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MIORILASSANTI AD AZIONE PERIFERICA

BOTOX

IM 1FL 100U ALLERGAN

ALLERGAN SpA

Descrizione prodotto

BOTOX*IM 1FL 100U ALLERGAN

Principio attivo

TOSSINA BOTULINICA DI CLOSTRIDIUM BOTULINUM TIPO A

Forma farmaceutica

PREPARAZIONE INIETTABILE

ATC livello 3

MIORILASSANTI AD AZIONE PERIFERICA

Tipo prodotto

FARMACO SOLO USO OSPEDALIERO

Prezzo al pubblico

212.98


Codice ATC livello 5:
M03AX01

Codice AIC:
34883013


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

BOTOX è indicato per il trattamento:

•  del blefarospasmo, dello spasmo emifacciale e delle distonie focali associate;

•  della distonia cervicale (torcicollo spasmodico);

•  della spasticità focale:

    -  associata a deformità dinamica del piede equino dovuta a spasticità in pazienti pediatrici deambulanti con paralisi cerebrale, di due anni di età o superiore;

    -  del polso e della mano in pazienti adulti colpiti da ictus cerebrale.

•  Iperidrosi primaria persistente e severa delle ascelle che interferisce con le normali attività quotidiane ed è resistente al trattamento topico.

•  Incontinenza urinaria in pazienti adulti affetti da iperattività neurogena del muscolo detrusore della vescica causata da lesione stabilizzata del midollo spinale a partire dalla regione cervicale fino ai livelli inferiori o a sclerosi multipla.

•  Sollievo sintomatico in pazienti adulti che soddisfano i criteri diagnostici per emicrania cronica (cefalee di durata ≥15 giorni al mese di cui almeno 8 giorni con emicrania) e che hanno mostrato una risposta insufficiente o sono intolleranti ai farmaci per la profilassi dell’emicrania (vedere paragrafo 4.4).

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Composizione

Tossina botulinica* di tipo A, 100 unità Allergan per flaconcino.

* di Clostridium botulinum

Le unità di tossina botulinica non sono intercambiabili da un prodotto all’altro.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Albumina umana

Sodio cloruro

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Controindicazioni

BOTOX è controindicato:

•  in soggetti con ipersensibilità accertata alla tossina botulinica di tipo A, o ad uno qualsiasi degli eccipienti;

•  in presenza di infezione ai proposti siti d’inoculo.

BOTOX per il trattamento dell’incontinenza urinaria dovuta a iperattività neurogena del detrusore della vescica è inoltre controindicato:

•  in pazienti che presentano infezioni delle vie urinarie al momento del trattamento;

•  in pazienti con ritenzione urinaria acuta al momento del trattamento, che non si sottopongono abitualmente a cateterizzazione;

•  in pazienti che non vogliono e/o non sono in grado di iniziare una cateterizzazione posttrattamento, se necessaria.

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Posologia

Posologia

Si faccia riferimento alle specifiche raccomandazioni per ogni indicazione descritta di seguito.

Le unità di tossina botulinica non sono intercambiabili da un prodotto all’altro. Le dosi consigliate in unità Allergan differiscono da quelle di altri preparati di tossina botulinica.

Le seguenti informazioni sono importanti: se durante lo stesso trattamento vengono utilizzate confezioni con dosaggi differenti di BOTOX, prestare particolare attenzione ad utilizzare la giusta quantità di diluente per ricostituire lo specifico numero di unità per 0,1 ml. La quantità di diluente varia tra BOTOX 50 Unità Allergan, BOTOX 100 Unità Allergan e BOTOX 200 Unità Allergan. Ogni siringa deve essere appropriatamente etichettata.

BOTOX deve essere ricostituito solo con soluzione sterile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per uso iniettabile. La giusta quantità di diluente deve essere prelevata con una siringa (vedere la tavola di diluizione che segue).

Istruzioni di diluizione per flaconcini da 100 unità per incontinenza urinaria dovuta a iperattività neurogena del muscolo detrusore della vescica:

•  ricostituire due flaconcini da 100 unità di BOTOX con 6 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% senza conservanti e miscelare il flaconcino delicatamente.

•  prelevare 4 ml da ciascun flaconcino utilizzando due diverse siringhe da 10 ml.

•  prelevare i restanti 2 ml da ciascun flaconcino utilizzando una terza siringa da 10 ml.

•  completare la ricostituzione aggiungendo 6 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% senza conservanti in ciascuna delle tre siringhe da 10 ml e miscelare delicatamente.

Si otterranno tre siringhe da 10 ml contenenti un totale di 200 unità di BOTOX ricostituito.

Utilizzare immediatamente dopo la ricostituzione in siringa. Smaltire la soluzione fisiologica non utilizzata.

Tabella di diluizione per la confezione da BOTOX 100 Unità Allergan per tutte le altre indicazioni:

  Flaconcino da 100 Unità Allergan
Dose risultante (unità per 0,1 ml) Quantità di diluente aggiunto ad un flaconcino da 100 unità (soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per uso iniettabile)
20 Unità 0,5 ml
10 Unità 1 ml
5 Unità 2 ml
2,5 Unità 4 ml
1,25 Unità 8 ml

Questo prodotto è solo per uso singolo ed eventuale soluzione residua non utilizzata deve essere scartata.

