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ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

REBETOL

168CPS 200MG

MSD ITALIA Srl

Descrizione prodotto

REBETOL*168CPS 200MG

Principio attivo

RIBAVIRINA

Forma farmaceutica

CAPSULE

ATC livello 3

ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

Tipo prodotto

FARMACO ETICO

Prezzo al pubblico

1051.65


Codice ATC livello 5:
J05AB04

Codice AIC:
34459038


Non contiene glutine
Contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Rebetol è indicato per il trattamento dell’infezione da virus dell’epatite cronica C (HCV) in adulti, bambini di 3 anni e più e adolescenti e deve essere utilizzato solo come componente di un regime di terapia combinata con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b. Rebetol non deve essere utilizzato in monoterapia.

Non sono disponibili dati di efficacia e sicurezza sull’impiego di Rebetol con altri tipi di interferone (ad esempio diversi dall’alfa-2b).

Pazienti mai trattati in precedenza

Pazienti adulti:

Rebetol è indicato in associazione con interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2b per il trattamento di pazienti adulti con epatite cronica C non trattati in precedenza, senza scompenso epatico, con elevata alanina aminotransferasi (ALT), con presenza di epatite-C da acido ribonucleico virale (HCV-RNA). In associazione con peginterferone alfa-2b, inclusi anche pazienti con cirrosi compensata e/o con coinfezione da IHV clinicamente stabile (vedere paragrafo 4.4).

Bambini di 3 anni e più e adolescenti: Rebetol è indicato, in regime di associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, per il trattamento di bambini dai 3 anni in su e adolescenti, affetti da epatite cronica C, mai trattati in precedenza, senza scompenso epatico, e con presenza di HCV-RNA.

Al momento di decidere di non rinviare il trattamento prima dell’età adulta, è importante considerare che la terapia di associazione ha indotto una inibizione della crescita. La reversibilità dell’inibizione della crescita non è certa. La decisione di trattare deve essere presa caso per caso (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti precedentemente trattati

Pazienti adulti: Rebetol è indicato in associazione con interferone alfa-2b per il trattamento di pazienti adulti con epatite cronica C che abbiano risposto in precedenza alla monoterapia con l’interferone alfa (con normalizzazione delle ALT al termine del trattamento) ma che abbiano successivamente recidivato. Rebetol è indicato, in associazione con peginterferone alfa-2b, per il trattamento di pazienti adulti con epatite cronica C in cui un precedente trattamento di associazione con interferone alfa (pegilato o non pegilato) da solo o in associazione con ribavirina (vedere paragrafo 5.1).

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Composizione

Ogni capsula rigida contiene 200 mg di ribavirina.

Eccipienti: ogni capsula rigida contiene 40 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo deglieccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Contenuto della capsula:

Cellulosa microcristallina,

Lattosio monoidrato,

Carbossimetilcellulosa sodica reticolata,

Magnesio stearato.

Capsula:

Gelatina,

Biossido di titanio

Stampa sulla capsula:

Gommalacca,

Glicolepropilenico,

Idrossido di ammonio,

Colorante (E 132).

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Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Donne in gravidanza (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.3). In pazienti di sesso femminile in età fertile, Rebetol non deve essere assunto fino a che non si sia ottenuto il risultato negativo di un test di gravidanza immediatamente prima dell’inizio della terapia.

Allattamento.

Una anamnesi positiva di grave malattia cardiaca pre-esistente, inclusa malattia cardiaca instabile o non controllata nei sei mesi precedenti (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con situazioni cliniche gravemente debilitanti, pazienti con insufficienza renale cronica, pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min e/o in emodialisi.

Danno epatico grave (Classificazione Child-Pugh B o C) o cirrosi scompensata del fegato.

Emoglobinopatie (ad esempio talassemia, anemia falciforme).

Iniziare la terapia con peginterferone alfa-2b è controindicato nei pazienti con HCV/HIV con cirrosi e un punteggio Child-Pugh ≥ 6.

Bambini e adolescenti:

- evidenza o anamnesi di grave condizione psichiatrica in particolare depressione grave, ideazione suicidaria o tentativo di suicidio.

A causa della somministrazione concomitante di peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b:

epatite autoimmune o anamnesi positiva di malattie autoimmuni

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Posologia

Il trattamento deve essere iniziato e seguito da un medico esperto nella terapia dell’epatite cronica C.

Rebetol deve essere utilizzato in associazione o con peginterferone alfa-2b o con interferone alfa-2b.

Si faccia inoltre riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b per informazioni relative alla prescrizione di questo prodotto.

Dose da somministrare

La dose di Rebetol è basata sul peso corporeo del paziente. Le capsule di Rebetol devono essere somministrate per via orale tutti i giorni suddivise in due dosi (mattino e sera) da assumere con i pasti.

Pazienti adulti:

La dose di Rebetol è basata sul peso corporeo del paziente (Tabella 1).

Rebetol deve essere somministrato in associazione con peginterferone alfa-2b (1,5 mcg /kg/settimana) o interferone alfa-2b (3 milioni di unità internazionali [MUI] tre volte alla settimana). La scelta del regime di associazione è basata sulle caratteristiche del paziente. Il regime da somministrare deve essere scelto sulla base della efficacia e della sicurezza anticipata per il trattamento di associazione in ogni singolo paziente (vedereparagrafo 5.1).

Tabella 1. Dose di Rebetol sulla base del peso corporeo per pazienti con monoinfezione da HCV o coinfettati da HCV/HIV e per qualsiasi genotipo
Peso del paziente (kg) Dose giornaliera di Rebetol Numero di capsule da 200 mg
< 65 800 mg 4 a
65 – 80 1.000 mg 5 b
81 – 105 1.200 mg 6 c
> 105 1.400 mg 7 d

a: 2 al mattino, 2 alla sera

b: 2 al mattino, 3 alla sera

c: 3 al mattino, 3 alla sera

d: 3 al mattino, 4 alla sera

Rebetol capsule in associazione con peginterferone alfa-2b:

Durata del trattamento – Pazienti mai trattati in precedenza

Predittività della risposta virologica sostenuta: i pazienti infetti con il virus genotipo 1 che falliscono nel raggiungere un HCV-RNA non rilevabile o nel dimostrare un’adeguata risposta virologica alla settimana 4 o 12, hanno una scarsissima probabilità di ottenere una risposta virologica sostenuta e devono essere valutati per l’interruzione (vedere anche paragrafo 5.1).

Genotipo 1:

- Pazienti che hanno HCV-RNA non rilevabile alla settimana 12 di terapia, il trattamento deve essere continuato per un periodo di altri nove mesi (quindi per un totale di 48 settimane).

- Pazienti con livelli di HCV-RNA rilevabili ma con una diminuzione del log ³ 2 rispetto al basale alla settimana 12 di trattamento, devono essere rivalutati alla settimana 24 di trattamento, e se l’HCV-RNA non è rilevabile, devono continuare l’intero ciclo di terapia (cioè, un totale di 48 settimane). Comunque, se l’HCV-RNA è ancora rilevabile alla settimana 24 di trattamento, deve essere considerata l’interruzione del trattamento.

- In un sottogruppo di pazienti con genotipo 1 e con bassa carica virale (< 600.000 UI/ml) che sono diventati negativi per HCV-RNA dopo 4 settimane di trattamento e sono rimasti negativi per HCV-RNA alla settimana 24, il trattamento può essere interrotto dopo 24 settimane oppure essere proseguito per ulteriori 24 settimane (ad esempio durata totale del trattamento di 48 settimane).

Comunque, un trattamento della durata totale di 24 settimane può essere associato ad un più alto rischio di recidiva rispetto a un trattamento della durata di 48 settimane (vedere paragrafo 5.1).

Genotipi 2 o 3: si raccomanda di trattare tutti i pazienti per 24 settimane, tranne i pazienti coinfettati con HCV/HIV che richiedono 48 settimane di trattamento.

Genotipo 4:in generale, i pazienti infetti con genotipo 4 sono considerati più difficili da trattare e gli scarsi dati degli studi (n=66) indicano che sono compatibili con la durata del trattamento indicata per il genotipo 1.

