazione

Efavirenz non deve essere somministrato in associazione con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o gli alcaloidi della segale cornuta (per esempio l’ergotamina, la diidroergotamina, l’ergonovina e la metilergonovina) in quanto l’inibizione del loro metabolismo può portare ad eventi gravi che mettono in pericolo la vita del paziente (vedere paragrafo 4.3).

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum): la somministrazione combinata di efavirenz ed Erba di San Giovanni o preparazioni fitoterapiche conteneti Erba di San Giovanni è controindicata. I livelli plasmatici di efavirenz possono essere ridotti dall’uso concomitante dell’erba di S. Giovanni a causa dell’induzione di enzimi che metabolizzano il medicinale e/o di proteine di trasporto da parte dell’erba di S. Giovanni. Se un paziente sta già assumendo erba di S. Giovanni deve interromperne l’assunzione, controllare la carica virale e se possibile i livelli di efavirenz. I livelli di efavirenz possono aumentare quando si interrompe l’assunzione dell’erba di S. Giovanni e può essere necessario un aggiustamento della dose di efavirenz. L’effetto induttore dell’erba di S. Giovanni può persistere per almeno due settimane dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.3).

Altre interazioni

Le interazioni tra efavirenz e gli inibitori delle proteasi, altri agenti retrovirali non inibitori delle proteasi ed altri medicinali non antiretrovirali sono elencate nella Tabella 2 che segue (l’incremento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓”, nessuna variazione con “↔”, e una volta ogni 8 o 12 ore con “q8h” o “q12h”). Se disponibili, gli intervalli di confidenza 90% o 95% sono riportati in parentesi. Gli studi, se non altrimenti segnalato, sono stati condotti su soggetti sani.