Per le istruzioni relative all’impiego, manipolazione e smaltimento dei flaconcini, vedere il paragrafo 6.6.

Pazienti anziani

Non sono stati effettuati adeguati studi relativi al dosaggio in pazienti anziani. Si raccomanda di somministrare la dose efficace più bassa con l’intervallo più lungo clinicamente appropriato tra un trattamento e l’altro. Usare particolare attenzione in pazienti anziani con una significativa anamnesi e trattati in concomitanza con altri farmaci.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di BOTOX nel trattamento del blefarospasmo, dello spasmo emifacciale o della distonia cervicale non sono state dimostrate nei bambini (di età inferiore a 12 anni).

La sicurezza e l’efficacia di BOTOX nel trattamento dell’incontinenza urinaria da iperattività detrusoriale neurogena non sono state stabilite nella popolazione pediatrica (popolazione di età inferiore a 18 anni).

La sicurezza e l’efficacia di BOTOX nel trattamento dell’emicrania cronica non sono state studiate nella popolazione pediatrica (popolazione di età inferiore a 18 anni).

La sicurezza e l’efficacia di BOTOX nel trattamento dell’iperidrosi primaria delle ascelle non sono state studiate in bambini di età inferiore a 12 anni. Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia di BOTOX in adolescenti tra i 12 e i 17 anni di età nel trattamento dell’iperidrosi ascellare severa. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8 e 5.1 ma nessuna raccomandazione può essere fatta sulla posologia (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

La sicurezza e l’efficacia di BOTOX nel trattamento della spasticità dell’arto superiore associata ad ictus cerebrale non sono state stabilite nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

Metodo di somministrazione

Si faccia riferimento alla specifica raccomandazione per ogni indicazione descritta di seguito.

BOTOX deve essere somministrato solamente da medici appropriatamente qualificati e con esperienza nel trattamento e nell’uso delle attrezzature richieste.

Non sono stati stabiliti livelli ottimali di validità generale per tutte le indicazioni per il dosaggio e il numero di siti per l’iniezione in ciascun muscolo. In questi casi, devono essere stabiliti regimi individuali di trattamento da parte del medico. I livelli ottimali per il dosaggio devono essere determinati mediante titolazione ma non deve essere superata la dose massima raccomandata.

Blefarospasmo/spasmo emifacciale

Il BOTOX ricostituito deve essere iniettato usando un ago sterile di misura 27-30 gauge/0,40-0,30 mm. Non è necessaria guida elettromiografica. La dose iniziale raccomandata è compresa fra 1,25-2,5 Unità da iniettare nella regione mediale e laterale del muscolo orbicolare della palpebra superiore e nella regione laterale del muscolo orbicolare della palpebra inferiore. Possono essere iniettati ulteriori siti nell’area del sopracciglio, della regione laterale del muscolo orbicolare e nella parte superiore della faccia, se gli spasmi in queste zone interferiscono sulla vista. Evitare di effettuare iniezioni in prossimità del muscolo elevatore della palpebra superiore può ridurre la possibilità di indurre ptosi. Evitare di effettuare iniezioni nella parte mediale della palpebra inferiore, diminuendo quindi la diffusione nel muscolo obliquo inferiore, può ridurre la complicazione di diplopia.

In generale, l’effetto iniziale delle iniezioni si osserva entro tre giorni e raggiunge il massimo dopo 1-2 settimane dal trattamento. Ciascun trattamento dura circa tre mesi, dopodiché la procedura può essere ripetuta secondo le necessità. Nelle sedute successive, la dose può essere aumentata fino al doppio se la risposta al trattamento iniziale è considerata insufficiente. Tuttavia, sembrano esserci pochi benefici elevando la dose oltre le 5 Unità per sito. La dose iniziale non deve superare le 25 Unità per occhio. Normalmente non si ottiene ulteriore beneficio trattando più frequentemente di una volta ogni tre mesi.

Nel trattamento del blefarospasmo la dose totale non deve superare le 100 Unità nel periodo di 12 settimane.

I pazienti con spasmo emifacciale o disturbi del VII nervo devono essere trattati come quelli con blefarospasmo monolaterale, iniettando secondo necessità gli altri muscoli facciali interessati.

Distonia cervicale

Il BOTOX ricostituito deve essere iniettato usando un ago di dimensioni adeguate (generalmente di 25 - 30 gauge /0,50 - 0,30 mm).

In studi clinici il trattamento della distonia cervicale è consistito tipicamente in un’iniezione di BOTOX nel(i) muscolo(i) sternocleidomastoideo, elevatore della scapola, scaleno, splenio della testa, semispinale, lunghissimo e/o trapezio. Questo elenco non è esaustivo poiché tutti i muscoli responsabili del controllo della posizione della testa possono essere coinvolti e necessitare pertanto di trattamento.

La massa ed il grado di ipertrofia o atrofia del muscolo sono fattori che devono essere tenuti in considerazione quando si sceglie la dose appropriata. I modelli di attivazione del muscolo possono cambiare spontaneamente nella distonia cervicale senza un cambiamento nella manifestazione clinica della distonia.

