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IMMUNOSTIMOLANTI

BEROMUN

INFUS 4FL+4F SOLV

BOEHRINGER INGELHEIM IT.SpA

Descrizione prodotto

BEROMUN*INFUS 4FL+4F SOLV

Principio attivo

TASONERMINA

Forma farmaceutica

PREPARAZIONE INIETTABILE

ATC livello 3

IMMUNOSTIMOLANTI

Tipo prodotto

FARMACO SOLO USO OSPEDALIERO

Prezzo al pubblico

12734.24


Codice ATC livello 5:
L03AX11

Codice AIC:
34483014


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Beromun è indicato nei pazienti adulti come terapia adiuvante alla terapia chirurgica finalizzata alla rimozione del tumore, al fine di prevenire o ritardare l’amputazione dell’arto, o come terapia palliativa in presenza di sarcomi inoperabili dei tessuti molli degli arti, somministrata in associazione al melfalan per perfusione locoregionale ipertermica moderata dell’arto (ILP).

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Composizione

Ogni flaconcino contiene 1 mg di tasonermina*, corrispondente a 3,0 e 6,0 x 107UI (Unità Internazionali).

Dopo ricostituzione, ogni ml contiene 0,2 mg di tasonermina.

*fattore di necrosi tumorale alfa-1a (TNFα-1a) prodotto mediante tecnologia DNA ricombinante in E. coli.

Eccipienti:

Dopo ricostituzione, ogni flaconcino contiene19 mg (0,8 mmoli) di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Polvere

Sodio diidrogeno fosfato diidrato

Disodio fosfato dodecaidrato

Albumina di siero umano.

Solvente

Sodio cloruro

Acqua per preparazioni iniettabili.

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Controindicazioni

Le controindicazioni all’impiego di Beromun per ILP, suddivise per componenti della procedura, sono:

Controindicazioni a Beromun:

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Gravi malattie cardiovascolari come scompenso cardiaco (New York Heart Association, Classe II, III, o IV), angina pectoris grave, aritmie cardiache, infarto miocardico nei 3 mesi precedenti il trattamento, trombosi venosa, arteriopatie periferiche occlusive, embolia polmonare recente.

Forme gravi di patologia polmonare.

Storia recente di ulcera peptica o ulcera peptica in fase attiva.

Forme gravi di ascite.

Alterazioni ematologiche clinicamente significative: es. leucociti < 2,5 x 109/l, emoglobina < 9 g/dl, piastrine < 60 x 109/l, diatesi emorragica o sanguinamenti.

Alterazioni della funzionalità renale clinicamente significative: es. sindrome nefrosica, creatinina sierica > 150 mcmoli/l o clearance della creatinina < 50 ml/minuto.

Alterazioni della funzionalità epatica clinicamente significative: es. livelli di aspartato aminotransferasi, di alanina aminotransferasi o di fosfatasi alcalina superiori di 2 volte al limite superiore di normalità; o livelli di bilirubina superiori di 1,25 volte al limite superiore di normalità.

Ipercalcemia > 12 mg/dl (2,99 mmoli/l).

Pazienti per i quali sia controindicato l’uso di farmaci vasopressori.

Pazienti per i quali sia controindicato l’uso di anticoagulanti.

Trattamento contemporaneo con sostanze cardiotossiche (es. antracicline).

Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Controindicazioni a melfalan:

Prendere come riferimento il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di melfalan.

Controindicazioni alla procedura ILP:

Gravi forme di ascite.

Grave forma di linfoedema dell’arto.

Pazienti per i quali sia controindicato l’uso di agenti vasopressori.

Pazienti per i quali sia controindicato l’uso di anticoagulanti.

Pazienti per i quali sia controindicato il monitoraggio con tracciante radioattivo.

Pazienti per i quali sia controindicata l’ipertermia dell’arto.

Pazienti in cui si sospetti che l’irrorazione di distretti distali dell’arto rispetto al tumore sia altamente dipendente dai vasi sanguigni che irrorano il tumore. Questa possibilità può essere verificata con un arteriogramma.

Gravidanza e allattamento.