Durata del trattamento – pazienti co-infettatizione da HCV/HIV

La durata del trattamento raccomandata con Rebetol dosato sulla base del peso corporeo (vedere Tabella 1) per i pazienti coinfettati con HCV/HIV è di 48 settimane, indipendentemente dal genotipo.

Predittività della risposta e della non-risposta nella co-infezione da HCV/HIV

Una risposta virologica precoce entro la dodicesima settimana, definita come una diminuzione della carica virale di 2 log o livelli non rilevabili di HCV-RNA, si è dimostrata predittiva per una risposta sostenuta. Il valore predittivo negativo per una rispoosta sostenuta nei pazienti coinfettati con HCV/HIV trattati con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b è stato 99% (67/68; Studio 1) (vedere paragrafo 5.1). Un valore predittivo positivo del 50% (52/104; Studio 1) è stato osservato nei pazienti coinfettati con HCV/HIV trattati con la terapia di associazione.

Durata del trattamento - Ritrattamento

Predittività della risposta virologica sostenuta: tutti i pazienti, indipendentemente dal genotipo, che hanno evidenziato un HCV-RNA sotto i limiti di rilevabilità alla dodicesima settimana, devono ricevere 48 settimane di terapia. I pazienti ritrattati che non hanno ottenuto una risposta virologica alla dodicesima settimana (cioè HCV-RNA inferiore ai limiti di rilevabilità), difficilmente ottengono una risposta virologica sostenuta dopo 48 settimane di terapia (vedere anche paragrafo 5.1).

Una durata del ritrattamento superiore alle 48 settimane con la terapia di associazione interferone alfa-2b pegilato e ribavirina non è stata studiata in pazienti non responder con genotipo 1.

Rebetol capsule in associazione con interferone alfa-2b:

Durata del trattamento:

sulla base dei risultati degli studi clinici, si raccomanda che i pazienti siano trattati per almeno sei mesi. Nel corso di quegli studi clinici in cui i pazienti erano trattati per un anno, i pazienti che non avevano evidenziato una risposta virologica (HCV-RNA sotto il limite inferiore di rilevabilità), difficilmente evidenziavano poi una risposta virologica sostenuta (HCV-RNA sotto il limite inferiore di rilevabilità sei mesi dopo l’interruzione del trattamento).

Genotipo 1: il trattamento deve essere continuato per un ulteriore periodo di sei mesi (ad esempio per un totale di un anno), in pazienti che hanno evidenziato negativizzazione di HCV-RNA dopo sei mesi di trattamento.

Genotipo non 1: la decisione di prolungare il trattamento per un anno in pazienti con negativizzazione di HCV-RNA dopo sei mesi di trattamento, deve essere basata su un altro fattore prognostico (ad esempio età > 40 anni, sesso maschile, fibrosi a ponte).

Bambini di 3 anni e più e adolescenti:

Nota: per i pazienti con peso corporeo < 47 kg, o che non sono in grado di deglutire le capsule, fare riferimento al RCP di Rebetol 40 mg/ml soluzione orale.

Il dosaggio per pazienti bambini e adolescenti è determinato secondo il peso corporeo per Rebetol e secondo la superficie corporea per peginterferone alfa-2b e interferone alfa-2b.

Dose da somministrare per la terapia di associazione con peginterferone alfa-2b:

La dose raccomandata di peginterferone alfa-2b è 60 mcg/m²/settimana per via sottocutanea in associazione con Rebetol 15 mg/kg/giorno (Tabella 2).

Dose da somministrare per la terapia di associazione con interferone alfa-2b:

Negli studi clinici condotti in questa popolazione, ribavirina e interferone alfa-2b sono stati usati rispettivamente alle dosi di 15 mg/kg/die e 3 milioni di unità internazionali (MUI)/m² tre volte la settimana (Tabella 2).

Tabella 2 Dose di Rebetol in base al peso corporeo quando utilizzato in associazione con interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2b in bambini e adolescenti
Peso del paziente (kg) Dose giornaliera di Rebetol Numero di capsule da 200 mg
47 - 49 600 mg 3 capsule a
50 - 65 800 mg 4 capsule b
> 65 Far riferimento alla tabelle di dosaggio degli adulti (Tabella 1)

a 1 al mattino, 2 alla sera

b 2 al mattino, 2 alla sera

Durata del trattamento in bambini e adolescenti

Genotipo 1: la durata del trattamento raccomandata è di 1 anno. Dai dati clinici estrapolati sulla terapia di associazione con interferone standard nei pazienti pediatrici (valore predittivo negativo 96% per interferone alfa-2b/Rebetol), i pazienti che non hanno evidenziato una risposta virologica a 12 settimane molto difficilmente hanno poi evidenziato una risposta virologica sostenuta. Tuttavia, si raccomanda che i pazienti bambini e adolescenti che ricevono interferone alfa-2b (pegilato o non-pegilato) /Rebetol in associazione interrompano la terapia se alla settimana 12 il loro HCV-RNA è diminuito < 2 log10 in confronto al pretrattamento, o se hanno HCV-RNA rilevabile alla settimana 24 di trattamento.

Genotipi 2 o 3: la durata del trattamento raccomandata è di 24 settimane.

Genotipo 4: solo 5 bambini e adolescenti con Genotipo 4 sono stati trattati nello studio clinico con peginterferone alfa-2b/Rebetol. La durata del trattamento raccomandata è di un anno. Si raccomanda che i pazienti bambini e adolescenti che ricevono peginterferone alfa-2b/Rebetol in associazione interrompano la terapia se alla settimana 12 il loro HCV-RNA è diminuito < 2 log10 in confronto al pretrattamento, o se hanno HCV-RNA rilevabile alla settimana 24 di trattamento.

Aggiustamento posologico per tutti i pazienti

Se durante la terapia con Rebetol e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b insorgono gravi reazioni avverse o anormalità dei valori di laboratorio, modificare, se necessario, i dosaggi di ciascun prodotto, fino a risoluzione delle reazioni avverse. Nel corso degli studi clinici sono state sviluppate delle linee guida per l’aggiustamento posologico (vedere linee guida per l’Aggiustamento Posologico, Tabella 3). Poichè l’aderenza al regime terapeutico potrebbe essere importante per l’esito della terapia, il dosaggio deve essere mantenuto il più possibile vicino a quello standard. Il potenziale impatto negativo della riduzione della dose di ribavirina sui risultati di efficacia, non può essere valutato.

Tabella 3 Linee guida per l’aggiustamento posologico sulla base dei parametri di laboratorio
Valori di laboratorio Ridurre solo la dose giornaliera di Rebetol (vedere nota 1) se: Ridurre solo la dose di peginterferone alfa-2b o di interferone alfa-2b (vedere nota 2) se: Sospendere la terapia di associazione quando è riportato il sotto indicato valore di prova:**
Emoglobina < 10 g/dl - < 8,5 g/dl
Adulti: Emoglobina in: pazienti con anamnesi positiva di malattia cardiaca stabile Bambini e adolescenti: non applicabile (vedere paragrafo 4.4) diminuzione dell’emoglobina ³ 2 g/dl durante un qualsiasi periodo di 4 settimane di trattamento (riduzione permanente della dose) < 12 g/dl dopo 4 settimane di riduzione della dose  
Leucociti - < 1,5 x 109 /l < 1,0 x 109 /l
Neutrofili - < 0,75 x 109 /l < 0,5 x 109 /l
Piastrine - < 50 x 109 /l (adulti) < 70 x 109 /l (bambini e adolescenti) < 25 x 109 /l (adulti) < 50 x 109 /l (bambini e adolescenti)
Bilirubina diretta - - 2,5 x ULN*
Bilirubina indiretta > 5 mg/dl - > 4 mg/dl (adulti) > 5 mg/dl (per > 4 settimane) (bambini e adolescenti trattati con interferone alfa-2b), o > 4 mg/dl (per > 4 settimane) (bambini e adolescenti trattati con peginterferone alfa-2b)
Creatinina sierica - - > 2,0 mg/dl
Clearance della creatinina - - Interrompere Rebetol con una ClCr < 50 ml/minuto
Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato amino transferasi(AST) - - 2 x basale e > 10 x ULN* o 2 x basale e > 10 x ULN*

* Limite superiore del valore normale

** Fare riferimento al’RCP dell’interferone pegilato alfa-2b e interferone alfa-2b per la modifica e l’interruzione della dose.