Nel caso di difficoltà ad isolare i singoli muscoli, le iniezioni devono essere effettuate con guida elettromiografica. Nei primi studi clinici controllati per determinare la sicurezza e l’efficacia del prodotto per il trattamento della distonia cervicale, le dosi di BOTOX ricostituito sono state comprese fra 140 e 280 Unità. In studi più recenti le dosi somministrate sono state comprese fra 95 e 360 Unità (in media circa 240 Unità). Come per qualsiasi altro farmaco, il dosaggio iniziale in un paziente mai trattato deve consistere nella minima dose efficace. Non devono essere somministrate più di 50 Unità per ciascun sito. Non devono essere iniettate più di 100 Unità nel muscolo sternocleidomastoideo. Per ridurre al minimo l’incidenza di disfagia, lo sternocleidomastoideo non deve essere iniettato bilateralmente. Non devono essere iniettate più di 200 Unità complessive nel primo ciclo di terapia, apportando opportuni aggiustamenti al dosaggio nei cicli successivi sulla base della risposta iniziale.

Non deve essere superata la dose totale di 300 Unità per singola seduta. Il numero ottimale di siti d’iniezione dipende dalla dimensione del muscolo.

Il miglioramento clinico si osserva generalmente entro le prime due settimane dopo l’iniezione. Il massimo beneficio clinico si verifica generalmente circa sei settimane dopo l’iniezione. Intervalli nel trattamento di durata inferiore a 10 settimane sono sconsigliati. La durata dell’effetto benefico negli studi clinici ha manifestato una sostanziale variabilità (da 2 a 33 settimane) con una durata tipica di circa 12 settimane.

Paralisi cerebrale infantile

Il BOTOX ricostituito deve essere iniettato con un ago sterile di 23-26 gauge /0,60 - 0,45 mm. Il prodotto è somministrato come dose frazionata mediante singole iniezioni nelle sommità mediale e laterale del muscolo gastrocnemio interessato. Nell’emiplegia, la dose complessiva iniziale consigliata è di 4 Unità/kg di peso corporeo nell’arto interessato. Nella diplegia la dose iniziale complessiva consigliata è di 6 Unità/kg di peso corporeo suddivisa fra gli arti interessati. La dose totale non deve superare le 200 Unità.

Il miglioramento clinico generalmente si osserva entro le prime due settimane dopo l’iniezione.

Devono essere somministrate ulteriori dosi quando l’effetto clinico della precedente iniezione diminuisce, ma non più frequentemente di una volta ogni tre mesi. È possibile adattare il regime di dosaggio in modo da ottenere un intervallo di almeno sei mesi fra cicli successivi di trattamento.

Spasticità focale dell’arto superiore associata ad ictus cerebrale

Il BOTOX ricostituito deve essere iniettato con un ago sterile di 25, 27 o 30 gauge per muscoli superficiali ed un ago più lungo per la muscolatura più profonda. Per la localizzazione dei muscoli interessati può essere utile avvalersi delle tecniche di guida elettromiografica o della stimolazione nervosa. Siti multipli di iniezione garantiscono un contatto più uniforme del BOTOX con le aree di innervazione del muscolo e sono utili in modo particolare nel caso di muscoli più grandi.

La corretta posologia ed il numero di siti di iniezione devono essere adattate alle necessità individuali in base alla dimensione, al numero ed alla localizzazione dei muscoli coinvolti, alla gravità della spasticità, all’eventuale debolezza locale del muscolo ed alla risposta del paziente ad un precedente trattamento.

Di seguito sono riportate le dosi somministrate in studi clinici controllati:

Muscolo Posologia Totale; numero dei Siti di Iniezione
Flessore profondo delle dita 15 - 50 Unità; 1-2 siti
Flessore superficiale delle dita 15 - 50 Unità; 1-2 siti
Flessore radiale del carpo 15 - 60 Unità; 1-2 siti
Flessore ulnare del carpo 10 - 50 Unità; 1-2 siti
Adduttore del pollice 20 Unità; 1-2 siti
Flessore lungo del pollice 20 Unità; 1-2 siti

In studi clinici controllati e non controllati in aperto, dosi tra 200 e 240 Unità suddivise tra muscoli selezionati sono state utilizzate ad un certo ciclo di trattamento.

In studi clinici controllati, i pazienti venivano seguiti per 12 settimane dopo un singolo trattamento.

Miglioramenti del tono muscolare si osservavano entro 2 settimane e l’effetto maggiore era generalmente rilevato entro 4-6 settimane.

In uno studio aperto non controllato di proseguo, la maggior parte dei pazienti erano ritrattati dopo un intervallo di 12-16 settimane, quando l’effetto sul tono muscolare stava diminuendo.

Questi pazienti ricevevano fino a 4 inoculi con una dose massima cumulativa di 960 Unità nelle 54 settimane. Se il medico lo ritiene appropriato, possono essere somministrate dosi ripetute, quando l’effetto del precedente inoculo va diminuendo. Il ritrattamento non deve essere effettuato prima delle 12 settimane. Il grado ed il tipo di spasticità muscolare presente al momento del rinoculo può rendere necessario un aggiustamento posologico del BOTOX ed una variazione dei muscoli da trattare.

Deve essere utilizzata la più bassa dose efficace.

Iperidrosi primaria delle ascelle

Il BOTOX ricostituito (100 Unità/4 ml) viene iniettato utilizzando un ago da 30 gauge.

