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ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

ZEFFIX

OS FL 240ML 5MG/ML

GLAXOSMITHKLINE SpA

Descrizione prodotto

ZEFFIX*OS FL 240ML 5MG/ML

Principio attivo

LAMIVUDINA

Forma farmaceutica

GOCCE OS/LIQUIDO OS

ATC livello 3

ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

Tipo prodotto

FARMACO ETICO

Prezzo al pubblico

36.51


Codice ATC livello 5:
J05AF05

Codice AIC:
34506030


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Zeffix è indicato per il trattamento dell’epatite cronica B nei pazienti adulti con:

•   malattia epatica compensata con evidenza di attiva replicazione virale, livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) persistentemente elevati ed evidenza istologica di infiammazione attiva del fegato e/o fibrosi. L’inizio del trattamento con lamivudina deve essere considerato solo quando non sia disponibile o appropriato l’impiego di un agente antivirale alternativo con una barriera genetica maggiore alla resistenza (vedere paragrafo 5.1).

•   malattia epatica scompensata in associazione con un secondo agente senza resistenza crociata alla lamivudina (vedere paragrafo 4.2).

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Composizione

Ogni ml della soluzione orale contiene 5 mg di lamivudina

Eccipienti:

•   saccarosio 20% (4 g/20 ml)

•   metile paraidrossibenzoato (E218) 1,5 mg/ml

•   propile paraidrossibenzoato (E216) 0,18 mg/ml

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Saccarosio (20% p/v)

Metile paraidrossibenzoato (E218)

Propile paraidrossibenzoato (E216)

Acido citrico (anidro)

Glicole propilenico

Sodio citrato

Aroma artificiale di fragola

Aroma artificiale di banana

Acqua depurata

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Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

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Posologia

Posologia

La terapia con Zeffix deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell’epatite cronica B.

Adulti

La dose raccomandata di Zeffix è di 100 mg una volta al giorno.

Nei pazienti con malattia epatica scompensata, la lamivudina deve essere sempre usata in associazione con un secondo agente antivirale senza resistenza crociata alla lamivudina per ridurre il rischio di resistenza ed ottenere una rapida soppressione virale.

Durata del trattamento: la durata ottimale del trattamento non è nota.

•   nei pazienti con epatite cronica B (CHB) HBeAg positiva senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato per almeno 6-12 mesi dopo che la sieroconversione HBeAg (scomparsa di HBeAg e HBV DNA con rilevazione di HBeAb) è stata confermata, per limitare il rischio di ricaduta virologica o fino alla sieroconversione HBsAg o se si verifica perdita di efficacia (vedere paragrafo 4.4). I livelli sierici di ALT e HBV DNA devono essere monitorati regolarmente dopo la sospensione del trattamento per rilevare ogni ricaduta virologica tardiva.

•   nei pazienti con CHB HBeAg negativa (mutanti pre-core), senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato almeno fino alla sieroconversione HBs o se vi è evidenza di perdita di efficacia. Con il trattamento prolungato si raccomanda un regolare controllo per confermare che la continuazione della terapia scelta rimanga appropriata per il paziente.

•   nei pazienti con malattia epatica scompensata o cirrosi e in quelli sottoposti a trapianto di fegato non è raccomandata la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 5.1).

In caso di interruzione di Zeffix, i pazienti devono essere periodicamente controllati allo scopo di evidenziare una epatite recidivante (vedere paragrafo 4.4).

Resistenza clinica

Nei pazienti con CHB, sia HBeAg positiva che HBeAg negativa, lo sviluppo del mutante YMDD (tirosina-metionina-aspartato-aspartato) dell’HBV può portare ad una diminuita risposta terapeutica alla lamivudina, evidenziata da un aumento dell’HBV DNA e delle ALT rispetto ai precedenti livelli in corso di trattamento. Per ridurre il rischio di resistenza nei pazienti trattati con lamivudina in monoterapia deve essere presa in considerazione una modifica del trattamento qualora l’HBV DNA rimanga rilevabile a 24 settimane o oltre di trattamento. Nei pazienti con mutante YMDD dell’HBV si deve prendere in considerazione l’aggiunta di un agente alternativo senza resistenza crociata alla lamivudina (vedere paragrafo 5.1).