Nota 1: nei pazienti adulti la 1a riduzione della dose di Rebetol è di 200 mg/giorno (eccetto i pazienti che ricevono 1.400 mg, per i quali la riduzione della dose deve essere di 400 mg/giorno). Se necessario, effettuare una 2a riduzione della dose di ulteriori 200 mg/giorno. I pazienti nei quali la dose di Rebetol è ridotta a 600 mg al giorno ricevono 1 caspula da 200 mg al mattino e 2 capsule da 200 mg alla sera.

Nei pazienti bambini e adolescenti trattati con Rebetol più peginterferone alfa-2b, la 1a riduzione della dose di Rebetol è a 12 mg/kg/die, la 2a riduzione di Rebetol è a 8 mg/kg/die.

Nei pazienti bambini e adolescenti trattati con Rebetol più interferone alfa-2b, ridurre la dose di Rebetol a 7,5 mg/kg/settimana.

Nota 2: nei pazienti adulti trattati con Rebetol più peginterferone alfa-2b, la 1a riduzione della dose di peginterferone alfa-2b è di 1 mcg/kg/settimana. Se necessario, una 2a riduzione della dose di peginterferone alfa-2b è a 0,5 mcg/kg/die.

Nei pazienti bambini e adolescenti trattati con Rebetol più peginterferone alfa-2b, la 1a riduzione della dose di peginterferone alfa-2b è a 40 mcg/m²/settimana, la 2a riduzione di peginterferone alfa-2b è a 20 mcg/m²/settimana.

Nei pazienti adulti e pazienti bambini e adolescenti trattati con Rebetol più interferone alfa-2b, ridurre la dose di interferone alfa-2b della metà.

Uso in particolari tipi di pazienti

Uso in pazienti con alterata funzionalità renale: La farmacocinetica della ribavirina risulta modificata nei pazienti con alterata funzionalità renale a causa della riduzione della clearance della creatinina apparente (vedereparagrafo 5.2). Pertanto si raccomanda di valutare la funzionalità renale di tutti i pazienti prima di cominciare la terapia con Rebetol. I pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/minuto non devono essere trattati con Rebetol (vedereparagrafo 4.3). I soggetti con insufficienza renale devono essere più attentamente osservati per quanto riguarda l’insorgenza di anemia. Se la creatinina sierica aumenta a livelli maggiori di 2,0 mg/dl (Tabella 3), Rebetol e peginterferone alfa-2b/interferone alfa-2b devono essere sospesi.

Uso in pazienti con alterata funzionalità epatica: Non sembra esserci interazione farmacocinetica fra la ribavirina e la funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2). Pertanto nei pazienti con funzionalità epatica alterata non è richiesto un aggiustamento della dose di Rebetol. L’uso di ribavirina è controindicato in pazienti con grave disfunzione epatica o cirrosi scompensata (vedere paragrafo 4.3).

Uso in pazienti anziani (età ³ 65 anni): Non sembra esserci un significativo effetto correlato all’età sulla farmacocinetica della ribavirina. Tuttavia come nei pazienti più giovani, la funzionalità renale deve essere determinata prima della somministrazione di Rebetol (vedere paragrafo 5.2).

Uso in pazienti con meno di 18 anni di età: Rebetol può essere usato in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b in bambini di 3 anni o più e adolescenti. La scelta della formulazione si basa sulle caratteristiche individuali del paziente. La sicurezza e l’efficacia di Rebetol con altre forme di interferone (cioè non alfa-2b) in questi pazienti non è stata valutata.

Pazienti coinfettati con HCV/HIV: I pazienti che ricevono una terapia con inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (NRTI) in associazione a ribavirina e interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2b possono presentare un maggior rischio di tossicità mitocondriale, acidosi lattica e scompenso epatico (vedere paragrafo 4.4). Fare riferimento anche alle informazioni relative ai prodotti medicinali antiretrovirali.

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Avvertenze e precauzioni

Sintomatologia psichiatrica e Sistema Nervoso Centrale (SNC):

Gravi effetti sul SNC, in particolare depressione, ideazione suicidaria e tentato suicidio, sono stati osservati in alcuni pazienti in trattamento con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, e anche dopo l’interruzione del trattamento, soprattutto durante i 6 mesi di follow-up. Fra i bambini e gli adolescenti, trattati con Rebetol in associazione ad interferone alfa-2b, ideazione suicidaria o tentato suicidio sono stati osservati più frequentemente in confronto a pazienti adulti (2,4% verso 1%) durante il trattamento e durante i 6 mesi di follow-up dopo il trattamento. Come nei pazienti adulti, i bambini e gli adolescenti mostravano altri effetti indesiderati di tipo psichiatrico (ad esempio depressione, labilità emotiva e sonnolenza). Con interferoni alfa sono stati osservati altri effetti sul SNC che includevano comportamento aggressivo (talvolta rivolto verso gli altri come ideazione omicida), disturbi bipolari, mania, confusione e alterazioni dello stato mentale. I pazienti devono essere attentamente monitorati per qualsiasi segno o sintomo di disturbi psichiatrici. Se tali sintomi compaiono, dovranno essere prese in considerazione, da parte del medico, sia la potenziale gravità di questi effetti indesiderati sia la necessità di una adeguata gestione terapeutica. Se i sintomi psichiatrici persistono o peggiorano, o si manifesta ideazione suicidaria, si raccomanda di interrompere il trattamento con Rebetol e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b e che il pazientie sia seguito, se necessario, con un trattamento psichiatrico.

Pazienti con presenza o anamnesi di condizioni psichiatriche gravi: Se il trattamento con Rebetol in associazione a peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b viene ritenuto necessario in pazienti adulti con presenza o anamnesi di condizione psichiatrica grave, questo deve essere iniziato solo dopo che sia stata assicurata una appropriata diagnosi individuale e una gestione terapeutica della condizione psichiatrica.

L’uso di Rebetol e interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2b in bambini e adolescenti con presenza o anamnesi di condizioni psichiatriche gravi è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti con uso/abuso di sostanze:

Pazienti con infezione da HCV che presentano un disturbo concomitante da uso di sostanze (alcol, cannabis, etc) hanno un aumento del rischio di sviluppare disturbi psichiatrici o di esacerbare disturbi psichiatrici già esistenti quando vengono trattati con alfa interferone. Qualora il trattamento con alfa interferone venga ritenuto necessario in questi pazienti, la presenza di comorbilità psichiatriche e il potenziale di uso di altre sostanze deve essere attentamente valutato e adeguatamente gestito prima di iniziare la terapia. Se necessario, un approccio interdisciplinare che comprenda uno specialista nel campo della salute mentale o delle dipendenze deve essere preso in considerazione per valutare, trattare e seguire il paziente. I pazienti devono essere monitorati strettamente durante la terapia e anche dopo l'interruzione del trattamento. Si raccomanda un intervento precoce per la ricomparsa o per lo sviluppo di disturbi psichiatrici e uso di sostanze.

Crescita e sviluppo (bambini e adolescenti):

Durante la terapia con interferone (standard o pegilato)/ribavirina fino a 48 settimane in pazienti di età compresa tra 3 e 17 anni, la perdita di peso e l’inibizione della crescita erano tra gli eventi comuni (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). I dati clinici a lungo termine disponibili in bambini trattati con la terapia di associazione interferone standard/ribavirina, sono anche indicativi di ritardo sostanziale della crescita (decremento percentile in altezza > 15 rispetto al basale) nel 21% dei bambini benchè non fossero in terapia da più di 5 anni.

Valutazione caso per caso del rischio/beneficio nei bambini:

Il beneficio atteso del trattamento deve essere valutato attentamente rispetto agli eventi avversi osservati nei bambini e negli adolescenti durante gli studi clinici (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

- È importante considerare che la terapia di associazione ha indotto inibizione della crescita la cui reversibilità è incerta.