Tabella 2Interazioni tra efavirenz ed altri medicinali negli adulti

Medicinali valutati per area terapeutica (dose) Effetti sui livelli di farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con intervallo di confidenza, se disponibilea(meccanismo) Raccomandazioni per la co–somministrazione con efavirenz
ANTINFETTIVI
Antivirali per HIV
Inibitori delle Proteasi (PI)
Atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg una volta al giorno/100 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno, tutti somministrati con cibo) Atazanavir (pm): La co–somministrazione di efavirenz con atazanavir/ritonavir non è raccomandata. Se è richiesta la co–somministrazione di atazanavir con un NNRTI, si può considerare, sotto attento controllo clinico, un aumento del dosaggio di atazanavir e ritonavir, rispettivamente a 400 mg e 200 mg, in combinazione con efavirenz.
AUC: ↔* (da ↓9 a ↑10)
Cmax: ↑17%* (da ↑8 a ↑27)
Cmin: ↓42%* (da ↓31 a ↓51)
Atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg una volta al giorno/200 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno, tutti somministrati con cibo) Atazanavir (pm):
AUC: ↔*/** (da ↓10 a ↑26)
Cmax: ↔*/** (da ↓5 a ↑26)
Cmin: ↑ 12%*/** (da ↓16 a ↑49)
(induzione del CYP3A4).
* Quando comparato ad atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg somministrati di sera, una volta al giorno, senza efavirenz. Questa diminuzione della Cmin di atazanavir può contrastare negativamente l’efficacia di atazanavir.
** sulla base di confronti storici
Darunavir/ritonavir/Efavirenz (300 mg due volte al giorno*/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) *dosi più basse di quelle raccomandate: sono attesi risultati simili con dosi raccomandate. Darunavir: La combinazione di Efavirenz con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare una Cmin subottimale di darunavir. Se Efavirenz deve essere usato in combinazione con darunavir/ritonavir, deve essere utilizzato il regime darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno. Questa combinazione deve essere usata con cautela. Vedere anche la sezione sottostante su ritonavir.
AUC: ↓ 13%
Cmin: ↓ 31%
Cmax: ↓ 15%
(induzione del CYP3A4)
Efavirenz:
AUC: ↑ 21%
Cmin: ↑ 17%
Cmax: ↑ 15%
(inibizione del CYP3A4)
Fosamprenavir/ritonavir/efavirenz (700 mg due volte al giorno/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa. Non sono stati condotti studi di interazione. Per nessuno di questi medicinali è necessario un aggiustamento della dose. Vedere anche la sezione sottostante su ritonavir.
Fosamprenavir/nelfinavir/efavirenz Non sono stati condotti studi di interazione Per nessuno di questi medicinali è necessario un aggiustamento della dose.
Fosamprenavir/saquinavir/efavirenz Non sono stati condotti studi di interazione Non raccomandata, in quanto si prevede possa essere significativamente diminuita l’esposizione ad ambedue gli Inibitori delle Proteasi.
Indinavir/efavirenz (800 mg q8h/200 mg una volta al giorno) Indinavir: Mentre non è stato stabilito il significato clinico di concentrazioni ridotte di indinavir, quando si sceglie un regime contenente sia efavirenz che indinavir, bisogna considerare le forti interazioni farmacocinetiche osservate. Non è necessario alcun aggiustamento nella dose di efavirenz quando somministrato con indinavir o indinavir/ritonavir. Vedere più avanti la sezione relativa a ritonavir.
AUC: ↓ 31% (da ↓ 8 a ↓ 47)
Cmin: ↓ 40%
Una riduzione simile nell’esposizione di indinavir è stata osservata quando indinavir 1000 mg q8h è stato somministrato con efavirenz 600 mg al giorno.
(induzione del CYP3A4)
Efavirenz:
Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa.
Indinavir/ritonavir/efavirenz (800 mg due volte al giorno/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) Indinavir:
AUC: ↓ 25% (da ↓ 16 a ↓ 32)b
Cmax: ↓ 17% (da ↓ 6 a ↓ 26)b
Cmin: ↓ 50% (da ↓ 40 a ↓ 59)b
Efavirenz:
Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa. La media geometrica della Cmin di indinavir (0,33 mg/l), quando somministrato con ritonavir ed efavirenz, è stata più alta della media storica della Cmin (0,15 mg/l) dell’indinavir somministrato da solo al dosaggio di 800 mg q8h. Nei pazienti infetti dal virus dell’HIV–1 (n = 6), la farmacocinetica di indinavir ed efavirenz generalmente è stata paragonabile a quella dei dati relativi ai volontari non infetti.
Lopinavir/ritonavir capsule molli o soluzione orale/efavirenz Sostanziale diminuzione dell’esposizione di lopinavir. Con efavirenz, considerare un aumento del 33% del dosaggio di lopinavir/ritonavir capsule molli o soluzione orale (4 capsule/≈6,5 ml due volte al giorno piuttosto che 3 capsule/5 ml due volte al giorno). Bisogna prestare attenzione perché questo aggiustamento della dose, per alcuni pazienti, potrebbe essere insufficiente. La dose di lopinavir/ritonavir compresse deve essere aumentata a 500/125 mg due volte al giorno quando co–somministrata con efavirenz 600 mg una volta al giorno. Vedere più avanti la sezione relativa a ritonavir.
Lopinavir/ritonavir compresse/efavirenz  
(400/100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) Concentrazioni di lopinavir: ↓ 30–40%
(500/125 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) Concentrazioni di lopinavir: simili a lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno senza efavirenz.
Nelfinavir/efavirenz (750 mg q8h/600 mg una volta al giorno) Nelfinavir: Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.
AUC: ↑ 20% (da ↑ 8 a ↑ 34)
Cmax: ↑ 21% (da ↑ 10 a ↑ 33)
Generalmente, la combinazione è stata ben tollerata.
Ritonavir/efavirenz (500 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) Ritonavir: Quando efavirenz è utilizzato con bassi dosaggi di ritonavir, si deve considerare la possibilità di un incremento dell’incidenza di effetti indesiderati associati ad efavirenz, dovuto alla possibile interazione farmacodinamica.
Mattino AUC: ↑ 18% (da ↑ 6 a ↑ 33)
Sera AUC: ↔
Mattino Cmax: ↑ 24% (da ↑ 12 a ↑ 38)
Sera Cmax: ↔
Mattino Cmin: ↑ 42% (da ↑ 9 a ↑ 86)b
Sera Cmin: ↑ 24% (da ↑ 3 a ↑ 50)b
Efavirenz:
AUC: ↑ 21% (da ↑ 10 a ↑ 34)
Cmax: ↑ 14% (da ↑ 4 a ↑ 26)
Cmin: ↑ 25% (da ↑ 7 a ↑ 46)b
(inibizione del metabolismo ossidativo CYP–mediato)
Quando efavirenz è stato somministrato con ritonavir 500 mg o 600 mg due volte al giorno, l’associazione non è stata ben tollerata (per esempio si sono verificati: capogiro, nausea, parestesia e aumento dei livelli degli enzimi epatici). Non sono disponibili dati sufficienti sulla tollerabilità di efavirenz in combinazione con bassi dosaggi di ritonavir (100 mg, una o due volte al giorno).