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Zeffix nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono descritti nei paragrafi 4.4 e 5.1 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla posologia.

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave, le concentrazioni di lamivudina nel siero (AUC) sono aumentate a causa della ridotta clearance renale. Il dosaggio deve pertanto essere ridotto nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/minuto. Se sono richieste dosi inferiori ai 100 mg, si deve impiegare la soluzione orale di Zeffix (vedere Tabella 1 seguente).

Tabella 1: dosaggio di Zeffix nei pazienti con clearance renale ridotta.

Clearance della creatinina (ml/min) Dose iniziale di Zeffix soluzione orale Dose di mantenimento una volta al giorno
30 - < 50 20 ml (100 mg) 10 ml (50 mg)
15 - < 30 20 ml (100 mg) 5 ml (25 mg)
5 - < 15 7 ml (35 mg) 3 ml (15 mg)
< 5 7 ml (35 mg) 2 ml (10 mg)

I dati disponibili in pazienti sottoposti ad emodialisi intermittente (per una durata inferiore o uguale a 4 ore di dialisi 2-3 volte a settimana) indicano che dopo la riduzione della dose iniziale di lamivudina per compensare la clearance della creatinina, durante la dialisi non è necessaria nessun’altra modifica di dosaggio.

Insufficienza epatica

I dati ottenuti nei pazienti con insufficienza epatica, compresi quelli con malattia epatica avanzata in attesa di trapianto, mostrano che la farmacocinetica della lamivudina non è significativamente influenzata da disfunzioni epatiche. In base a tali dati, non è necessario un aggiustamento della posologia nei pazienti con insufficienza epatica a meno che non sia accompagnata ad insufficienza renale.

Modo di somministrazione

Zeffix può essere preso con o senza cibo.

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Avvertenze e precauzioni

La lamivudina è stata somministrata ai bambini (dai due anni in poi) e agli adolescenti con epatite cronica B compensata. Tuttavia a causa della limitazione dei dati, la somministrazione di lamivudina in questa popolazione di pazienti non è attualmente raccomandata (vedere paragrafo 5.1).

L’efficacia della lamivudina in pazienti con concomitante infezione da epatite Delta o epatite C non è stata stabilita e si raccomanda cautela.

Esistono dati limitati sull’uso della lamivudina nei pazienti HBeAg negativi (mutanti pre-core ) e in quelli sottoposti a concomitanti regimi immunosoppressivi, compresa la chemioterapia antineoplastica. La lamivudina deve essere usata con cautela in tali pazienti.

Durante la terapia con Zeffix i pazienti devono essere controllati regolarmente. I livelli sierici delle ALT e l’HBV DNA devono essere controllati ad intervalli di 3 mesi e nei pazienti HBeAg positivi, l’HBeAg deve essere valutato ogni 6 mesi.

Riacutizzazione dell’epatite

Riacutizzazione durante il trattamento: le riacutizzazioni spontanee dell’epatite cronica B sono relativamente comuni e sono caratterizzate da aumenti transitori dell’ALT nel siero. Dopo l’inizio della terapia antivirale, l’ALT del siero può aumentare in alcuni pazienti mentre i livelli sierici di HBV DNA diminuiscono. Nei pazienti con malattia epatica compensata questi aumenti dell’ALT del siero in generale non sono stati accompagnati da un aumento delle concentrazioni della bilirubina sierica o da segni di scompenso epatico.

Con una terapia prolungata sono state identificate sub-popolazioni virali HBV con ridotta suscettibilità alla lamivudina (mutante YMDD dell’HBV). In alcuni pazienti lo sviluppo del mutante YMDD dell’HBV può portare a riacutizzazione dell’epatite evidenziata soprattutto da innalzamento dei valori sierici delle ALT e ricomparsa di HBV DNA (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti con presenza del mutante YMDD dell’HBV si deve considerare l’aggiunta di un secondo agente senza resistenza crociata alla lamivudina (vedere paragrafo 5.1).