- Questo rischio deve essere attentamente valutato considerando le caratteristiche della malattia del bambino come evidenza di progressione di malattia (principalmente fibrosi), comorbidità che possono influenzare negativamente la progressione della malattia (come la coinfezione HIV) o come i fattori prognostici di risposta (genotipo HCV e carica virale).

Dove possibile il bambino deve essere trattato dopo la pubertà al fine di ridurre il rischio di inibizione della crescita. Non sono disponibili dati degli effetti a lungo termine sulla maturazione sessuale.

I risultati degli studi clinici hanno dimostrato che la ribavirina utilizzata in monoterapia non è efficace e Rebetol non deve essere somministrato da solo. La sicurezza e l’efficacia di questa associazione è stata stabilita solo utilizzando ribavirina in capsule in associazione a peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b soluzione iniettabile.

Tutti i pazienti negli studi sull’epatite cronica C selezionati avevano una biopsia epatica prima dell’inclusione, ma in certi casi (ad esempio pazienti con genotipo 2 e 3), il trattamento può essere possibile senza conferma istologica. Le linee guida attuali di trattamento devono essere consultate per valutare se la biopsia epatica sia necessaria prima di iniziare il trattamento.

Emolisi: Negli studi clinici è stato osservato un calo del livello di emoglobina a < 10 g/dl nel 14% circa dei pazienti adulti e nel 7% dei bambini e adolescenti in trattamento con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b. Sebbene la ribavirina non abbia effetti cardiovascolari diretti, l’anemia associata a Rebetol può portare ad un deterioramento della funzionalità cardiaca o esacerbazione dei sintomi della malattia coronarica od entrambi. Pertanto, Rebetol deve essere somministrato con cautela in pazienti con malattia cardiaca pre-esistente (vedere paragrafo 4.3). Le condizioni cardiache devono essere valutate prima dell’inizio della terapia e controllate clinicamente durante il trattamento; se si verifica un qualsiasi peggioramento il trattamento deve essere sospeso (vedereparagrafo 4.2).

Pazienti cardiopatici: I pazienti adulti con anamnesi di scompenso cardiaco congestizio, infarto miocardico e/o con aritmie pregresse o in atto devono essere attentamente controllati. Nei pazienti con preesistenti alterazioni cardiache devono essere eseguiti controlli elettrocardiografici prima e nel corso del trattamento. Le aritmie cardiache (per lo più sopraventricolari) di solito rispondono alla terapia convenzionale, ma possono richiedere l’interruzione del trattamento. Non ci sono dati in bambini o adolescenti con anamnesi di malattia cardiaca.

Ipersensibilità acuta: Se si sviluppa una reazione acuta di ipersensibilità (ad esempio orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi), Rebetol deve essere sospeso immediatamente e istituita una appropriata terapia medica. Esantemi transitori non necessitano di interruzione del trattamento.

Reazioni a livello oculare: Ribavirina viene usata in terapia di associazione con gli interferoni alfa. In rari casi con la terapia di associazione con interferoni alfa sono stati osservati retinopatia comprese emorragie retiniche, essudati retinici, papilledema, neuropatia ottica e occlusione arteriosa o venosa retinica che può portare a perdita della vista. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a visita oculistica di base. Ogni paziente che segnali diminuzione o perdita della vista deve essere sottoposto ad una pronta e completa visita oculistica. I pazienti con preesistenti disturbi oftalmici (come retinopatia diabetica o ipertensiva) deve essere sottoposto a periodici esami oculistici nel corso della terapia di associazione con interferoni alfa. La terapia di associazione con interferoni alfa deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano peggioramento o nuovi disturbi oftalmici.

Funzionalità epatica: Ogni paziente che durante il trattamento sviluppi alterazioni significative della funzionalità epatica, deve essere strettamente controllato. Nei pazienti che evidenziano un prolungamento di quei marker che possono indicare uno scompenso epatico, il trattamento deve essere interrotto.

Potenziale esacerbazione dell’immunosoprressione: In letteratura sono stati riportati casi di pancitopenia e di soppressione midollare entro 3 - 7 settimane dopo la somministrazione di peginterferone e ribavirina in associazione ad azatioprina. Tale mielotossicità risultava reversibile entro 4 - 6 settimane dalla sospensione della terapia antivirale anti-HCV associata ad azatioprina e non si ripresentava dopo la reintroduzione di entrambe le terapie singolarmente (vedere paragrafo 4.5).

Monitoraggio supplementare della funzionalità tiroidea specifico per bambini e adolescenti: Approssimativamente dal 12% al 21% dei bambini trattati con Rebetol e interferone alfa-2b (pegilato e non pegilato) hanno sviluppato incremento dell’ormone stimolatore della tiroide (TSH). Circa un altro 4% ha mostrato un decremento transitorio al di sotto del limite normale inferiore. Prima dell’inizio della terapia con interferone alfa-2b, devono essere valutati i livelli di TSH e ogni anomalia tiroidea osservata in quel momento deve essere trattata con terapia convenzionale. La terapia con interferone alfa-2b (pegilato e non pegilato) può essere iniziata se i livelli di TSH possono essere mantenuti nella norma con la terapia farmacologica. Disfunzioni della tiroide sono state osservate durante il trattamento con Rebetol e con interferone alfa-2b e durante il trattamento con Rebetol e peginterferone alfa-2b. Se si rilevano anomalie della funzionalità tiroidea, lo stato tiroideo del paziente deve essere valutato e trattato in modo clinicamente appropriato. I bambini e gli adolescenti devono essere valutati ogni 3 mesi per la ricerca di disfunzioni tiroidee (ad esempio TSH).

Co-infezione da HCV/HIV:

Tossicità mitocondriale e acidosi lattica:

Deve essere posta particolare attenzione a soggetti HIV-positivi co-infettati con HCV che ricevono un trattamento con un inibitore nucleosidico della transcriptasi inversa (NRTI) (soprattutto ddI e d4T) a cui viene associato il trattamento interferone alfa-2b/ribavirina. Nella popolazione HIV-positiva che riceve un regime di trattamento con NRTI, il medico deve monitorare attentamente i marker di tossicità mitocondriale e di acidosi lattica qualora sia somministrata ribavirina. In particolare:

- non è raccomandata la somministrazione concomitante di Rebetol e didanosina a causa del rischio di tossicità mitocondriale (vedere paragrafo 4.5)

- deve essere evitata la somministrazione concomitante di Rebetol e stavudina al fine di limitare il rischio di sovrapposizione di tossicità mitocondriale.

Scompenso epatico in pazienti coinfettati con HCV/HIV con cirrosi avanzata:

I pazienti coinfettati con cirrosi avanzata sottoposti a terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) possono presentare un maggior rischio di scompenso epatico e morte. L’aggiunta di un trattamento con interferone alfa da solo o in associazione a ribavirina può aumentare il rischio in questa tipologia di pazienti.Altri fattori basali nei pazienti coinfettati che possono essere associati ad un più alto rischio di scompenso epatico comprendono un trattamento con didanosina ed un’elevata concentrazione plasmatica di albumina.

I pazienti coinfettati che ricevono sia una terapia antiretrovirale (ARV) sia un trattamento anti-epatite devono essere strettamente monitorati, valutando il loro punteggio Child-Pugh durante il trattamento. Se i pazienti progrediscono fino ad uno scompenso epatico, la terapia anti-epatite deve essere immediatamente sospesa e il trattamento antiretrovirale deve essere rivalutato.

Alterazioni ematologiche in pazienti coinfettati con HCV/HIV:

I pazienti coinfettati con HCV/HIV in trattamento con peginterferone alfa-2b/ribavirina e HAART potrebbero essere a rischio maggiore di sviluppare alterazioni ematologiche (come neutropenia, trombocitopenia e anemia) rispetto ai pazienti infettati solo da HCV. Sebbene la maggior parte di queste potrebbe essere risolta con una riduzione di dose, in questa popolazione di pazienti deve essere garantito uno stretto monitoraggio dei parametri ematologici (vedere paragrafo 4.2 e più sotto “Esami di laboratorio” e il paragrafo 4.8).