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Posologia

Questo trattamento deve essere eseguito in centri specialistici, ad opera di gruppi di chirurghi specializzati nel trattamento dei sarcomi degli arti e nella procedura di perfusione locoregionale dell’arto, con un’unità di terapia intensiva sempre a disposizione e dotati di attrezzature idonee a monitorare in modo continuo l’immissione del medicinale a livello sistemico.

Posologia

Beromun:

Arto superiore: dose totale 3 mg per ILP.

Arto inferiore: dose totale 4 mg per ILP.

Melfalan:

La dose di melfalan deve essere calcolata in accordo al metodo litro-volume di Wieberdink (Wieberdink J, Benckhuysen C, Braat RP, van Slooten EA, Olthius GAA. Dosimetry in isolation perfusion of the limbs by assessments of perfused tissue volume and grading of toxic tissue reactions. Eur J Cancer Clin Oncol 1982; 18: 905-910.) fino ad una dose massima di 150 mg.

13 mg/l per volume perfuso nell’arto superiore.

10 mg/l per volume perfuso nell’arto inferiore.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Beromun nei bambini di età inferiore a 18 anni non è stata stabilita. Non ci sono dati disponibili.

Metodo di somministrazione

Precauzioni da seguire prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale

Si raccomanda l’uso dei guanti durante la preparazione e la somministrazione di Beromun. Se la polvere secca o la soluzione ricostituita di Beromun dovessero venire a contatto con la pelle o le mucose, esse devono essere lavate a fondo con acqua.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.

Beromun deve essere somministrato per ILP ipertermica moderata. Il circuito di perfusione (pompa a cilindro, ossigenatore con serbatoio, scambiatore termico, tubi di collegamento) deve essere preparato prima dell’intervento chirurgico e caricato con da 700 a 800 ml di perfusato, con ematocrito da 0,25 a 0,30.

Occorre scegliere un adeguato livello di perfusione per avvolgere completamente il tessuto affetto (le possibili vie sono le seguenti: iliaca esterna, femorale comune, poplitea-femorale, poplitea, ascellare e brachiale) e introdurre i cateteri. La dispersione di calore a livello dell’arto deve essere prevenuta applicando coperte termiche e si deve monitorare continuamente la temperatura dell’arto con sonde termistore inserite nel tessuto sottocutaneo e nel muscolo. Mano e piede, se non interessati, devono essere protetti da bendaggi Esmarch (espulsione). Deve essere applicato un tourniquet all’arto prossimale.

Dopo la connessione dell’arto al circuito di perfusione locoregionale, si deve regolare la velocità di flusso a 35 - 40 ml/l di volume dell’arto / minuto e controllare la perdita di liquidi dall’arto alla circolazione sistemica utilizzando la tecnica tracciante radioattiva (vedere paragrafo 4.4). Possono essere necessari aggiustamenti della velocità del flusso e un tourniquet per garantire che la perdita di liquidi dal circuito di perfusione alla circolazione sistemica sia stabile (il livello sistemico di radioattività ha raggiunto il plateau) e non sia superiore al 10%. Beromun deve essere somministrato solo se la perdita è inferiore al 10%.

Una volta che la temperatura nel tessuto distale sottocutaneo dell’arto ha raggiunto un valore > 38° C (ma non deve superare i 39° C) e il pH del perfusato è compreso tra 7,2 e 7,35, Beromun deve essere somministrato come bolo nella linea arteriosa del circuito. Dopo 30 minuti di perfusione del solo Beromun, si deve aggiungere melfalan come bolo nel serbatoio del circuito, o aggiungerlo lentamente nella linea arteriosa del circuito. La temperatura deve quindi essere aumentata a > 39° C (ma non deve superare i 40° C) in due diversi punti di misura nell’area tumorale. La durata della perfusione per la somministrazione di melfalan deve essere di 60 minuti. In questo modo, la durata totale della perfusione sarà di 90 minuti.