Riacutizzazione dopo la sospensione del trattamento: riacutizzazione acuta dell’epatite è stata osservata nei pazienti che avevano sospeso la terapia per l’epatite B ed era in generale evidenziata dall’aumento delle ALT sieriche e dalla ricomparsa dell’HBV-DNA. Negli studi controllati di fase III con nessun trattamento attivo di follow-up, l’incidenza di aumento delle ALT dopo trattamento (più di tre volte rispetto ai valori basali) è stata maggiore nei pazienti trattati con lamivudina (21%) rispetto a quelli che ricevevano placebo (8%). Tuttavia, la percentuale di pazienti che avevano avuto aumenti dopo il trattamento associati con incrementi della bilirubina è stata più bassa e simile in entrambi i gruppi di trattamento. Vedere la Tabella 3 nel paragrafo 5.1 per ulteriori informazioni circa la frequenza degli aumenti delle ALT dopo trattamento. Per i pazienti trattati con lamivudina la maggior parte degli aumenti delle ALT dopo trattamento si è verificata tra le 8 e le 12 settimane dopo il trattamento. La maggior parte degli eventi è risultata essere autolimitante, tuttavia si sono osservati alcuni decessi. Se Zeffix viene sospeso i pazienti devono essere periodicamente monitorati sia a livello clinico che attraverso la valutazione di test sierici di funzionalità epatica (livelli di ALT e bilirubina) per almeno quattro mesi, e in seguito come previsto dalla pratica clinica.

Riacutizzazione nei pazienti con cirrosi scompensata: coloro che subiscono il trapianto e i pazienti con cirrosi scompensata corrono maggior rischio di replicazione virale attiva. A causa di una ridotta funzionalità epatica in questi pazienti, la riattivazione dell’epatite dovuta alla sospensione della lamivudina o alla perdita di efficacia durante il trattamento può provocare scompenso grave, anche fatale. Questi pazienti devono essere controllati per i parametri clinici, virologici e sierologici associati con l’epatite B, per la funzione renale ed epatica e per la risposta antivirale durante il trattamento (almeno ogni mese), e, se il trattamento viene sospeso per qualsiasi ragione, per almeno 6 mesi dopo il trattamento. I parametri di laboratorio da controllare devono includere (come minimo) l’ALT sierica, la bilirubina, l’albumina, l’azotemia, la creatinina e lo stato virologico: antigeni/anticorpi HBV, e dove possibile, le concentrazioni sieriche di DNA dell’HBV. I pazienti che manifestano segni di insufficienza epatica durante o dopo il trattamento devono essere controllati più frequentemente come ritenuto appropriato.

Per i pazienti che manifestano evidenza di epatite ricorrente dopo trattamento, non esistono dati sufficienti sul beneficio di una ripresa del trattamento con lamivudina.

Co-infezione da HIV

Nei pazienti con co-infezione da HIV e che ricevono, o stanno per ricevere, la terapia con lamivudina o l’associazione lamivudina/zidovudina, deve essere mantenuta la dose di lamivudina prescritta per l’infezione da HIV (in genere 150 mg due volte al giorno in associazione con altri antiretrovirali). Nei pazienti con co-infezione da HIV che non richiedono terapia antiretrovirale, esiste il rischio di mutazione HIV quando la lamivudina viene usata da sola per il trattamento dell’epatite cronica B.

Trasmissione dell’epatite B

Non esistono informazioni sulla trasmissione materno-fetale del virus dell’epatite B nelle donne gestanti trattate con lamivudina. Devono essere seguite le normali procedure raccomandate per l’immunizzazione contro il virus dell’epatite B nei bambini.

I pazienti devono essere informati che la terapia con lamivudina non ha dimostrato di essere in grado di ridurre il rischio di trasmissione del virus dell’epatite B. Pertanto devono continuare ad essere adottate adeguate precauzioni.

Intolleranza agli eccipienti

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, di malassorbimento del glucosio-galattosio o deficienza della sucrasi-isomaltasi non devono prendere questo medicinale.

Il paziente diabetico deve tenere presente che ciascuna dose di soluzione orale (100 mg = 20 ml) contiene 4 g di saccarosio.

La soluzione orale contiene propile e metile paraidrossibenzoato. Queste sostanze possono causare una reazione allergica in alcuni individui. Tale reazione può essere ritardata.