Saquinavir/ritonavir/efavirenz Non sono stati condotti studi di interazione. Non sono disponibili dati per raccomandare un dosaggio. Vedere più avanti la sezione relativa al ritonavir. Non è raccomandato l’uso di efavirenz in combinazione con saquinavir come unico Inibitore delle Proteasi.
CCR5 antagonisti
Maraviroc/efavirenz (100 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) Maraviroc: Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del medicinale contenente maraviroc.
AUC12: ↓ 45% (↓ 38 to ↓ 51)
Cmax: ↓ 51% (↓ 37 to ↓ 62)
Concentrazioni di efavirenz non misurate, non sono previsti effetti.
Inibitori dell’integrasi
Raltegravir/efavirenz (400 mg in somministrazione unica) Raltegravir: Non è necessario alcun aggiustamento della dose per raltegravir.
AUC: ↓ 36%
C12: ↓ 21%
Cmax: ↓ 36%
(induzione dell’UGT1A1)
NRTI e NNRTI
NRTI/efavirenz Non sono stati effettuati studi specifici sulle interazioni tra efavirenz e altri NRTI oltre a lamivudina, zidovudina e tenofovir disoproxil fumarato. Non si prevedono interazioni clinicamente rilevanti perché gli NRTI sono metabolizzati per via diversa da quella di efavirenz ed è improbabile che competano per gli stessi enzimi metabolici e per le stesse vie di eliminazione. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.
NNRTIs/efavirenz Non sono stati effettuati studi di interazione. Dal momento che l’uso di due NNRTI non ha dato benefici in termini di efficacia e sicurezza, la co–somministrazione di efavirenz e di un altro NNRTI non è raccomandata.
Antivirali per epatite C
Boceprevir/Efavirenz (800 mg 3 volte al giorno/600 mg una volta al giorno) Boceprevir: Le concentrazioni plasmatiche minime di boceprevir sono risultate ridotte quando somministrato con efavirenz. L’esito clinico di questa riduzione osservata delle concentrazioni minime di boceprevir non è stato valutato direttamente.
AUC: ↔ 19%*
Cmax: ↔ 8%
Cmin: ↓ 44%
Efavirenz:
AUC: ↔ 20%
Cmax: ↔ 11%
(induzione di CYP3A – effetto su boceprevir)
*0–8 ore
Nessun effetto (↔) equivale a una riduzione della stima del rapporto medio di ≤20% o un aumento della stima del rapporto medio di ≤25%
Telaprevir/Efavirenz (1,125 mg q8h/600 mg una volta al giorno) Telaprevir (relativo a to 750 mg q8h): Se efavirenz e telaprevir sono co–somministrati, telaprevir deve essere usato alla dose di 1,125 mg ogni 8 ore.
AUC: ↓ 18% (↓ 8 to ↓ 27)
Cmax: ↓ 14% (↓ 3 to ↓ 24)
Cmin: ↓ 25% (↓ 14 to ↓ 34)%
Efavirenz:
AUC: ↓ 18% (↓ 10 to ↓ 26)
Cmax: ↓ 24% (↓ 15 to ↓ 32)
Cmin: ↓ 10% (↑ 1 to ↓ 19)%
(induzione di CYP3A da parte di efavirenz)
Antibiotici
Azitromicina/efavirenz (600 mg in dose singola/400 mg una volta al giorno) Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.
Claritromicina/efavirenz (500 mg q12h/400 mg una volta al giorno) Claritromicina: La rilevanza clinica di tali cambiamenti nei livelli plasmatici di claritromicina non è nota. Possono essere presi in considerazione medicinali alternativi alla claritromicina (per es.: azitromicina). Non è necessaria una modifica alla dose di efavirenz.
AUC: ↓ 39% (da ↓ 30 a ↓ 46)
Cmax: ↓ 26% (da ↓ 15 a ↓ 35)
Claritromicina 14–idrossimetabolita:
AUC: ↑ 34% (da ↑ 18 a ↑ 53)
Cmax: ↑ 49% (da ↑ 32 a ↑ 69)
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 11% (da ↑ 3 a ↑ 19)
(induzione del CYP3A4)
Sviluppo di rash nel 46% di volontari non infetti che hanno ricevuto efavirenz e claritromicina.
Altri antibiotici macrolidi (per es.: eritromicina)/efavirenz Non sono stati effettuati studi di interazione. Non sono disponibili dati per suggerire un dosaggio.
Antimicobatterici
Rifabutina/efavirenz (300 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) Rifabutin: Il dosaggio giornaliero di rifabutina deve essere incrementato del 50% quando somministrata con efavirenz. Considerare il raddoppio del dosaggio di rifabutina nei regimi in cui rifabutina è somministrata 2 o 3 volte a settimana in combinazione con efavirenz. L’effetto clinico di questo aggiustamento del dosaggio non è stato valutato adeguatamente. Nell’aggiustamento del dosaggio devono essere considerati la tollerabilità individuale e la risposta virologica (vedere paragrafo 5.2).
AUC: ↓ 38% (da ↓ 28 a ↓ 47)
Cmax: ↓ 32% (da ↓ 15 a ↓ 46)
Cmin: ↓ 45% (da ↓ 31 a ↓ 56)
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 12% (da ↓ 24 a ↑ 1)
(induzione del CYP3A4)
Rifampicina/efavirenz (600 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) Efavirenz: Quando somministrato in associazione con rifampicina a pazienti di peso uguale o superiore a 50 kg, la dose giornaliera di efavirenz, incrementata a 800 mg può dare un’esposizione simile ad una dose giornaliera di 600 mg quando somministrato senza rifampicina. L’effetto clinico di tale aggiustamento del dosaggio non è stato adeguatamente valutato. Nell’aggiustare il dosaggio bisogna considerare la tollerabilità individuale e la risposta virologica (vedere paragrafo 5.2). Non è necessario un aggiustamento della dose per la rifampicina.
AUC: ↓ 26% (da ↓ 15 a ↓ 36)
Cmax: ↓ 20% (da ↓ 11 a ↓ 28)
Cmin: ↓ 32% (da ↓ 15 a ↓ 46)
(induzione del CYP3A4 e del CYP2B6)
Antifungini
Itraconazolo/efavirenz (200 mg q12h/600 mg una volta al giorno) Itraconazolo: Poiché non può essere raccomandato alcun dosaggio si deve considerare un trattamento antifungino alternativo.
AUC: ↓ 39% (da ↓ 21 a ↓ 53)
Cmax: ↓ 37% (da ↓ 20 a ↓ 51)
Cmin: ↓ 44% (da ↓ 27 a ↓ 58)
(diminuzione delle concentrazioni di itraconazolo: induzione del CYP3A4)
Idrossitraconazolo:
AUC: ↓ 37% (da ↓ 14 a ↓ 55)
Cmax: ↓ 35% (da ↓ 12 a ↓ 52)
Cmin: ↓ 43% (da ↓ 18 a ↓ 60)
Efavirenz:
Nessun cambiamento farmacocinetico rilevante.
Posaconazolo/efavirenz (400 mg una volta al giorno) Posaconazolo: L’uso concomitante di posaconazolo ed efavirenz deve essere evitato a meno che il beneficio del paziente non superi il rischio.
AUC: ↓ 50%
Cmax: ↓ 45%
(induzione dell’UDP–G)
Voriconazolo/efavirenz (200 mg due volte al giorno/400 mg una volta al giorno) Voriconazolo: Quando efavirenz è cosomministrato con voriconazolo, la dose di mantenimento di voriconazolo deve essere incrementata a 400 mg due volte al giorno e la dose di efavirenz deve essere ridotta del 50%, cioè a 300 mg una volta al giorno. Quando il trattamento con voriconazolo è interrotto, deve essere ripristinata la dose iniziale di efavirenz.
AUC: ↓ 77%
Cmax: ↓ 61%
Efavirenz:
AUC: ↑ 44%
Cmax: ↑ 38%
Voriconazolo/efavirenz (400 mg due volte al giorno/300 mg una volta al giorno) Voriconazolo:
AUC: ↓ 7% (↓ 23 to ↑ 13) *
Cmax: ↑ 23% (↓ 1 to ↑ 53) *