Al termine della perfusione, il perfusato deve essere raccolto nel serbatoio mentre il fluido di lavaggio è aggiunto contemporaneamente al circuito e deve circolare alla stessa velocità di flusso di 35 - 40 ml/l di volume dell’arto/minuto. Il lavaggio deve continuare fino a quando il colore del perfusato è rosa chiaro, trasparente (vedere paragrafo 4.4).

Ogni qualvolta possibile si deve procedere alla rimozione chirurgica del tumore residuo. Se necessario, può essere effettuata una seconda perfusione locoregionale dell’arto 6 - 8 settimane dopo il primo trattamento (vedere paragrafo 4.4).

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Avvertenze e precauzioni

La ILP deve essere effettuata in centri specialistici, ad opera di gruppi di chirurghi specializzati nelle tecniche di trattamento dei sarcomi dell’arto e della perfusione locoregionale, con un’unità di terapia intensiva sempre a disposizione ed inoltre devono essere disponibili attrezzature ed organizzazioni tali che permettano di monitorare in modo continuo la perdita del medicinale nella circolazione sistemica. Beromun non deve essere somministrato per via sistemica.

Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di melfalan prima di iniziare la procedura di perfusione locoregionale.

È necessario indurre l’anestesia generale e conseguentemente instaurare una ventilazione meccanica in accordo ai metodi standard. È importante mantenere un livello costante di anestesia in modo da prevenire grandi fluttuazioni nella pressione sanguigna sistemica, che possono influenzare la perdita tra la circolazione sistemica e il circuito di perfusione.

Durante la procedura ILP, si devono monitorare la pressione venosa e arteriosa centrale. Inoltre, è opportuno monitorare costantemente nelle prime 24 - 48 ore, ed anche più a lungo se necessario, la pressione sanguigna, la diuresi giornaliera e la funzionalità cardiaca attraverso l’elettrocardiogramma. Per il monitoraggio della pressione arteriosa polmonare e per la pressione occludente, durante la procedura ILP e nel periodo post-operatorio, può essere usato un catetere di Swan-Ganz.

Per la prevenzione ed il trattamento di febbre, brividi ed altri sintomi di tipo influenzali associati alla somministrazione di Beromun, si può utilizzare del paracetamolo (per via orale o rettale) o un altro farmaco analgesico/antipiretico, da somministrare prima della procedura di perfusione locoregionale dell’arto.

Per la profilassi dello shock, i pazienti devono sempre ricevere una adeguata idratazione immediatamente prima, durante e dopo la procedura di perfusione. In tal modo sono assicurate condizioni emodinamiche ottimali ed una elevata diuresi giornaliera, specialmente dopo la perfusione, per permettere una eliminazione rapida da qualsiasi residuo di tasonermina. Ulteriori liquidi di rianimazione (cristalloidi e soluzioni di colloidi) devono essere disponibili per determinare un’espansione di volume in caso di grave caduta della pressione sanguigna. Fluidi a base di colloidi e etilidrossiamido sono preferibili, poiché è meno probabile che possano infiltrarsi nel sistema vascolare. Inoltre, se ritenuto clinicamente necessario, sia durante la procedura di perfusione locoregionale dell’arto sia nel periodo post-operatorio, si può somministrare un agente vasopressore, ad esempio dopamina. Nel caso in cui si verifichi uno shock grave prima che sia terminato il trattamento, si deve interrompere la perfusione locoregionale dell’arto e si deve ricorrere ad una appropriata terapia.

Per ridurre al minimo il rischio di un passaggio del perfusato nella circolazione sistemica, la velocità del flusso di perfusione non deve superare i 40 ml/l di volume dell’arto / minuto. Il potenziale passaggio deve essere misurato con albumina o eritrociti marcati iniettati nel circuito di perfusione, con appropriate misure per il monitoraggio continuo del passaggio del marcato nella circolazione sistemica. Possono essere necessari aggiustamenti della velocità di flusso e un tourniquet per assicurare che la perdita di liquidi dal circuito di perfusione alla circolazione sistemica sia stabile (il livello sistemico di radioattività ha raggiunto il plateau) e non sia superiore al 10%. La perfusione deve essere interrotta se la perdita cumulativa del circolo è superiore al 10%. In questo caso, deve essere eseguita una procedura standard di lavaggio, usando almeno 2 litri di dextran 70 infusione intravenosa o di un fluido simile.