50 Unità di BOTOX vengono inoculate per via intradermica, distribuite equamente in siti multipli approssimativamente 1-2 cm l’uno dall’altro, nell’area iperidrotica di ciascuna ascella.

L’area iperidrotica può essere definita utilizzando tecniche standard di colorazione, come ad esempio il test di Minor amido-iodato. Dosi superiori alle 50 Unità per ascella non possono essere consigliate.

Il miglioramento clinico generalmente si verifica entro la prima settimana dall’inoculo.

Il BOTOX può essere re inoculato quando l’effetto clinico del precedente inoculo diminuisce e quando il medico curante lo ritiene necessario. Gli inoculi non devono essere ripetuti più spesso di ogni 16 settimane (vedere paragrafo 5.1).

Incontinenza urinaria da iperattività neurogena del detrusore della vescica

Al momento di sottoporsi al trattamento i pazienti non devono presentare alcuna infezione delle vie urinarie.

È necessario somministrare antibiotici a scopo di profilassi 1-3 giorni prima del trattamento, il giorno del trattamento e 1-3 giorni dopo il trattamento.

Si raccomanda che i pazienti sospendano la terapia antiaggregante almeno 3 giorni prima della procedura di iniezione. I pazienti in terapia anticoagulante devono essere opportunamente gestiti per ridurre il rischio di emorragie.

Prima dell’iniezione è possibile eseguire un’instillazione intravescicale di anestetico diluito (con o senza sedazione) o procedere ad un’anestesia generale, secondo la prassi locale della struttura sanitaria operante. Se si esegue un’instillazione locale di anestetico, la vescica deve essere svuotata e lavata con soluzione fisiologica sterile prima dei successivi passaggi della procedura di iniezione.

La dose raccomandata è 200 unità di BOTOX, ovvero iniezioni da 1 ml (~6,7 unità) in 30 siti del muscolo detrusore.

Il BOTOX ricostituito (200 unità/30 ml) viene iniettato nel muscolo detrusore tramite un cistoscopio rigido o flessibile, evitando il trigono. Instillare nella vescica sufficiente soluzione fisiologica al fine di ottenere un’adeguata visualizzazione per le iniezioni, ma evitando un’eccessiva distensione.

Per rimuovere eventuale aria presente, l’ago per le iniezioni deve essere riempito con circa 1 ml di soluzione (a seconda della lunghezza dell’ago) prima di iniziare le iniezioni.

Inserire l’ago nel muscolo detrusore per circa 2 mm ed eseguire 30 iniezioni da 1 ml ciascuna (volume totale 30 ml) distanti tra loro circa 1 cm (vedere il diagramma). Per l’iniezione finale, iniettare circa 1 ml di soluzione fisiologica normale sterile in modo da somministrare la dose completa. Una volta eseguite le iniezioni, procedere al drenaggio della soluzione fisiologica utilizzata per la visualizzazione della parete vescicale. Tenere in osservazione il paziente per almeno 30 minuti dopo le iniezioni.

Generalmente si osserva un miglioramento clinico entro 2 settimane. Valutare la possibilità di sottoporre i pazienti a un nuovo ciclo di trattamento in caso di riduzione dell’effetto clinico del trattamento precedente (la durata mediana negli studi clinici di Fase III è stata di 256-295 giorni per 200 unità di BOTOX), ma non prima che siano trascorsi 3 mesi dalle precedenti iniezioni nella vescica.

Emicrania cronica

La diagnosi dell’emicrania cronica e la somministrazione del BOTOX devono essere eseguite esclusivamente sotto la supervisione di neurologi esperti nel trattamento dell’emicrania cronica.

La dose raccomandata di BOTOX ricostituito per il trattamento dell’emicrania cronica è compresa tra 155 e 195 unità somministrate per via intramuscolare (IM) tramite un ago da 30 gauge da 0,5 inch con iniezioni suddivise tra 7 aree specifiche dei muscoli della testa e del collo.

È possibile che sia necessario utilizzare un ago da 1 inch nella regione cervicale per pazienti che presentano muscoli cervicali estremamente spessi. Ad eccezione del muscolo procero, nel quale è necessario eseguire l’iniezione in un solo sito (linea mediana), in tutti gli altri muscoli è necessario eseguire iniezioni bilateralmente, con metà delle iniezioni somministrate a sinistra e metà sul lato destro della testa e del collo. Nel caso di sede o sedi dolorose predominanti, è possibile somministrare ulteriori iniezioni su uno o entrambi i lati in massimo 3 gruppi muscolari specifici (occipitale, temporale e trapezio), fino alla dose massima per muscolo.

Il programma di ritrattamento raccomandato è ogni 12 settimane.