Efavirenz:
AUC: ↑ 17% (↑ 6 to ↑ 29) **
Cmax: ↔**
*paragonato a 200 mg due volte al giorno da solo
** paragonato a 600 mg una volta al giono da solo
(inibizione competitiva del metabolismo ossidativo)
Fluconazolo/efavirenz (200 mg una volta al giorno/400 mg una volta al giorno) Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.
Ketoconazolo e altri antifungini imidazolici Non sono stati effettuati studi di interazione. Non sono disponibili dati per suggerire un dosaggio.
ANTIMALARICI
Atovaquone e proguanil idrocloruro/Efavirenz (250/100 mg dose singola/600 mg una volta al giorno) Atovaquone: La co–somministrazione di atovaquone/proguanil con efavirenz deve essere evitata quando possibile.
AUC: ↓ 75% (↓ 62 a ↓ 84)
Cmax: ↓ 44% (↓ 20 a ↓ 61)
Proguanil:
AUC: ↓ 43% (↓ 7 a ↓ 65)
Cmax: ↔
ANTIACIDI
Antiacidi a base di alluminio idrossido–magnesio idrossidosimeticone/efavirenz (30 ml in dose singola/400 mg in dose singola) Né gli antiacidi a base di idrossido di alluminio/magnesio né famotidina hanno alterato l’assorbimento di efavirenz. Si ritiene che la co–somministrazione di efavirenz con medicinali che variano il pH gastrico non influisca sull’assorbimento di efavirenz.
Famotidina/efavirenz (40 mg in dose singola/400 mg in dose singola)
ANSIOLITICI
Lorazepam/efavirenz (2 mg in dose singola/600 mg una volta al giorno) Lorazepam: Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.
AUC: ↑ 7% (da ↑ 1 a ↑ 14)
Cmax: ↑ 16% (da ↑ 2 a ↑ 32)
Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente rilevanti.
ANTICOAGULANTI
Warfarin/efavirenz Acenocumarolo/Efavirenz Non sono stati effettuati studi di interazione. Le concentrazioni plasmatiche e gli effetti del warfarin o dell’acenocumarolo sono potenzialmente aumentati o abbassati da efavirenz. Può essere necessario un aggiustamento della dose del warfarin o dell’acenocumarolo.
ANTICONVULSIVI
Carbamazepina/efavirenz (400 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) Carbamazepina: Non si può raccomandare una dose. Si deve prendere in considerazione il trattamento con un altro anticonvulsivo. I livelli plasmatici di carbamazepine devono essere monitorati periodicamente.
AUC: ↓ 27% (da ↓ 20 a ↓ 33)
Cmax: ↓ 20% (da ↓ 15 a ↓ 24)
Cmin: ↓ 35% (da ↓ 24 a ↓ 44)
Efavirenz:
AUC: ↓ 36% (da ↓ 32 a ↓ 40)
Cmax: ↓ 21% (da ↓ 15 a ↓ 26)
Cmin: ↓ 47% (da ↓ 41 a ↓ 53)
(diminuzione delle concentrazioni di carbamazepina: induzione del CYP3A4; diminuzione delle concentrazioni di efavirenz: induzione del CYP3A4 e del CYP2B6n)
L’AUC, la Cmax e la Cmin allo steady state dell’epossido, metabolita attivo della carbamazepina sono rimasti invariati. La co–somministrazione di dosaggi più alti di efavirenz o carbamazepina non è stata studiata.
Fenitoina, fenobarbital ed altri anticonvulsivi che sono substrati degli isoenzimi CYP450 Non sono stati effettuati studi di interazione. Quando efavirenz viene somministrato con fenitoina, fenobarbital ed altri anticonvulsivi che sono substrati degli isoenzimi CYP450 è possibile che si verifichi una riduzione o un incremento delle concentrazioni plasmatiche di ciascun agente. Quando efavirenz è cosomministrato con un anticonvulsivo che è un substrato degli isoenzimi CYP450, si devono effettuare controlli periodici dei livelli plasmativi dell’anticonvulsivo.
Acido valproico/efavirenz (250 mg due volte al giorno/600 mg una volta al giorno) Nessun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di efavirenz. I pochi dati a disposizione suggeriscono che non c’è un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dell’acido valproico Non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz. I pazienti devono essere monitorati per convulsioni.
Vigabatrin/efavirenz Non sono stati effettuati studi di interazione. Non si aspettano interazioni clinicamente significative dal momento che vigabatrin e gabapentin sono eliminati immodificati esclusivamente nelle urine ed è improbabile che competano con gli stessi enzimi metabolici e le stesse vie di eliminazione di efavirenz. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per tutti questi medicinali.
Gabapentin/efavirenz
ANTIDEPRESSIVI
Inibitori selettivi del Reuptake della Serotonina (SSRI)
Sertralina/efavirenz (50 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) Sertralina: Gli incrementi di dosaggio della sertralina devono essere stabiliti in base alla risposta clinica. Non è necessario un aggiustamento della dose di efavirenz.
AUC: ↓ 39% (da ↓ 27 a ↓ 50)
Cmax: ↓ 29% (da ↓ 15 a ↓ 40)
Cmin: ↓ 46% (da ↓ 31 a ↓ 58)
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 11% (da ↑ 6 a ↑ 16)
Cmin: ↔
(induzione del CYP3A4)
Paroxetina/efavirenz (20 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.
Fluoxetina/efavirenz Non sono stati effettuati studi di interazione. Dato che la fluoxetina condivide il profilo metabolico della paroxetina, cioè un forte effetto inibitorio del CYP2D6, ci si aspetta la medesima assenza di interazione anche per la fluoxetina. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.
INIBITORI DELLA RICAPTAZIONE DELLA NORADRENALINA E DELLA DOPAMINA
Bupropione/Efavirenz [150 mg dose singola (rilascio controllato)/600 mg una volta al giorno] Bupropione: L’aumento del dosaggio di bupropione deve essere effettuato in base alla risposta clinica, senza eccedere il dosaggio massimo raccomandato di bupropione. Non è necessario aggiustamento della dose per efavirenz.
AUC: ↓ 55% (↓ 48 a ↓ 62)
Cmax: ↓ 34% (↓ 21 a ↓ 47)
Idrossibupropione:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 50% (↑ 20 a ↑ 80)
(induzione del CYP2B6)
ANTISTAMINICI
Cetirizina/efavirenz (10 mg in dose singola/600 mg una volta al giorno) Cetirizina: Non è necessario alcun aggiustamento della dose per ambedue i medicinali.
AUC: ↔
Cmax: ↓ 24% (da ↓ 18 a ↓ 30)
Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente significativi.
Efavirenz:
Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante.
CARDIOVASCOLARI
Calcio–antagonisti
Diltiazem/efavirenz (240 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) Diltiazem: L’aggiustamento posologico del diltiazem deve essere effettuato in base alla risposta clinica (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del diltiazem). Non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz.
AUC: ↓ 69% (da ↓ 55 a ↓ 79)
Cmax: ↓ 60% (da ↓ 50 a ↓ 68)
Cmin: ↓ 63% (da ↓ 44 a ↓ 75)
Desacetil diltiazem:
AUC: ↓ 75% (da ↓ 59 a ↓ 84)
Cmax: ↓ 64% (da ↓ 57 a ↓ 69)
Cmin: ↓ 62% (da ↓ 44 a ↓ 75)
N–monodesmetil diltiazem:
AUC: ↓ 37% (da ↓ 17 a ↓ 52)
Cmax: ↓ 28% (da ↓ 7 a ↓ 44)