Acidosi lattica e grave epatomegalia con steatosi

Con l’uso di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica (in assenza di ipossiemia), talvolta fatali, di solito associati ad epatomegalia grave e steatosi epatica. Poichè Zeffix è un analogo nucleosidico tale rischio non può essere escluso. Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto nel caso si verifichi un rapido innalzamento dei livelli di aminotranferasi, epatomegalia progressiva o acidosi metabolica/lattica ad eziologia sconosciuta. Sintomi non gravi a carico dell’apparato digerente come nausea, vomito e dolore addominale potrebbero essere indicativi di sviluppo di acidosi lattica. Casi gravi, talvolta con esito fatale, sono stati associati a pancreatite, insufficienza epatica/steatosi epatica, insufficienza renale ed elevati livelli di lattato sierico. Si deve prestare cautela nel prescrivere analoghi nucleosidici ai pazienti (in particolare a donne obese) con epatomegalia, epatite od altri noti fattori di rischio di malattia epatica e steatosi epatica (inclusi alcuni medicinali e alcool). Pazienti con infezione concomitante da epatite C e trattati con alfa interferone e ribavirina possono costituire un particolare rischio. Tali pazienti devono essere attentamente seguiti.

Disfunzione mitocondriale

È stato dimostrato che gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro causano un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita. I principali eventi avversi riportati sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia), disturbi metabolici (iperlattatemia e iperlipasemia). Sono stati riportati disturbi neurologici a comparsa ritardata (ipertonia, convulsioni, anomalie comportamentali). I disturbi neurologici potrebbero essere transitori o permanenti. Ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, deve essere sottoposto a follow-up clinico e di laboratorio e deve essere controllato a fondo per quanto riguarda una possibile disfunzione mitocondriale in caso di comparsa dei segni e sintomi relativi.

Zeffix non deve essere preso con qualsiasi altro medicinale contenente lamivudina o medicinali contenenti emtricitabina.

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Interazioni

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

La probabilità di interazioni metaboliche è bassa a causa del limitato metabolismo, del basso legame con le proteine plasmatiche e della eliminazione renale pressochè completa della sostanza nella sua forma immodificata.

La lamivudina è prevalentemente eliminata per secrezione cationica attiva. Deve esser tenuta in considerazione la possibilità di interazioni con altri medicinali somministrati in concomitanza, particolarmente se la loro via di eliminazione principale è la secrezione renale attiva per mezzo del sistema di trasporto dei cationi organici per esempio trimetoprim. Altri medicinali (per esempio ranitidina, cimetidina) vengono eliminati solo in parte tramite questo meccanismo e non hanno mostrato di interagire con la lamivudina.

Le sostanze prevalentemente escrete tramite il sistema attivo degli anioni organici oppure tramite filtrazione glomerulare difficilmente danno luogo ad interazioni significative, dal punto di vista clinico, con la lamivudina. La somministrazione di trimetoprim/sulfametossazolo 160 mg/800 mg determina un aumento di circa il 40% nei livelli plasmatici di lamivudina. La lamivudina non ha alcun effetto sulla farmacocinetica del trimetoprim o del sulfametossazolo. Tuttavia, non è necessaria alcuna modifica posologica della lamivudina, a meno che il paziente non abbia insufficienza renale.

È stato osservato un lieve aumento della Cmax (28%) della zidovudina quando somministrata in associazione alla lamivudina; tuttavia l’esposizione complessiva (AUC) non risulta alterata in modo significativo. La zidovudina non ha effetti sulla farmacocinetica della lamivudina (vedere paragrafo 5.2).

La lamivudina non presenta alcuna interazione farmacocinetica con l’alfa-interferone, quando i due medicinali sono somministrati insieme. Nei pazienti che ricevevano lamivudina in concomitanza con comuni medicinali immunosoppressori (per es. ciclosporina A) non è stata riscontrata alcuna interazione sfavorevole rilevante dal punto di vista clinico. Tuttavia, non sono stati realizzati studi formali sulle interazioni.