Dopo la procedura ILP, deve essere sempre eseguita una procedura standard di lavaggio, usando dextran 70 infusione intravenosa o un fluido simile. Dopo una perfusione dell’arto inferiore, devono essere usati 3-6 litri e dopo una perfusione dell’arto superiore 1-2 litri. In casi di perfusione poplitea o brachiale, può essere necessario non più di un litro. Il lavaggio deve continuare fino ad ottenere un flusso venoso pulito (rosa, trasparente).

È necessario controllare che i periodi di mancanza di ossigenazione all’arto siano i più brevi possibili (20 minuti al massimo).

Quando possibile si deve procedere alla rimozione chirurgica del tumore residuo. Se necessario, può essere effettuata una seconda perfusione locoregionale dell’arto 6-8 settimane dopo il primo trattamento.

Se è necessaria una seconda procedura ILP, il medico deve tenere in considerazione la velocità di leakage della precedente procedura di perfusione.

La dose massima tollerata (MTD) di tasonermina per ILP è 4 mg, che è 10 volte la dose massima sistemica tollerata. Quindi, ogni volta che c’è una perdita sistemica significativa di tasonermina, ci si deve attendere degli eventi indesiderati gravi. Dosi superiori a 6 mg di altre preparazioni di TNFα sono state somministrate con procedura di perfusione, ma questa dose è risultata inaccettabile in termini di tossicità locoregionale.

Le associazioni con sostanze cardiotossiche (es. antracicline) devono essere evitate perché è possibile che la tasonermina possa aumentarne la cardiotossicità, come osservato in uno studio preclinico tossicologico di 13 settimane. Non è raccomandata la somministrazione di agenti che possano indurre una significativa ipotensione (vedere paragrafo 4.5).

Durante la procedura ILP e nell’immediato periodo postoperatorio sono comunemente usate diverse misure terapeutiche. Queste includono agenti anestetici, analgesici, antipiretici, fluidi per somministrazione endovenosa, anticoagulanti e vasopressori. Non c’è evidenza che alcuno di questi medicinali antagonizzi gli effetti farmacodinamici della tasonermina. Sebbene sino ad oggi non siano state osservate interazioni significative, si raccomanda comunque la massima cautela (vedere paragrafo 4.5).

Se appaiono segni di tossicità, per esempio febbre, aritmie cardiache, shock/ipotensione, sindrome da distress respiratorio dell’adulto (ARDS), si devono utilizzare misure di supporto generali e si deve trasferire immediatamente il paziente in un’unità di terapia intensiva per il controllo. Si consigliano espansori di volume e vasopressori. Nel caso si sviluppi sindrome da distress respiratorio dell’adulto (ARDS) può essere richiesto il supporto di respirazione artificiale. Si devono controllare attentamente la funzione epatica e renale. Si potrebbero verificare alterazioni ematologiche, in particolare leucopenia, trombocitopenia e disfunzioni della coagulazione.

Casi di sindrome compartimentale caratterizzata da dolore, edema e sintomi neurologici, come pure danno muscolare che colpisce l’arto perfuso sono stati osservati come evento isolato nei pazienti trattati con BEROMUN. Pertanto i pazienti devono essere monitorati durante i primi tre giorni dopo ILP. Nel caso sia diagnosticata la sindrome compartimentale si devono considerare i seguenti trattamenti:

- Fasciotomia di tutti i componenti muscolari dell’arto coinvolto,

- Diuresi forzata e alcalinizzazione dell’urina, nel caso si verifichi un danno muscolare con aumentati livelli di mioglobina nel plasma e nell’urina.

Questo medicinale contiene fino a 77 mg (3,3 mmoli) di sodio per dose raccomandata. da tenere in considerazione dai pazienti sottoposti ad un regime controllato di sodio.

Il contenitore di questo medicinale contiene lattice di gomma. Può causare gravi reazioni allergiche.

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Interazioni

Non sono stati effettuati studi di interazione.