I pazienti trattati con ribavirina e zidovudina presentano un rischio maggiore di sviluppare anemia, pertanto l’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti con bassa conta CD4:

In pazienti coinfettati con HCV/HIV, sono disponibili limitati dati di efficacia e sicurezza (N = 25) in soggetti con conta CD4 inferiore a 200 cell/ml. Per questo motivo è necessaria cautela nel trattamento dei pazienti con bassa conta CD4.

Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo ai farmaci antiretrovirali che devono essere somministrati in concomitanza alla terapia HCV per conoscere e trattare la tossicità specifica di ciascun farmaco e il potenziale sovrapporsi di tossicità con Rebetol e peginterferone alfa-2b.

Disturbi dentali e periodontali: in pazienti che hanno ricevuto una terapia di associazione con Rebetol e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, sono stati riportati disturbi dentali e periodontali che possono causare perdita dei denti. Inoltre, la secchezza delle fauci potrebbe avere un effetto dannoso su denti e mucose orali durante il trattamento a lungo termine con l’associazione di Rebetol e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b. I pazienti devono lavarsi a fondo i denti due volte al giorno e sottoporsi a regolari controlli odontoiatrici. Inoltre alcuni pazienti possono avere episodi di vomito. Se questa reazione si verificasse, essi devono essere consigliati di risciacquare a fondo la bocca subito dopo.

Esami di laboratorio: Gli esami ematologici ed ematochimici (esame emocromocitometrico completo e con formula leucocitaria, conta delle piastrine, dosaggio di elettroliti, creatinina sierica, test di funzionalità epatica, acido urico) devono essere effettuati in tutti i pazienti prima dell’inizio della terapia. I valori basali che possono essere considerati come una linea guida prima di iniziare il trattamento con Rebetol sono:

Emoglobina Adulti: ≥ 12 g/dl (femmine); ≥ 13 g/dl (maschi)

Bambini e adolescenti: ≥ 11 g/dl (femmine); ≥ 12 g/dl (maschi)

Piastrine ≥ 100.000/mm³

Neutrofili ≥ 1.500/mm³

Le valutazioni di laboratorio devono essere eseguite alle settimane 2 e 4 di trattamento e periodicamente se clinicamente indicato. HCV-RNA deve essere misurato periodicamente durante il trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti di sesso femminile in età fertile: Le pazienti di sesso femminile devono effettuare di routine, con cadenza mensile, un test di gravidanza durante il trattamento e nei quattro mesi successivi. Le partner di sesso femminile dei pazienti maschi, devono effettuare di routine, con cadenza mensile, un test di gravidanza durante il trattamento e nei sette mesi successivi (vedereparagrafo 4.6).

L’acido urico può aumentare con Rebetol a causa dell’emolisi, pertanto deve essere attentamente valutata la possibilità di sviluppo di gotta nei pazienti predisposti.

Uso in pazienti con rare patologie ereditarie:Ogni capsula di Rebetol contiene 40 mg di lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficit di lattasi di Lapp o con malassorbimento di lattosio-galattosio, non devono assumere questo farmaco.

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Interazioni

I risultati di studi in vitro in cui sono state utilizzate preparazioni di microsomi epatici sia umani che di ratto non indicavano nessun metabolismo della ribavirina mediato dall’enzima citocromo P450. La ribavirina non inibisce gli enzimi del citocromo P450. Non c’è riscontro negli studi di tossicità che la ribavirina provochi induzione degli enzimi epatici. Pertanto la possibilità di interazioni basate sull’enzima P450 è bassa.

La ribavirina, essendo dotata di un effetto inibitorio sull’inosina monofosfato deidrogenasi, può interferire con il metabolismo dell’azatioprina comportando possibilmente un accumulo di 6-metiltioinosina monofosfato (6-MTIMP), che è stato associato a mielotossicità in pazienti trattati con azatioprina. L’utilizzo di interferoni alfa pegilati e ribavirina in associazione ad azatioprina deve essere evitato. In casi singoli, dove il beneficio della somministrazione contemporanea di ribavirina e azatioprina supera i rischi potenziali, è raccomandato che venga effettuato uno stretto monitoraggio ematologico durante l'uso concomitante di azatioprina, per identificare i segni di mielotossicità; in questo caso il trattamento con questi medicinali deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4).

Non sono stati effettuati studi di interazione della ribavirina con altri prodotti medicinali fatta eccezione per il peginterferone, l’interferone alfa-2b e gli antiacidi.

Interferone alfa-2b: In uno studio di farmacocinetica a dosi multiple non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra Rebetol e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b.

Antiacidi: La somministrazione contemporanea di 600 mg di ribavirina con un antiacido contenente magnesio, alluminio e simeticone ne diminuiva la biodisponibilità; l’AUCtf diminuiva del 14%. È possibile che il calo di biodisponibilità in questo studio fosse dovuto al transito ritardato della ribavirina o al pH modificato. Questa interazione non è considerata clinicamente rilevante.

Analoghi nucleosidici: L’uso di analoghi nucleosidici, in monoterapia o in associazione con altri nucleosidi, ha condotto ad acidosi lattica. Dal punto di vista farmacologico, in vitro la ribavirina aumenta i metaboliti fosforilati dei nucleosidi purinici. Questa attività potrebbe potenziare il rischio di acidosi lattica indotta da analoghi nucleosidici delle purine (ad esempio didanosina o abacavir). La somministrazione concomitante di Rebetol e didanosina non è raccomandata. Sono stati riportati casi di tossicità mitocondriale, in particolare acidosi lattica e pancreatite, di cui alcuni fatali (vedere paragrafo 4.4).

Esacerbazione di anemia dovuta alla ribavirina è stata riportata quando nel regime terapeutico per il trattamento di infezione da HIV era compresa anche la zidovudina, sebbene l’esatto meccanismo sia ancora da chiarire. L’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). Deve essere considerata la possibilità di sostituire la zidovudina in un regime terapeutico antiretrovirale combinato (ART) già stabilito. Questo sarebbe particolarmente importante per quei pazienti con una storia conosciuta di anemia indotta da zidovudina.

Ogni potenziale di interazione può persistere fino a due mesi (cinque emi-vite della ribavirina) dopo sospensione della terapia con Rebetol a causa della prolungata emivita (vedereparagrafo 5.2).

Non è stato dimostrato che la ribavirina interagisca con gli inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa o con gli inibitori della proteasi.

In letteratura sono stati riportati risultati contrastanti sulla co-somministrazione di abacavir e ribavirina. Alcuni dati suggeriscono che i pazienti coinfettati da HIV/HCV che ricevono un trattamento antiretrovirale (ART) contenente abacavir possono essere a rischio di una percentuale di risposta più bassa rispetto terapia con interferone pegilato/ribavirina. Usare cautela quando i due medicinali sono co-somministrati.

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Effetti indesiderati

Pazienti adulti:

La sicurezza di Rebetol capsule è stata valutata in quattro studi clinici condotti in pazienti mai esposti ad interferone: in due studi Rebetol è stato studiato in associazione con interferone alfa-2b ed in due in associazione con peginterferone alfa-2b.

È probabile un miglioramento del profilo di sicurezza rispetto a quello più sotto descritto nei pazienti che sono stati trattati con interferone alfa-2b e ribavirina in seguito a recidiva da terapia con interferone o che sono stati trattati per un periodo di tempo inferiore.