Cmin: ↓ 37% (da ↓ 17 a ↓ 52)
Efavirenz:
AUC: ↑ 11% (da ↑ 5 a ↑ 18)
Cmax: ↑ 16% (da ↑ 6 a ↑ 26)
Cmin: ↑ 13% (da ↑ 1 a ↑ 26)
(induzione del CYP3A4)
L’incremento dei parametri farmacocinetici di efavirenz non è considerato clinicamente rilevante.
Verapamil, felodipina, nifedipina e nicardipina Non sono stati effettuati studi di interazione. Quando efavirenz è co–somministrato con un calcioantagonista che è sustrato dell’enzima CYP3A4, è possibile che si verifiche una riduzione delle concentrazioni plasmatiche del calcio–antagonista. L’aggiustamento posologico del calcio–antagonista deve essere effettuato in base alla risposta clinica (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del calcioantagonista).
AGENTI IPOLIPIDEMIZZANTI
Inibitori dell’HMG Co–A Reduttasi
Atorvastatina/efavirenz (10 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) Atorvastatina: I livelli di colesterolo devono essere controllati periodicamente. Possono essere richiesti aggiustamenti della dose di atorvastatina (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di atorvastatina). Non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz.
AUC: ↓ 43% (da ↓ 34 a ↓ 50)
Cmax: ↓ 12% (da ↓ 1 a ↓ 26)
2–idrossi atorvastatina:
AUC: ↓ 35% (da ↓ 13 a ↓ 40)
Cmax: ↓ 13% (da ↓ 0 a ↓ 23)
4–idrossi atorvastatina:
AUC: ↓ 4% (da ↓ 0 a ↓ 31)
Cmax: ↓ 47% (da ↓ 9 a ↓ 51)
Inibitori attivi dell’HMG Co–A
Reduttasi totali:
AUC: ↓ 34% (da ↓ 21 a ↓ 41)
Cmax: ↓ 20% (da ↓ 2 a ↓ 26)
Pravastatina/efavirenz (40 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) Pravastatina: I livelli di colesterolo devono essere controllati periodicamente. Possono essere richiesti aggiustamenti della dose di pravastatina (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di pravastatina). Non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz.
AUC: ↓ 40% (da ↓ 26 a ↓ 57)
Cmax: ↓ 18% (da ↓ 59 a ↑ 12)
Simvastatina/efavirenz (40 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) Simvastatina: I livelli di colesterolo devono essere controllati periodicamente. Possono essere richiesti aggiustamenti della dose di simvastatina (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di simvastatina). Non è necessario alcun aggiustamento della dose di efavirenz.
AUC: ↓ 69% (da ↓ 62 a ↓ 73)
Cmax: ↓ 76% (da ↓ 63 a ↓ 79)
Simvastatin acid:
AUC: ↓ 58% (da ↓ 39 a ↓ 68)
Cmax: ↓ 51% (da ↓ 32 a ↓ 58)
Inibitori attivi dell’HMG Co–A
Reduttasi totali:
AUC: ↓ 60% (da ↓ 52 a ↓ 68)
Cmax: ↓ 62% (da ↓ 55 a ↓ 78)
(induzione del CYP3A4)
La co–somministrazione di efavirenz con atorvastatina, pravastatina, o simvastatina non influenza i valori dell’AUC o della Cmax di efavirenz.
Rosuvastatina/efavirenz Non sono stati effettuati studi di interazione. Rosuvastatina è ampiamente escreta immodificata attraverso le feci, quindi non sono previste interazioni con efavirenz. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi i medicinali.
CONTRACCETTIVI ORMONALI
Orale: Etinilestradiolo + norgestimate/efavirenz (0,035 mg + 0,25 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) Etinilestradiolo: Si dovranno usare validi contraccettivi meccanici in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6).
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 8% (↑ 14 a ↓ 25)
Norelgestromin (metabolita attivo):
AUC: ↓ 64% (↓ 62 a ↓ 67)
Cmax: ↓ 46% (↓ 39 a ↓ 52)
Cmin: ↓ 82% (↓ 79 a ↓ 85)
Levonorgestrel (metabolita attivo):
AUC: ↓ 83% (↓ 79 a↓ 87)
Cmax: ↓ 80% (↓ 77 a ↓ 83)
Cmin: ↓ 86% (↓ 80 a ↓ 90)
(induzione del metabolismo)
Efavirenz: nessuna interazione clinicamente significativa. La rilevanza clinica di questi effetti non è nota.
Iniettabile: Depomedroxiprogesterone acetato (DMPA)/efavirenz (150 mg im DMPA in dose singola In uno studio a 3 mesi di interazione farmacologica, non sono state trovate differenze significative nei parametri farmacocinetici dell’MPA tra soggetti che ricevevano una terapia antiretrovirale con efavirenz e soggetti che non ricevevano terapia antiretrovirale. Risultati simili sono stati ottenuti da altri investigatori, sebbene i livelli plasmatici dell’MPA nel secondo studio fossero più variabili. In ambedue gli studi, i livelli plasmatici di progesterone nei soggetti che avevano ricevuto efavirenz e DMPA si sono mostrati bassi, coerentemente con la soppressione dell’ovulazione. Data la scarsità delle informazioni disponibili, si dovranno usare validi contraccettivi meccanici in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6).
Impianto: Etonogestrel/efavirenz Non sono stati effettuati studi di interazione. Si può prevedere una diminuzione dell’esposizione all’etonogestrel (induzione del CYP3A4). Dopo la commercializzazione, occasionalmente sono stati riportati dei fallimenti nella contraccezione con etonogestrel in pazienti che prendevano efavirenz. Si dovranno usare validi contraccettivi meccanici in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6).
IMMUNOSOPPRESSORI
Immunosoppressori metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus)/efavirenz Non sono stati effettuati studi di interazione. È possibile una diminuita esposizione dell’immunosoppressore (induzione del CYP3A4). Non ci si aspetta che tali immunosoppressori abbiano un effetto sull’esposizione di efavirenz. Possono essere richiesti aggiustamenti del dosaggio dell’immunosoppressore. Quando si inizia o si interrompe il trattamento con efavirenz, si raccomanda un attento controllo delle concentrazioni dell’immunosoppressore per almeno 2 settimane (fino al raggiungimento di concentrazioni stabili).
OPPIOIDI
Metadone/efavirenz (dose stabile di mantenimento, 35–100 mg una volta al giorno/600 mg una volta al giorno) Metadone: I pazienti devono essere controllati per i segni di astinenza e la loro dose di metadone aumentata secondo necessità per alleviarli.
AUC: ↓ 52% (da ↓ 33 a ↓ 66)
Cmax: ↓ 45% (da ↓ 25 a ↓ 59)
(induzione del CYP3A4)
In uno studio su tossicodependenti infetti da HIV, la co–somministrazione di efavirenz e metadone ha determinato la riduzione dei livelli plasmatici del metadone e segni di astinenza da oppiacei. La dose di metadone è stata aumentata in media del 22% per alleviare tali sintomi.
Buprenorfina/naloxone/efavirenz Buprenorfina: Nonostante la diminuzione dell’esposizione alla buprenorfina, nessun paziente ha mostrato scomparsa dei sintomi. Può non essere necessario un aggiustamento del dosaggio di buprenorfina o di efavirenz quando cosomministrati.
AUC: ↓ 50%
Norbuprenorfina:
AUC: ↓ 71%
Efavirenz:
Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante.