Dosaggio del BOTOX per muscolo per l’emicrania cronica:

  Dose raccomandata
Area della testa/del collo Dosaggio totale (numero di siti a)
Muscolo frontaleb 20 unità (4 siti)
Muscolo corrugatoreb 10 unità (2 siti)
Muscolo procero 5 unità (1 sito)
Muscolo occipitaleb 30 unità (6 siti) fino a 40 unità (fino a 8 siti)
Muscolo temporaleb 40 unità (8 siti) fino a 50 unità (fino a 10 siti)
Muscolo trapeziob 30 unità (6 siti) fino a 50 unità (fino a 10 siti)
Gruppo di muscoli paraspinali cervicalib 20 unità (4 siti)
Intervallo dose totale: Da 155 a 195 unità
Da 31 a 39 siti
a 1 sito di iniezione IM = 0,1 ml = 5 unità di BOTOX
b Dose distribuita bilateralmente

Per tutte le indicazioni

Nel caso di fallimento del trattamento dopo il primo ciclo di terapia, ad esempio di assenza, dopo un mese dall’iniezione, di un significativo miglioramento clinico rispetto al basale, è necessario svolgere le seguenti azioni:

•  verifica clinica, che può comprendere un esame elettromiografico in contesto specialistico, dell’azione della tossina sul(i) muscolo(i) iniettato(i);

•  analisi delle cause del fallimento, ad es. una cattiva scelta dei muscoli da iniettare, una dose insufficiente, una tecnica d’iniezione errata, la comparsa di una contrattura fissa, muscoli antagonisti troppo deboli, la formazione di anticorpi neutralizzanti la tossina;

•  rivalutazione dell’appropriatezza del trattamento con tossina botulinica di tipo A;

•  in assenza di effetti indesiderati secondari al primo ciclo di trattamento, istituire un secondo ciclo di trattamento nel modo seguente: i) aggiustare la dose, tenendo in considerazione l’analisi del precedente fallimento della terapia; ii) fare uso di tecnica EMG; e iii) osservare un intervallo di tre mesi fra i due cicli successivi di terapia.

Nel caso di fallimento della terapia o della diminuzione dell’effetto dopo la ripetizione delle iniezioni, devono essere impiegati metodi di terapia alternativi.

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Avvertenze e precauzioni

Prima di somministrare BOTOX è necessario essere a conoscenza della relativa anatomia normale dell’area interessata e di qualsiasi situazione anatomica anormale dovuta a precedenti interventi chirurgici e devono essere evitati inoculi in strutture anatomiche precedentemente lese. Reazioni avverse gravi anche con esiti fatali sono state riportate in pazienti che avevano ricevuto iniezioni fuori indicazione di BOTOX direttamente nelle ghiandole salivari, nella regione oro-linguale-faringea, esofago e stomaco. Alcuni pazienti avevano una preesistente disfagia o significativa debilitazione.

Non devono essere superate le dosi e le frequenze raccomandate per le somministrazioni di BOTOX.

Raramente sono state riportate reazioni gravi e/o immediate di ipersensibilità incluse anafilassi, malattie sieriche, orticaria, edema tissutale lieve e dispnea. Alcune di queste reazioni sono state riportate a seguito dell’uso di BOTOX da solo o con altri prodotti che risultano causare simili reazioni.

Se dovessero verificarsi tali reazioni, evitare di trattare il paziente con una nuova iniezione di BOTOX ed iniziare immediatamente un’appropriata terapia medica, ad esempio con epinefrina. È stato riportato un caso di anafilassi riguardante un paziente deceduto dopo iniezione di BOTOX diluito in modo inappropriato con 5 ml di lidocaina 1% (vedere “Ulteriori informazioni” nel paragrafo 4.8).

Sono state riportate reazioni avverse dovute alla diffusione della tossina distante dal punto di somministrazione (vedere paragrafo 4.8), che hanno causato a volte decesso, talvolta associato a disfagia, polmonite e/o ad una astenia profusa.

Pazienti trattati con dosi terapeutiche possono manifestare esagerata debolezza muscolare. Pazienti con disordini neurologici di base, inclusa difficoltà di deglutizione, presentano un aumentato rischio per queste reazioni. Il prodotto a base di tossina botulinica deve essere utilizzato in questi pazienti sotto la supervisione dello specialista e deve essere utilizzato solo se il beneficio del trattamento è considerato superiore al rischio. Pazienti con una storia di disfagia e polmonite da aspirazione devono essere trattati con estrema cautela.

I pazienti o coloro che li assistono devono essere avvisati di richiedere immediato soccorso nel caso di comparsa di disturbi della deglutizione, della parola o della respirazione.

La disfagia è stata riportata anche dopo inoculo effettuato in siti diversi rispetto ai muscoli cervicali (vedere paragrafo 4.4 “distonia cervicale”).

Fluttuazioni cliniche durante l’uso ripetuto di BOTOX (come con tutte le tossine botuliniche) possono essere dovute a differenti procedure di ricostituzione del flaconcino, ad intervalli di inoculo, ai muscoli iniettati ed a piccoli differenti valori di potenza dati dal test biologico utilizzato.

La formazione di anticorpi neutralizzanti la tossina botulinica di tipo A può ridurre l’efficacia del trattamento con BOTOX a causa della inattivazione dell’attività biologica della tossina. I risultati di alcuni studi suggeriscono che l’uso di BOTOX ad intervalli più frequenti o a dosi più elevate può determinare una più elevata incidenza di formazione di anticorpi. Quando appropriato, il potenziale rischio di formazione di anticorpi può essere minimizzato mediante inoculo della dose efficace più bassa somministrata con un intervallo più lungo, clinicamente appropriato, tra un trattamento e l’altro.