Le reazioni avverse elencate nella Tabella 4 sono basate sull’esperienza derivante dagli studi clinici in pazienti adulti naïve trattati per 1 anno e dall’uso post-commercializzazione. Nella Tabella 4 è inoltre elencato per riferimento un certo numero di reazioni avverse, generalmente attribuite alla terapia con interferone ma che sono state osservate nel contesto della terapia dell’epatite C (in associazione con ribavirina). Inoltre, fare riferimento ai RCP di peginterferone alfa-2b e interferone alfa-2b per le reazioni avverse attribuibili alla monoterapia con interferoni. All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate suddivise in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 4 Effetti indesiderati riportati durante gli studi clinici o a seguito della commercializzazione di Rebetol con interferone alfa-2b pegilato o interferone alfa-2b
Classificazione per sistemi e organi Effetti indesiderati
Infezioni ed infestazioni
Molto comune: Infezione virale, faringite
Comune: Infezione batterica (inclusa sepsi), infezione fungina, influenza, infezione del tratto respiratorio, bronchite, herpes simplex, sinusite, otite media, rinite, infezione del tratto urinario
Non comune: Infezione al sito di iniezione, infezione delle basse vie respiratorie
Raro: Polmonite*
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Comune: Neoplasia non specificata
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: Anemia, neutropenia
Comune: Anemia emolitica, leucopenia, trombocitopenia, linfoadenopatia, linfopenia
Molto raro: Anemia aplastica*
Non nota: Aplasia delle cellule della serie rossa, porpora trombocitopenica idiopatica e trombotica
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: Ipersensibilità al farmaco
Raro: Sarcoidosi*, artrite reumatoide (nuova o peggiorata)
Non nota: Sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, lupus eritematoso sistemico, vasculite, reazioni acute di ipersensibilità compresa orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi
Patologie endocrine
Comune: Ipotiroidismo, ipertiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: Anoressia
Comune: Iperglicemia, iperuricemia, ipocalcemia, disidratazione, aumento dell’appetito
Non comune: Diabete mellito, ipertrigliceridemia*
Disturbi psichiatrici
Molto comune: Depressione, ansia, labilità emotiva, insonnia
Comune: Ideazione suicidaria, psicosi, comportamento aggressivo, confusione, agitazione, rabbia, umore alterato, disturbi del comportamento, nervosismo, disturbi del sonno, diminuzione della libido, apatia, sogni anormali, pianto
Non comune: Tentativi di suicidio, attacchi di panico, allucinazioni
Raro: Disturbi bipolari*
Molto raro: Suicidio*
Non nota: Ideazione omicida*, mania*, alterazione dello stato mentale
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: Cefalea, capogiri, secchezza delle fauci, diminuzione della concentrazione
Comune: Amnesia, diminuzione della memoria, sincope, emicrania, atassia, parestesia, disfonia, perdita del gusto, ipoestesia, iperestesia, ipertonia, sonnolenza, disturbi dell’attenzione, tremore, disgeusia
Non comune: Neuropatia, neuropatia periferica
Raro: Crisi epilettica (convulsione)*
Molto raro: Emorragia cerebrovascolare*, ischemia cerebrovascolare*, encefalopatia*, polineuropatia*
Non nota: Paralisi facciale, mononeuropatie
Patologie dell’occhio
Comune: Disturbi visivi, visione offuscata, congiuntivite, irritazione agli occhi, dolore agli occhi, visione anormale, disturbi alle ghiandole lacrimali, occhio secco
Raro: Emorragie retiniche*, retinopatie (compreso edema maculare)*, occlusione arteriosa o venosa retinica*, nevrite ottica*, papilledema*, perdita dell’acuità visiva o del campo visivo*, essudati retinici*
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune: Vertigini, diminuzione/perdita dell’udito, tinnito, dolore all’orecchio
Patologie cardiache
Comune: Palpitazioni, tachicardia
Non comune: Infarto del miocardio
Raro: Cardiomiopatia, aritmia*
Molto raro: Ischemia cardiaca*
Non nota: Effusione pericardica*, pericardite*
Patologie vascolari
Comune: Ipotensione, ipertensione, vampate di calore
Raro: Vasculite
Molto raro: Ischemia periferica*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune: Dispnea, tosse
Comune: Epistassi, disturbi respiratori, congestione del tratto respiratorio, congestione dei seni, congestione nasale, rinorrea, aumento della secrezione delle alte vie, dolore faringolaringeo, tosse non produttiva
Molto raro: Infiltrati polmonari*, polmonite*, polmonite interstiziale*
Patologie gastrointestinali
Molto comune: Diarrea, vomito, nausea, dolore addominale
Comune: Stomatite ulcerativa, stomatite, ulcerazioni della bocca, colite, dolore al quadrante superiore destro, dispepsia, reflusso gastroesofageo*, glossite, cheiliti, distensione addominale, gengive sanguinanti, gengivite, perdita di feci, disturbi dentali, costipazione, flatulenza
Non comune: Pancreatite, dolore del cavo orale
Raro: Colite ischemica
Molto raro: Colite ulcerativa*
Non nota: Disturbi periodontali, disturbi dentali
Patologie epatobiliari
Comune: Epatomegalia, ittero, iperbilirubinemia*
Molto raro: Epatotossicità (compresi eventi fatali)*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: Alopecia, prurito, secchezza della pelle, rash
Comune: Psoriasi, peggiornamento della psoriasi, eczema, reazione di fotosensibilità, rash maculopapulare, rash eritematoso, sudorazione notturna, iperidrosi, dermatite, acne, foruncoli, eritema, orticaria, disturbi della pelle, ematomi, aumento della sudorazione, alterazione della consistenza del capello, disturbi delle unghie*
Raro: Sarcoidosi cutanea
Molto raro: Sindrome di Stevens Johnson*, necrolisi tossica epidermica*, eritema multiforme*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune: Artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico
Comune: Artrite, dolore alla schiena, spasmi muscolari, dolore alle estremità
Non comune: Dolore alle ossa, debolezza muscolare
Raro: Rabdomiolisi*, miosite*
Patologie renali e urinarie
Comune: Minzione frequente, poliuria, anomalie urinarie
Raro: Danno renale, insufficienza renale*
Molto raro: Sindrome nefrotica*
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Comune: Donne: amenorrea, menorragia, disturbi mestruali, dismenorrea, dolore al seno, disturbi ovarici, disturbi vaginali. Uomini: impotenza, prostatite, disfunzione erettile. Disfunzione sessuale (non specificata)*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: Infiammazione al sito di iniezione, reazione al sito di iniezione, affaticamento, rigidità, piressia, malattia simil influenzale, astenia, irritabilità
Comune: Dolore toracico, fastidio al torace, edema periferico, malessere, dolore al sito di iniezione, sensazione di malessere, sete
Non comune: Edema facciale
Raro: Necrosi al sito di iniezione
Esami diagnostici
Molto comune: Calo ponderale
Comune: Soffio cardiaco

*Poichè la ribavirina è sempre prescritta con un interferone alfa e gli eventi avversi elencati riflettendo l’esperienza post-commercializzazione non permettono una precisa quantificazione della frequenza, la frequenza riportata sopra deriva dagli studi clinici con ribavirina in associazione a interferone alfa-2b (pegilato o non-pegilato).

Una riduzione della concentrazione di emoglobina > 4 g/dl, è stata osservata nel 30% dei pazienti trattati con Rebetol e peginterferone alfa-2b e nel 37% dei pazienti trattati con Rebetol e interferone alfa-2b. I livelli di emoglobina sono scesi sotto i 10 g/dl nel 14% dei pazienti adulti e nel 7% dei bambini e adolescenti trattati con Rebetol in associazione sia con il peginterferone alfa-2b che con l’interferone alfa-2b.

La maggior parte dei casi di anemia, neutropenia e trombocitopenia sono stati di grado lieve (grado 1 o 2 della scala WHO). Si sono verificati alcuni casi di neutropenia di maggiore gravità in pazienti trattati con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b (grado 3 della scala WHO: 39 su 186 [21%]; e grado 4 della scala WHO: 13 su 186 [7%]); nel 7% di questo gruppo di trattamento è stata inoltre riportata leucopenia di grado 3 WHO.

Un incremento dei valori di acido urico e bilirubina indiretta associato a emolisi, è stato osservato in alcuni pazienti trattati con Rebetol utilizzato in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b in studi clinici, ma i valori sono ritornati ai livelli basali entro quattro settimane dalla fine della terapia. Dei pazienti con livelli di acido urico elevati, pochissimi, tra quelli trattati con l’associazione, hanno sviluppato gotta clinicamente manifesta ma nessuno tra questi ha richiesto modificazione del trattamento o esclusione dagli studi clinici.