a 90% intervallo di confidenza, salvo diverse indicazioni.

b 95% intervallo di confidenza.

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Effetti indesiderati

a. Sommario del profilo di sicurezza

Efavirenz è stato studiato su oltre 9.000 pazienti. In un sottogruppo di 1.008 pazienti adulti trattati con 600 mg al giorno di efavirenz in associazione con PI e/o NRTI nel corso di studi clinici controllati, le reazioni avverse di almeno moderata gravità riportate più frequentemente in almeno il 5% dei pazienti sono state: rash (11,6%), capogiro (8,5%), nausea (8,0%), cefalea (5,7%) e stanchezza (5,5%). Le principali reazioni avverse collegate alla terapia con efavirenz sono rash e sintomi a carico del sistema nervoso. Solitamente, i sintomi a carico del sistema nervoso si manifestano subito dopo l’inizio della terapia e generalmente si risolvono dopo le prime 2–4 settimane. In pazienti trattati con efavirenz sono stati riportati: reazioni cutanee gravi come la sindrome di Stevens–Johnson ed eritema multiforme; reazioni avverse psichiatriche inclusa depressione grave, morte per suicidio, comportamento simil–psicotico e convulsioni. La somministrazione di SUSTIVA con il cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz e favorire un aumento nella frequenza delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4).

Il profilo della sicurezza a lungo termine di trattamenti a base di efavirenz è stato valutato in uno studio clinico controllato (006) dove i pazienti hanno ricevuto efavirenz + zidovudina + lamivudina (n = 412, per una durata media di 180 settimane), efavirenz + indinavir (n = 415, per una durata media di 102 settimane) o indinavir + zidovudina + lamivudina (n = 401, per una durata media di 76 settimane). L’uso a lungo termine di efavirenz in questo studio non è stato associato ad alcun nuovo problema di sicurezza.

b. Elenco tabellare delle reazioni avverse

Di seguito sono elencate le reazioni avverse, di gravità moderata o maggiore, con almeno una possibile relazione al regime di trattamento (secondo l’attribuzione dell’investigatore) riportate in studi clinici con efavirenz al dosaggio raccomandato in terapia di combinazione (n = 1.008). Inoltre, in italico,

sono elencate le reazioni avverse osservate dopo la commercializzazione associate a regimi di trattamento antiretrovirale contenenti efavirenz. La frequenza è stabilita dalla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) o molto raro (< 1/10.000).

Disturbi del sistema immunitario
Non comune Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune Ipertrigliceridemia*
Non comune Ipercolesterolemia*
Disturbi psichiatrici
Comune Alterazioni dell’attività onirica, ansia, depressione, insonnia*
Non comune Labilità affettiva, aggressività, stato confusionale, euforia, allucinazioni, manie, paranoia, psicosi , tentativo di suicidio, ideazione suicidaria*
Raro Delusione , nevrosi , suicidio*
Patologie del sistema nervoso
Comune Disturbi del coordinamento dell’equilibrio cerebellare , disturbi dell’attenzione (3,6%), capogiri (8,5%), cefalea (5,7%), sonnolenza (2,0%)*
Non comune Agitazione, amnesia, atassia, coordinazione anormale, convulsioni, alterazioni del pensiero,* tremore
Patologie dell’occhio
Non comune Visione offuscata
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune Tinnito , vertigine
Patologie vascolari
Non comune Arrossamento
Patologie gastrointestinali
Comune Dolore addominale, diarrea, nausea, vomito
Non comune Pancreatite
Patologie epatobiliari
Comune Aumento di aspartato aminotransferasi (AST)*, alanina aminotransferasi (ALT)*, gamma–glutamiltransferasi (GGT)*
Non comune Epatite acuta
Raro Insufficienza epatica †*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune Rash (11,6%)*
Comune Prurito
Non comune Eritema multiforme, sindrome di Stevens–Johnson*
Raro Dermatite fotoallergica
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune Ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune Affaticabilità

* Per maggiori dettagli vedere paragrafo c. Descrizione di reazioni avverse selezionate.

† Queste reazioni avverse sono state identificate attraverso la sorveglianza successiva alla commercializzazione; comunque, la frequenza è stata determinata utilizzando i dati di 16 studi clinici (n=3.969).