Come per ogni trattamento che può consentire a pazienti che in precedenza conducevano una vita sedentaria di riprendere le loro attività, è necessario avvertire il paziente sedentario di riprendere la propria attività in modo graduale.

È necessario usare cautela quando si usa BOTOX in presenza di un’infiammazione in corrispondenza del(i) sito(i) prescelto(i) per l’iniezione o quando si osservi un’eccessiva debolezza o atrofia nel muscolo bersaglio. Deve essere adottata cautela anche quando si usa BOTOX per il trattamento di pazienti con malattie neuropatiche motorie periferiche (come ad esempio, sclerosi amiotrofica laterale o neuropatia motoria).

BOTOX deve essere utilizzato con particolare prudenza e sotto attenta supervisione in pazienti che presentano evidenza clinica o subclinica di difetto della trasmissione neuromuscolare, ad esempio, miastenia grave o sindrome di Lambert-Eaton; tali pazienti possono presentare una aumentata sensibilità ad agenti, come BOTOX, che può determinare eccessiva debolezza muscolare. Pazienti con disordini neuromuscolari possono presentare un aumentato rischio di reazioni sistemiche clinicamente significative inclusa disfagia grave e compromissione respiratoria, con dosaggio tipico di BOTOX.

Come con ogni iniezione, si possono verificare danni procedura-relativi. Un’iniezione può determinare infezione localizzata, dolore, infiammazione, parestesie, ipoestesie, indolenzimento, tumefazione, eritema, e/o sanguinamento/ecchimosi. Il dolore relativo all’uso dell’ago e/o l’ansietà può determinare una risposta vasovagale, come sincope, ipotensione, ecc. Si deve prestare attenzione quando si inietta in prossimità di aree anatomiche deboli.

È stato riportato pneumotorace associato alla procedura iniettiva dopo la somministrazione di BOTOX in prossimità del torace. Deve essere prestata attenzione quando si inietta in prossimità dei polmoni, in particolare nella zona apicale.

Uso Pediatrico

Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia di BOTOX in indicazioni diverse da quelle descritte nel paragrafo 4.1 per la popolazione pediatrica. Molto raramente sono state riportate segnalazioni post marketing relative ad una possibile distante diffusione della tossina in pazienti pediatrici con comorbidità, principalmente con paralisi cerebrale. In generale la dose utilizzata in questi casi era in eccesso rispetto a quella raccomandata (vedere paragrafo 4.8).

Sono state riportate rare segnalazioni spontanee di decesso a volte associate a polmonite da aspirazione in bambini con grave paralisi cerebrale dopo trattamento con tossina botulinica, inclusi casi di utilizzo fuori indicazioni (es. area del collo). Deve essere prestata estrema cautela quando si trattano pazienti che presentano una significativa debolezza neurologica, disfagia o hanno avuto di recente una polmonite da aspirazione o una malattia polmonare. Il trattamento in pazienti con un precario stato di salute di base deve essere effettuato solo se il potenziale beneficio per il paziente è considerato superiore rispetto ai rischi.

Blefarospasmo

La riduzione dell’ammiccamento causata dall’iniezione di tossina botulinica nel muscolo orbicolare può portare ad esposizione corneale, persistente difetto epiteliale, e ulcerazione corneale, specialmente in pazienti con disordini del VII nervo cranico. È opportuno effettuare un esame accurato della sensibilità corneale in occhi precedentemente operati, evitare l’iniezione nell’area della palpebra inferiore per evitare ectropion, ed adottare un efficace trattamento preventivo di qualsiasi difetto epiteliale. Ciò può richiedere l’uso di colliri, unguenti oftalmici, lenti a contatto terapeutiche morbide, o chiusura dell’occhio tramite bendaggio o altri mezzi.

Facilmente si può avere ecchimosi nei tessuti molli della palpebra. Questa può essere minimizzata comprimendo delicatamente il sito d’iniezione immediatamente dopo l’iniezione stessa.

A causa dell’attività anticolinergica della tossina botulinica, è necessario adottare particolare cautela nel trattamento di pazienti a rischio di glaucoma ad angolo chiuso, incluso pazienti con angolo anatomicamente stretto.

Distonia cervicale

I pazienti con distonia cervicale devono essere informati della possibilità di presentare disfagia che può essere di grado molto lieve, ma anche di grado severo. La disfagia può persistere fino a 2-3 settimane dopo l’iniezione, ma è stata descritta durare anche fino a 5 mesi dopo l’iniezione.

Conseguentemente alla disfagia esiste la possibilità di aspirazione, dispnea e qualche volta la necessità di ricorrere all’alimentazione mediante sonda. In casi rari è stata riportata disfagia seguita da polmonite da aspirazione e morte.

La limitazione della dose iniettata nel muscolo sternocleidomastoideo ad una dose inferiore a 100 Unità può ridurre la comparsa di disfagia. I pazienti con una massa muscolare del collo di dimensione minore o i pazienti che ricevono iniezioni in entrambi i lati nel muscolo sternocleidomastoideo sono stati descritti come a maggiore rischio di disfagia. La disfagia è da attribuirsi alla diffusione della tossina nella muscolatura dell’esofago. Iniezioni nel muscolo elevatore della scapola possono essere associate ad un aumentato rischio di infezione respiratoria delle vie aeree superiori e disfagia.