Pazienti coinfettati con HCV/HIV:

Nei pazienti coinfettati con HCV/HIV trattati con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b, altri effetti indesiderati (non riportati nei pazienti mono-infettati) riportati negli studi con una frequenza > 5% sono stati: candidiasi orale (14%), lipodistrofia acquisita (13%), diminuzione dei linfociti CD4 (8%), diminuzione dell’appetito (8%), aumento della gamma-glutamiltransferasi (9%), dolore alla schiena (5%), aumento di amilasi nel sangue (6%), aumento dell’acidosi lattica nel sangue (5%), epatite citolitica (6%), aumento della lipasi (6%) e dolore agli arti (6%).

Tossicità mitocondriale:

Tossicità mitocondriale e acidosi lattica sono state segnalate in pazienti HIV positivi che ricevevano un regime di NRTI e ribavirina associata per la co-infezione da HCV (vedere paragrafo 4.4).

Valori di laboratorio in pazienti coinfettati con HCV/HIV:

Sebbene tossicità ematologiche come neutropenia, trombocitopenia e anemia si siano verificate più frequentemente nei pazienti coinfettati con HCV/HIV, la maggior parte di esse può essere risolta con una modifica della dose e raramente è stata necessaria una prematura interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Anomalie ematologiche sono state riportate più frequentemente in pazienti in trattamento con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b rispetto ai pazienti in trattamento con Rebetol in associazione con interferone alfa-2b. Nello Studio 1 (vedere paragrafo 5.1), una diminuzione dei livelli della conta assoluta dei neutrofili sotto 500 cell/mm³è stata osservata nel 4% (8/194) dei pazienti e una diminuzione delle piastrine sotto 50.000/mm³è stata osservata nel 4% (8/194) dei pazienti trattati con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b. Anemia (emoglobina < 9,4 g/dl) è stata riportata nel 12% (23/194) dei pazienti trattati con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b.

Diminuzione dei linfociti CD4:

Il trattamento con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b è stato associato con una diminuzione della conta assoluta delle cellule CD4+ entro le prime 4 settimane senza una riduzione nella percentuale delle cellule CD4+. La diminuzione della conta delle cellule CD4+ era reversibile a seguito di riduzione della dose o interruzione della terapia. L’uso di Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b non ha avuto un evidente impatto negativo sul controllo della viremia HIV durante la terapia o il follow-up. Limitati dati di sicurezza (N = 25) sono disponibili nei pazienti coinfettati con conta delle cellule CD4+ < 200/mcl (vedere paragrafo 4.4).

Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo ai farmaci antiretrovirali che devono essere somministrati in concomitanza alla terapia HCV per conoscere e trattare la tossicità specifica di ciascun farmaco e il potenziale sovrapporsi di tossicità con Rebetol e peginterferone alfa-2b.

Bambini e adolescenti:

In associazione con peginterferone alfa-2b

In uno studio clinico condotto in 107 bambini e adolescenti (dai 3 ai 17 anni di età) trattati con la terapia di associazione peginterferone alfa-2b e Rebetol, modifiche del dosaggio sono state necessarie nel 25% dei pazienti più comunemente a causa di anemia, neutropenia e perdita di peso. In generale il profilo degli eventi avversi nei bambini e adolescenti era simile a quello osservato negli adulti anche se esiste una preoccupazione specifica per i bambini che riguarda l’inibizione della crescita. Durante la terapia di associazione fino a 48 settimane con interferone alfa-2b pegilato e Rebetol è stata osservata inibizione della crescita la cui reversibilità è incerta (vedere paragrafo 4.4). La perdita di peso e l’inibizione della crescita sono risultate molto comuni durante il trattamento (alla fine del trattamento, il decremento medio rispetto al basale dei percentili di peso e altezza è stato di 15 percentili e 8 percentili rispettivamente), e la velocità di crescita è risultata inibita (< 3° percentile nel 70% dei pazienti).

Alla fine della settimana 24 di follow-up dopo il trattamento, il decremento medio rispetto al basale nei percentili di peso e altezza sono risultate ancora di 3 percentili e 7 percentili rispettivamente, e il 20% dei bambini ha continuato ad avere inibizione della crescita (velocità di crescita < 3° percentile). Sulla base dei dati ad interim relativi al follow-up a lungo termine di questo studio il 22% (16/74) dei bambini ha avuto una diminuzione percentile della crescita lineare > 15 dei quali 3 bambini (4%) hanno avuto una diminuzione della crescita > 30 percentili nonostante il fatto che fossero senza trattamento da più di un anno. In particolare la diminuzione nel tasso medio di crescita lineare nel primo anno del periodo follow up a lungo termine è stata più importante nei bambini in età prebuberale (vedere paragrafo 4.4).

In questo studio gli effetti indesiderati più frequenti in tutti i soggetti sono stati piressia (80%), mal di testa (62%), neutropenia (33%), stanchezza (30%), anoressia (29%) e eritema al sito di iniezione (29%). Solo 1 soggetto ha interrotto la terapia a seguito di un evento avverso (trombocitopenia). La maggioranza degli effetti indesiderati riportati nello studio erano lievi o moderati. Effetti indesiderati gravi sono stati riportati nel 7% (8/107) di tutti i soggetti e includevano dolore al sito di iniezione (1%), dolore alle estremità (1%), mal di testa (1%), neutropenia (1%) e piressia (4%). Importanti emergenti effetti indesiderati rilevati correlati al trattamento riportati in questa popolazione di pazienti sono stati nervosismo (8%), aggressività (3%), rabbia (2%), umore depresso/depressione (4%) e ipotiroidismo (3%) e 5 soggetti sono stati trattati con levotiroxina per presenza di ipotiroidismo/TSH elevato.

In associazione con interferone alfa-2b

In studi clinici condotti su 118 bambini e adolescenti di età compresa fra 3 e 16 anni, trattati con la terapia di associazione interferone alfa-2b e Rebetol, il 6% ha interrotto la terapia a causa di effetti indesiderati. In generale, il profilo degli effetti indesiderati nella limitata popolazione di bambini e adolescenti studiata è stato simile a quello osservato negli adulti anche se esiste una specifica preoccupazione di natura pediatrica riguardo l’inibizione della crescita, in quanto un decremento in percentile di altezza (decremento medio percentile di velocità di crescita diel 9% percentili) e percentile diin peso (decremento percentile medio diel 13% percentili) sono stati osservati durante il trattamento (vedere paragrafo 4.4). Nei 5 anni di follow-up del periodo post-trattamento, i bambini hanno avuto una altezza media al 44° percentile, che è al di sotto della mediana di una popolazione normale e inferiore rispetto all’altezza media basale (48° percentile). Venti (21%) dei 97 bambini hanno avuto una diminuzione di crescita lineare > 15, dei quali 10 su 20 bambini hanno avuto una diminuzione del percentile di crescita lineare > 30 dall’inizio del trattamento alla fine del follow-up a lungo termine (fino a 5 anni). Durante la terapia di associazione fino a 48 settimane con interferone alfa-2b e Rebetol è stata osservata interruzione della crescita la cui reversibilità è incerta. In particolare un decremento percentile medio di crescita lineare dal basale alla fine del follow-up a lungo termine è stato più importante nei bambini in età prepuberale (vedere paragrafo 4.4).

Inoltre, ideazione suicidaria o tentativi di suicidio sono stati segnalati più frequentemente rispetto ai pazienti adulti (2,4% verso 1%) durante il trattamento e durante i 6 mesi di osservazione dopo il trattamento. Come nei pazienti adulti, nei bambini e negli adolescenti sono stati segnalati altri effetti indesiderati psichiatrici (ad esempio depressione, labilità emotiva e sonnolenza) (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, alterazioni al sito di iniezione, piressia, anoressia, vomito e labilità emotiva sono stati segnalati più frequentemente in bambini e adolescenti rispetto ai pazienti adulti. Modifiche della dose sono state richieste nel 30% dei pazienti, più comunemente per anemia e neutropenia.