‡ Queste reazioni avverse sono state identificate attraverso la sorveglianza successiva alla commercializzazione ma non sono state riportate come eventi correlati al medicinale per quanto riguarda i pazienti trattati con efavirenz nei 16 studi clinici. La categoria “raro”, relativa alla frequenza, è stata definita in base a “A Guideline on Summary of product Characteristic (SmPC)” (revisione 2, Settembre 2009) sulla base di un estremo superiore del 95% dell’intervallo di confidenza per 0 eventi dato il numero di pazienti trattati con efavirenzin questi studi clinici (n=3.969).

c. Descrizione di una selezione di eventi avversi

Rash: negli studi clinici, il 26% dei pazienti trattati con 600 mg di efavirenz ha manifestato rash cutanei contro il 17% dei pazienti dei gruppi di controllo. Nel 18% dei pazienti trattati con efavirenz i rash cutanei sono stati ritenuti correlati al medicinale. Meno dell’1% dei pazienti trattati con efavirenz è stato colpito da rash grave e l’1,7% ha interrotto la terapia in seguito a rash cutaneo. L’incidenza dell’eritema multiforme o sindrome di Stevens–Johnson è stata dello 0,1% circa.

In genere si tratta di eruzioni cutanee maculopapulari da lievi a moderate che insorgono nelle prime due settimane di terapia con efavirenz. Nella maggior parte dei casi, i rash si risolvono entro un mese senza interrompere la terapia. Ai pazienti che hanno interrotto la terapia a causa di rash cutanei, si consiglia di incominciare nuovamente a somministrare efavirenz insieme a opportuni antistaminici e/o corticosteroidi.

È limitata la casistica di pazienti trattati con efavirenz che hanno interrotto altri medicinali antiretrovirali della classe degli NNRTI. Sono stati segnalati casi di rash ricorrente a seguito del passaggio da una terapia con nevirapina a una con efavirenz, principalmente sulla base di dati da studi retrospettivi di coorte pubblicati, range da 13 a 18%, comparabile al tasso osservato in pazienti trattati con efavirenz negli studi clinici (vedere paragrafo 4.4).

Disturbi psichiatrici: nei pazienti trattati con efavirenz sono state riportate gravi reazioni avverse psichiatriche. In studi controllati la frequenza di specifici eventi psichiatrici gravi è stata:

  Regimi contenenti efavirenz (n=1.008) Regimi di controllo (n=635)
– depressione grave 1,6% 0,6%
– ideazione suicidaria 0,6% 0,3%
– tentativo non fatale di suicidio 0,4% 0%
– comportamento aggressivo 0,4% 0,3%
– reazioni paranoiche 0,4% 0,3%
– reazioni maniacali 0,1% 0%

Pazienti con esperienza di disordini psichiatrici appaiono a maggior rischio per queste gravi reazioni avverse psichiatriche. Si sono anche avute segnalazioni post–marketing di morte per suicidio, episodi deliranti e comportamento simil–psicotico.

Patologie del sistema nervoso: sintomi quali (ma non esclusivamente) capogiro, insonnia, sonnolenza, difficoltà di concentrazione e anormale attività onirica sono reazioni avverse frequentemente segnalate negli studi clinici controllati. Il 19% (gravi 2%) dei pazienti ha accusato sintomi a carico del sistema nervoso di intensità da moderata a grave contro il 9% (gravi 1%) dei pazienti dei gruppi di controllo. Negli studi clinici il 2% dei pazienti trattati con efavirenz ha interrotto la terapia a causa di tali sintomi.

I sintomi a carico del sistema nervoso insorgono di solito nel primo o nei primi due giorni di terapia e in genere si risolvono dopo le prime 2 – 4 settimane. I sintomi relativi al sistema nervoso possono manifestarsi più frequentemente quando l’efavirenz viene assunto contemporaneamente al cibo a causa probabilmente degli aumentati livelli plasmatici (vedere paragrafo 5.2). Assumere la dose al momento di coricarsi sembra migliorare la tollerabilità di questi sintomi e perciò lo si può consigliare nelle prime settimane di terapia e nei pazienti che continuano ad accusare questi sintomi (vedere paragrafo 4.2). La riduzione o la suddivisione della dose giornaliera non ha determinato benefici.

L’analisi dei dati a lungo termine ha mostrato che, dopo 24 settimane di terapia, l’incidenza della comparsa di nuovi sintomi a carico del sistema nervoso tra i pazienti trattati con efavirenz è stata generalmente simile a quella osservata nel braccio di controllo.

Insufficienza epatica: Alcune delle segnalazioni postmarketing di insufficienza epatica, inclusi casi di pazienti senza malattie epatiche preesistenti ne altri fattori di rischio identificabili, sono stati caratterizzati da decorso fulminante, in alcuni casi fino al trapianto o alla morte.

Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Lipodistrofia e anomalie metaboliche: la terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso addominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo).

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anormalità metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi: casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie nei test di laboratorio:

Enzimi epatici: aumenti della AST e della ALT superiori a cinque volte i limiti superiori della norma (LSN) sono stati osservati nel 3% dei 1.008 pazienti trattati con 600 mg di efavirenz (5–8% dopo trattamento a lungo termine nello studio 006). Analoghi aumenti sono stati osservati nei pazienti in trattamenti di controllo (5% dopo trattamento a lungo termine). Incrementi della GGT superiori a 5 volte i limiti superiori della norma sono stati osservati nel 4% di tutti i pazienti trattati con 600 mg di efavirenz e nel 1,5–2% dei pazienti trattati con il controllo (7% dei pazienti trattati con efavirenz e 3% dei pazienti trattati con il controllo dopo trattamento a lungo termine). Aumenti isolati della GGT nei pazienti in trattamento con efavirenz può riflettere induzione enzimatica. Nello studio clinico a lungo termine (006), in ciascun braccio di trattamento, l’1% dei pazienti ha interrotto lo studio per disturbi epatici o biliari.

Amilasi: in un sottogruppo di 1.008 pazienti in uno studio clinico, sono stati osservati aumenti asintomatici dei livelli di amilasi sierica superiori a 1,5 volte i limiti superiori della norma nel 10% dei pazienti trattati con efavirenz e nel 6% dei pazienti di controllo. Il significato clinico degli aumenti asintomatici dell’amilasi sierica non è noto.