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Effetti indesiderati

L’incidenza di reazioni avverse e le anomalie di laboratorio (ad eccezione dell’innalzamento dei livelli di ALT e CPK, vedere di seguito) sono risultate simili tra i pazienti trattati con placebo e quelli trattati con lamivudina. Le reazioni avverse più comunemente riportate erano malessere ed affaticamento, infezioni del tratto respiratorio, mal di gola e disturbi tonsillari, cefalea, dolore o crampi addominali, nausea, vomito e diarrea.

Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla Classificazione sistemica organica e alla frequenza. Le categorie di frequenza sono solo assegnate a quelle reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate causalmente alla lamivudina. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1000 a < 1/100), raro (≥ 1/10.000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Le categorie di frequenza assegnate alle reazioni avverse sono soprattutto basate sull’esperienza proveniente dagli studi clinici comprendenti un totale di 1171 pazienti con epatite cronica B trattati con lamivudina 100 mg.

Patologie del sistema emolinfopoietico
Non nota Trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Raro Angioedema
Patologie epatobiliari
Molto comune Aumento dei livelli di ALT (vedere paragrafo 4.4 )
Le riacutizzazioni dell’epatite rilevate essenzialmente dagli incrementi delle ALT sieriche sono state riportate durante il trattamento e dopo la sospensione della lamivudina. La maggior parte degli eventi è stata di natura autolimitante tuttavia molto raramente sono stati osservati casi fatali (vedere paragrafo 4.4).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune Eruzione cutanea, prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune Aumento dei livelli di CPK
Comune Disturbi muscolari, comprendenti mialgia e crampi*
Non nota Rabdomiolisi

* La frequenza osservata negli studi clinici di fase III nel gruppo in trattamento con lamivudina non è stata maggiore di quella osservata nel gruppo trattato con placebo.

In pazienti con infezione da HIV sono stati riferiti casi di pancreatite e neuropatie periferiche (o parestesie). In pazienti con epatite cronica B non è stata osservata alcuna differenza nell’incidenza di questi eventi fra pazienti trattati con lamivudina e con placebo.

Casi di acidosi lattica, talvolta fatali, generalmente associati a epatomegalia grave e steatosi epatica, sono stati riferiti durante la terapia di associazione con analoghi nucleosidici in pazienti con HIV. Sono stati riferiti rari casi di acidosi lattica in pazienti trattati con lamivudina per l’epatite B.

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Una grande quantità di dati su donne in gravidanza (più di 1000 casi di esposizione) non indicano alcuna tossicità relativa a malformazioni. Zeffix può essere usato in gravidanza se clinicamente necessario.

Per le pazienti che vengono trattate con lamivudina e successivamente iniziano una gravidanza, si deve considerare la possibilità di una ricomparsa dell’epatite a seguito della sospensione della lamivudina.

Allattamento

Sulla base di più di 130 coppie madre/figlio in trattamento per l’HIV, le concentrazioni sieriche della lamivudina nei bambini allattati al seno da madri in trattamento per l’HIV sono molto basse (circa 0,06-4% delle concentrazioni sieriche materne) e progressivamente diminuiscono a livelli non rilevabili quando i bambini allattati al seno raggiungono le 24 settimane di età. La quantità totale di lamivudina ingerita da un bambino allattato al seno è molto bassa e pertanto è probabile che ciò porti ad esposizioni che esercitano un effetto antivirale sub-ottimale. L’epatite B materna non comporta una controindicazione all’allattamento al seno se il neonato viene adeguatamente gestito per la prevenzione dell’epatite B alla nascita e non vi è evidenza che la bassa concentrazione di lamivudina nel latte materno comporti effetti indesiderati nei bambini allattati al seno. Pertanto l’allattamento al seno può essere preso in considerazione nelle madri che allattano trattate con lamivudina per l’HBV tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia per la madre. Qualora vi sia trasmissione materna dell’HBV, nonostante l’adeguata profilassi, deve essere presa in considerazione l’interruzione dell’allattamento al seno per ridurre il rischio di emergenza di mutanti resistenti alla lamivudina nel neonato.

Fertilità

Nessun dato disponibile.

Disfunzione mitocondriale

È stato dimostrato che gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro causano un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4).

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Conservazione

Conservare a temperatura non superiore ai 25°C.

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Malattie Collegate: 1

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Questo farmaco disponibile in altre 2 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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