Le reazioni avverse elencate nella Tabella 5 sono basate sull’esperienza nei bambini e negli adolescenti derivante da due studi clinici multicentrici che hanno utilizzato Rebetol con interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2b. All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate suddivise in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10), e non comune (≥1/1000, <1/100). All’interno di ciascuna classse di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 5 Effetti indesiderati molto comuni,comuni e non comuni osservati nei bambini e negli adolescenti durante gli studi clinici con Rebetol in associazione con interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2b
Classificazione per sistemi e organi Effetti indesiderati
Infezioni ed infestazioni
Molto comune: Infezione virale, faringite
Comune: Infezione fungina, infezione batterica, infezione polmonare, nasofaringite, faringite streptococcica, otite media, sinusite, ascesso dentale, influenza, herpes orale, herpes simplex, infezione del tratto urinario, vaginite, gastroenterite
Non comune Polmonite, ascaridiasi, enterobiasi, herpes zoster, cellulite
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Comune: Neoplasia non specificata
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: Anemia, neutropenia
Comune: Trombocitopenia, linfoadenopatia
Patologie endocrine
Molto comune: Ipotiroidismo
Comune: Ipertiroidismo, virilismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: Anoressia, aumento dell’appetito, diminuzione dell’appetito
Comune: Ipertrigliceridemia, iperuricemia
Disturbi psichiatrici
Molto comune: Depressione, insomnia, labilità emotiva
Comume: Ideazione suicidarie, aggressione, confusione, labilità affettiva, disturbi del comportamento, agitazione, sonnambulismo, ansia, alterazioni dell’umore, irrequietezza, nervosismo, disturbi del sonno, sogni anormali, apatia
Non comune Anomalie del comportamento, umore depresso, disturbi emotivi, paura, incubo
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: Cefale, vertigini
Comune: Ipercinesia, tremore, disfonia, parestesia, ipoestesia, iperestesia, diminuzione della concentrazione, sonnolenza, disturbo dell’attenzione, scarsa qualità del sonno.
Non comune Nevralgia, letargia, iperattività psicomotoria
Patologie dell’occhio
Comune: Congiuntivite, dolore agli occhi, visione anormale, disturbi alle ghiandole lacrimali
Non comune Emorragia congiuntivale, prurito oculare, cheratite, visione offuscata, fotofobia
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune: Vertigini
Patologie cardiache
Comune: Tachicardia, palpitazioni
   
Patologie vascolari
Comune: Pallore, vampate di calore
Non comune Ipotensione
Patologie respiratorie toraciche e mediastiniche
Comune: Dispnea, tachipnea, epistassi, tosse, congestione e irritazione nasale, rinorrea, starnuti, dolore faringolaringeo
Non comune Sibilo, disturbi nasali
Patologie gastrointestinali
Molto comune: Dolore addominale, dolore addominale superiore, vomito, diarrea, nausea
Comune: Ulcerazioni della bocca, stomatite ulcerativa, stomatite, stomatite aftosa, dispepsia, cheilosi, glossite, reflusso gastroesofageo, disturbi rettali, disturbi gastrointestinali, costipazione, perdita di feci, odontalgia, disturbi dentali, fastidio allo stomaco, dolore orale
Non comune Gengivite
Patologie epatobiliari
Comune: Funzionalità epatica anormale
Non comune Epatomegalia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: Alopecia, rash
Comune: Prurito, reazioni di fotosensibilità, rash maculopapulare, eczema, iperidrosi, acne, disturbi della pelle, disordini delle unghie, scolorimento della cute, secchezza cutanea, eritema, ematomi
Non comune Disturbo della pigmentazione, dermatite atopica, esfoliazione della pelle
Patologie del tessuto muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune: Artralgia, mialgia, dolore musculoscheletrico
Comune: Dolore alle estremità, dolore alla schiena, contrattura muscolare
Patologie renali e urinarie
Comune: Enuresi, disturbi della minzione, incontinenza urinaria, proteinuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Comune: Donne: amenorrea, menorragia, disturbi mestruali, disturbi vaginali. Uomini: dolore ai testicoli
Non comune Donne: dismenorrea
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: Infiammazione e reazione al sito di iniezione, eritema al sito di iniezione, dolore al sito di iniezione, affaticamento, rigidità, piressia, malattia simil-influenzale, astenia, malessere irritabilità
Comune: Dolore toracico, edema, dolore, prurito al sito di iniezione, rush al sito di iniezione, secchezza al sito di iniezione, sensazione di freddo
Non comune Fastidio al torace, dolore facciale, indurimento al sito di iniezione
Esami diagnostici
Molto comune: Decremento del tasso di crescita (altezza e/o calo ponderale in rapporto all’età)
Comune: Aumento nel sangue dell’ormone stimolante la tiroide, aumentata tiroglobulina
Non comune: Anticorpo anti-tiroide positivo
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Comune: Lacerazione della cute
Non comune Contusione

Molte delle variazioni nei valori di laboratorio osservati negli studi clinici con Rebetol/peginterferone alfa-2b sono stati lievi o moderate. Diminuzioni nei valori di emoglobina, globuli bianchi, piastrine, neutrofili e aumenti nei valori di bilirubina possono richiedere riduzioni della dose o interruzione permanente della terapia (vedere paragrafo 4.2). Mentre i cambiamenti nei valori di laboratori sono stati osservati in alcuni pazienti trattati con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b nello studio clinico, entro poche settimane dal termine della terapia i valori ritornavano ai livelli basali.

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Gravidanza e allattamento

L’uso di Rebetol è controindicato durante la gravidanza.

Dati preclinici:

Fertilità: Negli studi condotti in animali, la ribavirina ha determinato effetti reversibili sulla spermatogenesi (vedereparagrafo 5.3).

Teratogenicità: In tutte le specie animali in cui sono stati condotti studi, è stato dimostrato un significativo potenziale teratogeno e/o embriocida della ribavirina, a dosi pari ad un ventesimo della dose raccomandata nell’uomo (vedereparagrafo 5.3).

Genotossicità: La ribavirina induce genotossicità (vedereparagrafo 5.3).

Pazienti di sesso femminile: Rebetol non deve essere utilizzato in corso di gravidanza (vedereparagrafi 4.3 e 5.3).Le pazienti di sesso femminile devono porre estrema attenzione nell’evitare la gravidanza (vedere paragrafo 5.3). La terapia con Rebetol non deve essere iniziata fino a che non si sia ottenuto il risultato negativo di un test di gravidanza immediatamente prima dell’inizio della terapia. Le femmine in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e nei quattro mesi dopo il termine del trattamento; in questo periodo, il test di gravidanza deve essere ripetuto mensilmente. Se dovesse verificarsi una gravidanza durante il trattamento o nei quattro mesi successivi alla sospensione del trattamento, la paziente deve essere avvisata del significativo rischio teratogeno della ribavirina per il feto.

Pazienti di sesso maschile e loro partner: Le partner di uomini in trattamento con Rebetol devono porre estrema attenzione nell’evitare la gravidanza (vedereparagrafi 4.3 e 5.3). La ribavirina si accumula nelle cellule ed è eliminata molto lentamente dall’organismo. Non è noto se la ribavirina contenuta nello sperma sia in grado di esercitare i suoi potenziali effetti teratogeni o genotossici sull’embrione/feto umano. Sebbene i dati su circa 300 gravidanze seguite prospetticamente con esposizione paterna alla ribavirina, non abbiano mostrato un aumentato rischio di malformazioni rispetto alla popolazione in generale, né alcun tipo specifico di malformazione, si devono avvisare i pazienti di sesso maschile o le loro partner in età fertile di ricorrere ad un adeguato metodo contraccettivo durante il trattamento con Rebetol e per sette mesi dopo la conclusione del trattamento. Agli uomini le cui partner siano gravide deve essere raccomandato l’utilizzo di un preservativo per ridurre al minimo il rischio di cessione della ribavirina alla partner.

Allattamento al seno: Non è noto se la ribavirina sia escreta nel latte materno. A causa delle potenziali reazioni avverse nei lattanti, l’allattamento al seno deve essere sospeso prima dell’inizio del trattamento.

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Conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

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Malattie Collegate: 2

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Ultima modifica: 19-09-2013
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