La disfagia può contribuire a diminuire l’assunzione di cibo ed acqua determinando perdita di peso e disidratazione. Pazienti con disfagia subclinica possono presentare un aumentato rischio di disfagia grave dopo iniezione di BOTOX.

Spasticità focale associata alla paralisi cerebrale infantile e spasticità della mano e del polso in pazienti adulti post ictus cerebrale

BOTOX è un trattamento per la spasticità focale studiato solamente in associazione con altri regimi di cura standard, e non è da intendersi quale sostituto per tali modalità di terapia. Non è probabile che BOTOX risulti efficace per migliorare l’arco di movimento in un’articolazione affetta da contrattura patologica persistente.

Dopo commercializzazione sono state raramente riportate segnalazioni di possibile diffusione di tossina in pazienti pediatrici con comorbidità, in prevalenza con paralisi cerebrale. In generale la dose utilizzata in questi casi era superiore a quella raccomandata (vedere paragrafo 4.8).

Dopo trattamento con tossina botulinica sono state riportate rare segnalazioni spontanee di decesso a volte associate a polmonite da aspirazione in bambini con grave paralisi cerebrale. Deve essere prestata particolare attenzione quando si trattano pazienti pediatrici che presentano una significativa debilità neurologica, disfagia o una recente storia di polmonite da aspirazione o malattia polmonare.

Iperidrosi primaria delle ascelle

L’anamnesi e l’esame obiettivo del paziente, oltre ad ulteriori accertamenti che possono essere ritenuti necessari, devono essere eseguiti allo scopo di escludere potenziali cause di iperidrosi secondaria (ad esempio ipertiroidismo, feocromocitoma). Questo eviterà trattamenti sintomatici dell’iperidrosi senza la diagnosi e/o il trattamento di malattie di base.

Incontinenza urinaria dovuta a iperattività detrusoriale neurogena

Il medico deve utilizzare la necessaria cautela durante l’esecuzione della cistoscopia.

Nei pazienti non sottoposti a cateterizzazione, deve essere valutato il volume urinario residuo posTminzionale entro 2 settimane dal trattamento e periodicamente secondo il parere del medico fino a 12 settimane. Avvertire i pazienti di rivolgersi al medico curante qualora manifestino difficoltà durante la minzione, poiché può rendersi necessaria una cateterizzazione.

Può verificarsi disreflessia autonomica associata alla procedura. Può essere necessario effettuare un controllo immediato del paziente trattato.

Emicrania cronica

La sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite nella profilassi delle cefalee in pazienti affetti da emicrania episodica (cefalee per < 15 giorni al mese) o cefalea cronica di tipo tensivo. Non sono state studiate la sicurezza e l’efficacia di BOTOX in pazienti con cefalea da abuso di farmaci (disturbo da cefalea secondaria).

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Interazioni

In teoria, l’effetto della tossina botulinica può essere potenziato dagli antibiotici aminoglicosidici o dalla spectinomicina, o da altri farmaci che interferiscono con la trasmissione neuromuscolare (ad es. agenti bloccanti neuromuscolari).

Non è noto l’effetto della somministrazione contemporanea o entro alcuni mesi di differenti sierotipi di neurotossina botulinica. La somministrazione di un’altra tossina botulinica effettuata prima che si siano completati gli effetti di una tossina botulinica somministrata in precedenza può causare un peggioramento della debolezza neuromuscolare.

Non sono stati effettuati studi di interazione. Non sono state riportate interazioni di importanza clinica.

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Effetti indesiderati

Generali

In studi clinici controllati, eventi avversi ritenuti dagli sperimentatori essere correlati al BOTOX sono stati riferiti nel 35% dei pazienti affetti da blefarospasmo, nel 28% dei pazienti affetti da distonia cervicale, nel 17% dei pazienti affetti da paralisi cerebrale infantile, nell’11% dei pazienti affetti da iperidrosi ascellare primaria e nel 16% dei pazienti affetti da spasticità focale degli arti superiori associata a ictus cerebrale. Nelle sperimentazioni cliniche per incontinenza urinaria dovuta a iperattività neurogena del detrusore della vescica, l’incidenza è stata del 32% con il primo trattamento e si è ridotta al 18% con un secondo trattamento. Nelle sperimentazioni cliniche per emicrania cronica, l’incidenza è stata del 26% con il primo trattamento e si è ridotta all’11% con il secondo trattamento.

In generale, le reazioni avverse si verificano entro i primi giorni dopo l’iniezione e, generalmente transitorie, possono avere una durata di diversi mesi o, in rari casi, più lunga.

La debolezza muscolare localizzata rappresenta l’effetto farmacologico atteso della tossina botulinica nel tessuto muscolare.

Come è da attendersi per qualsiasi procedura di iniezione, dolore localizzato, infiammazione, parestesie, ipoestesie, indolenzimento, gonfiore/edema, eritema, infezione localizzata, sanguinamento e/o ecchimosi sono state associate all’iniezione. Il dolore e/o ansia da ago può determinare una risposta vasovagale, inclusa transitoria sintomatica ipotensione e sincope. Sono state riportate anche febbre e sindrome influenzale dopo inoculi di tossina botulinica.