Beromun è stato somministrato con interferone gamma nella procedura di perfusione locoregionale dell’arto, ma non è stato dimostrato valore aggiunto. L’aggiunta di interferone gamma al perfusato di tasonermina sembra non essere associata ad un significativo aumento nella produzione endogena di tasonermina o di altre citochine infiammatorie, come dimostrato in pazienti con trauma grave. Comunque dati clinici indicano che l’incidenza degli eventi avversi aumenta globalmente se i pazienti sono esposti contemporaneamente a tasonermina e interferone gamma.

Le associazioni con sostanze cardiotossiche (es. antracicline) devono essere evitate perché è possibile che la tasonermina possa aumentarne la cardiotossicità, come osservato in uno studio preclinico tossicologico di 13 settimane (vedere paragrafo 4.4).

Durante la procedura di perfusione locoregionale dell’arto e nell’immediato periodo postoperatorio sono comunemente usate diverse misure terapeutiche. Queste includono farmaci anestetici, analgesici, antipiretici, fluidi per somministrazione endovenosa, agenti anticoagulanti e vasopressori. Nessuno di questi farmaci antagonizza gli effetti farmacodinamici della tasonermina. Sebbene sino ad oggi non siano state osservate interazioni significative, si raccomanda comunque la massima cautela (vedere paragrafo 4.4).

Non è raccomandata la somministrazione di farmaci che possano indurre una significativa ipotensione (vedere paragrafo 4.4).

Si rimanda alla consultazione del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di melfalan per conoscere le interazioni di melfalan con altri farmaci.

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Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati possono essere collegati a Beromun, a melfalan o alla procedura ILP e alle misure ad essa associate od ad una combinazione di questi fattori.

Le reazioni avverse più frequenti riportate negli studi clinici sono state febbre, nausea, vomito, stanchezza, aritmia, brividi, infezione della ferita e reazione cutanea. Le reazioni avverse sono state sia locali, a livello dell’arto trattato con ILP, che sistemiche. Le reazioni avverse sistemiche comprendevano reazioni costituzionali moderate ed effetti tossici su differenti organi.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono state classificate per frequenza utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000), raro (≥1/10.000, <1/1.000).

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezione, infezione della ferita

Non comune: sepsi

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: leucocitopenia, trombocitopenia

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni di ipersensibilità

Patologie del sistema nervoso

Comune: lesioni neurologiche, neurotossicità periferica, stato alterato di coscienza, cefalea

Patologie cardiache

Molto comune: aritmia

Comune: insufficienza cardiaca

Patologie vascolari

Comune: trombosi venosa, trombosi arteriosa, shock, ipotensione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: sindrome da distress respiratorio nell’adulto

Non comune: edema polmonare

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea, vomito

Comune: diarrea, stipsi

Non comune: dolore addominale del tratto superiore, gastrite erosiva

Patologie epatobiliari

Molto comune: epatotossicità

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: reazioni cutanee

Comune: necrosi cutanea, edema periferico

Non comune: onicomadesi (perdita delle unghie)

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: sindrome compartimentale, mialgia

Patologie renali e urinarie

Comune: proteinuria

Non comune: insufficienza renale acuta

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: febbre, brividi, stanchezza

Comune: sudorazione notturna

Esami diagnostici

Non comune: aumento della creatinina ematica

Procedure mediche e chirurgiche

Comune: necrosi delle estremità abbastanza grave da comportare l’amputazione

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di tasonermina in donne in gravidanza. Gli studi su animali sono insufficienti per evidenziare gli effetti sulla gravidanza e sullo sviluppo embrionale e sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Beromun è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Allattamento

Non è noto se la tasonermina venga escreta nel latte materno. Non avendo dati sui potenziali rischi per il neonato, l’allattamento è controindicato nei 7 giorni successivi al trattamento (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Non sono disponibili dati sui possibili effetti di questo medicinale sulla fertilità maschile e femminile.

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Conservazione

Conservare in frigorifero (2° C - 8° C).

Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere il paragrafo 6.3.

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Questo farmaco disponibile in altre 1 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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