Lipidi: in alcuni volontari non infetti trattati con efavirenz si sono osservati aumenti del 10 – 20% del colesterolo totale. In studi clinici con diversi regimi contenenti efavirenz, il colesterolo totale, il colesterolo HDL e i trigliceridi sono aumentati dopo più di 48 settimane di trattamento (rispettivamente del 21–31%, 23–34% e 23–49%). La proporzione dei pazienti con l’intervallo colesterolo totale/colesterolo HDL maggiore di 5 è rimasta invariata. L’entità dei cambiamenti nei livelli lipidici può essere influenzata da fattori quali la durata della terapia e da altri componenti del regime antiretrovirale.

Interazione con il test per il cannabinoide: efavirenz non si lega ai recettori del cannabinoide. Sono stati segnalati dei falsi positivi al test per la presenza di cannabinoidi nelle urine di volontari non infetti ai quali era stato somministrato efavirenz. Risultati falsi positivi ai test sono stati osservati solo con il metodo CEDIA DAU Multi–Level THC, usato per lo screening, e non sono stati osservati con altri metodi per la ricerca dei cannabinoidi, inclusi i test utilizzati per la conferma dei risultati positivi.

d. Popolazione pediatrica

Gli effetti indesiderati nei bambini sono stati generalmente simili a quelli osservati nei pazienti adulti. Nei bambini è stata riportata una maggiore incidenza di rash (in uno studio clinico su 57 bambini in terapia con efavirenz per un periodo di 48 settimane, il rash è stato riportato nel 46%) e spesso è stato di grado più elevato che non negli adulti (rash grave è stato riportato nel 5,3% dei bambini). Prima di iniziare la terapia pediatrica con efavirenz si dovrà prendere in considerazione la profilassi con opportuni antistaminici. Sebbene per i bambini più piccoli sia difficile riportare i sintomi a carico del sistema nervoso, questi sono stati meno frequenti e generalmente lievi. Nello studio con 57 bambini, il 3,5% dei pazienti ha riportato sintomi di moderata intensità a carico del sistema nervoso, soprattutto vertigine. Nessun bambino ha mostrato sintomi gravi né ha dovuto interrompere il trattamento a causa di sintomi a carico del sistema nervoso.

e. Altre popolazioni speciali

Enzimi epatici in pazienti co–infetti da epatite B o C: nei dati a lungo termine dallo studio 006, 137 pazienti trattati con schemi a base di efavirenz (durata media della terapia 68 settimane) e 84 trattati con uno schema terapeutico di controllo (durata media del trattamento 56 settimane) erano sieropositivi allo screening per epatite B (positività dell’antigene di superficie) e/o C (positività dell’anticorpo dell’epatite C). Tra i pazienti co–infetti nello studio 006, aumenti delle AST superiori a 5 volte i LSN si sono svilluppati nel 13% dei pazienti trattati con efavirenz e nel 7% di quelli del controllo, mentre aumenti delle ALT superiori a 5 volte i LSN si sono sviluppati nel rispettivamente nel 20% e nel 7% dei pazienti. Tra i pazienti co–infetti, il 3% di quelli trattati con efavirenz ed il 2% di quelli trattati nel braccio di controllo hanno interrotto lo studio a causa di disturbi epatici (vedere paragrafo 4.4).

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Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile: vedere sotto e paragrafo 5.3. Efavirenz non deve essere usato durante la gravidanza a meno che la condizione clinica della paziente non richieda questo trattamento.

Donne in età fertile devono eseguire test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con efavirenz.

Contraccezione in uomini e donne: devono essere sempre utilizzati contraccettivi meccanici in associazione con altri metodi (per esempio, contraccettivi orali o altri contraccettivi ormonali, vedere paragrafo 4.5). A causa della prolungata emivita di efavirenz, si raccomanda l’uso di adeguate misure contraccettive nelle 12 settimane successive all’interruzione del trattamento.

Gravidanza: a partire da Luglio 2010, il Registro delle Gravidanze in corso di trattamento con Antiretrovirali (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) ha ricevuto report prospettici di 718 gravidanze con esposizione nel primo trimestre a regimi contenenti efavirenz, che sono esitate in 604 nati vivi. In un bambino è stato riportato un difetto del tubo neurale, e la frequenza e l’andamento degli altri difetti alla nascita sono stati simili a quelli osservati in bambini esposti a regimi non contenenti efavirenz, così come in controlli HIV negativi. L’incidenza di difetti del tubo neurale nella popolazione generale è compresa tra 0,5 – 1 caso per 1000 nati vivi. Nel complesso, ci sono stati sei report retrospettivi di casi riferibili a difetti del tubo neurale, incluso il meningomielocele, tutti in madri esposte a regimi contenenti efavirenz durante il primo trimestre. Una relazione causale di tali eventi con l’uso di efavirenz non è stata stabilita, ed il denominatore è sconosciuto. Poiché i difetti del tubo neurale si verificano durante le prime 4 settimane di sviluppo fetale (il momento in cui i tubi neurali si saldano), questo potenziale rischio riguarderebbe donne esposte ad efavirenz durante il primo trimestre di gravidanza.

Sono state osservate malformazioni in feti di scimmie trattate con efavirenz (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento: non è noto se efavirenz sia escreto nel latte materno. Studi sui ratti hanno stabilito che efavirenz viene escreto nel latte raggiungendo concentrazioni molto maggiori di quelle che esistono nel plasma materno. Il rischio per i neonati non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con SUSTIVA. Si raccomanda alle madri con infezione da HIV di non allattare i bambini al seno in nessun caso, per evitare di trasmettere loro il virus HIV.

Fertilità: l’effetto di efavirenz sulla fertilità di ratti maschi e femmine è stato valutato solo a dosaggi che hanno raggiunto l’esposizione sistemica al medicinale equivalente o inferiore a quella raggiunta nell’uomo, alle dosi di efavirenz raccomandate. In questi studi, efavirenz non ha compromesso né l’accoppiamento né la fertilità dei ratti maschi o femmine (dosi fino a 100 mg/kg/bid) e non ha interessato né lo sperma né la prole dei ratti maschi trattati (dosi fino a 200 mg/bid). La funzione riproduttiva della prole nata da ratti femmina che hanno assunto efavirenz non è stata influenzata.

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Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

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Questo farmaco disponibile in altre 5 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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