Reazioni avverse - frequenza per indicazione

Viene indicata di seguito la frequenza di reazioni avverse per indicazione, documentata durante gli studi clinici.

La frequenza è definita nel seguente modo: molto comune (>1/10); comune (>1/100 a <1/10); non comune (>1/1.000 a<1/100); rara (>1/10.000 a <1/1.000); molto rara (<1/10.000).

Blefarospasmo/Spasmo emifacciale

Patologie del sistema nervoso

Non comune: vertigini, paresi facciale e paralisi facciale.

Patologie dell’occhio

Molto comune: ptosi palpebrale.

Comune: cheratite puntata, lagoftalmo, occhio secco, fotofobia, irritazione oculare e aumento della lacrimazione.

Non comune: cheratite, ectropion, diplopia, entropion, disturbi visivi ed offuscamento della vista.

Rara: edema della palpebra.

Molto rara: cheratite ulcerativa, alterazione dell’epitelio corneale, perforazione corneale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: ecchimosi.

Non comune: euzione cutanea/dermatite.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: irritazione ed edema facciale.

Non comune: spossatezza.

Distonia cervicale

Infezioni ed infestazioni

Comune: rinite ed infezione delle vie respiratorie superiori.

Patologie del sistema nervoso

Comune: vertigini, ipertonia, ipoestesie, sonnolenza e cefalea.

Patologie dell’occhio

Non comune: diplopia e ptosi palpebrale.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: dispnea e disfonia.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: disfagia (vedere paragrafo “Ulteriori informazioni”).

Comune: bocca secca e nausea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: debolezza muscolare.

Comune: rigidità ed indolenzimento muscoloscheletrico.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: dolore.

Comune: astenia, sintomi di tipo influenzale e malessere.

Non comune: febbre.

Paralisi cerebrale infantile

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezione virale e infezione dell’orecchio.

Patologie del sistema nervoso

Comune: sonnolenza, deambulazione non coordinata e parestesie.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mialgia, debolezza muscolare e dolore delle estremità.

Patologie renali e urinarie

Comune: incontinenza urinaria.

Traumatismo, avvelenamenti e complicazioni procedurali

Comune: cadute.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: malessere, dolore al sito di inoculo e astenia.

Spasticità focale dell’arto superiore associata all’ictus cerebrale

Disturbi psichiatrici

Non comune: depressione e insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: ipertonia.

Non comune: ipoestesie, cefalea, parestesie, mancata coordinazione ed amnesia.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Non comune: vertigine.

Patologie vascolari

Non comune: ipotensione ortostatica.

Patologie gastrointestinali

Non comune: nausea e parestesie orali.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: ecchimosi e porpora.

Non comune: dermatite, prurito ed eruzione cutanea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore dell’estremità e debolezza muscolare.

Non comune: artralgie e borsiti.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: dolore al sito di inoculo, febbre, sindrome influenzale, emorragia ed irritazione al sito d’inoculo.

Non comune: astenia, dolore, ipersensibilità al sito d’inoculo, malessere ed edema periferico.

Alcuni degli eventi non comuni possono essere connessi alla malattia.

Iperidrosi primaria delle ascelle

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea e parestesie.

Patologie vascolari

Comune: vampate di calore.

Patologie gastrointestinali

Non comune: nausea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: iperidrosi (sudorazione non ascellare), anomalo odore della pelle, prurito, nodulo subcutaneo e alopecia.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore delle estremità.

Non comune: debolezza muscolare, mialgie e artropatie.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto Comune: dolore al sito d’inoculo.

Comune: dolore, edema al sito d’inoculo, emorragia al sito di inoculo, ipersensibilità al sito d’inoculo, irritazione al sito d’inoculo, astenia e reazioni al sito d’inoculo.

Nel trattamento dell’iperidrosi primaria ascellare, l’aumento del sudore non ascellare è stato riportato nel 4,5% dei pazienti, entro 1 mese dall’inoculo, senza riferimento diretto ai siti anatomici coinvolti.

Questo effetto si risolveva in circa il 30% dei pazienti entro 4 mesi.

La debolezza degli arti superiori è stata anche riportata come non comune (0,7%) di lieve entità, transitoria, tale da non richiedere trattamento e da risolversi senza sequele. Questa reazione avversa può essere relativa al trattamento, alla tecnica d’inoculo, o ad entrambi. Nel caso non comune di debolezza muscolare riportata dopo il trattamento, potrebbe rendersi necessaria una visita neurologica.

Inoltre, può essere necessaria una rivalutazione della tecnica di inoculo nei successivi trattamenti in modo da assicurare un posizionamento intradermico dell’inoculo.

In uno studio di sicurezza non controllato con BOTOX (50 U per ascella) in pazienti pediatrici dai 12 ai 17 anni di età (N=144), le reazioni avverse che si sono osservate in più di un singolo paziente (ogni 2 pazienti) comprendevano dolore al sito d’inoculo e iperidrosi (sudorazione non ascellare).

Incontinenza urinaria da iperattività neurogena del detrusore della vescica

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni delle vie urinarie.

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia.

Patologie gastrointestinali

Comune: stipsi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: debolezza muscolare, spasmo muscolare.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: ritenzione urinaria.

Comune: ematuria*, disuria*, diverticolo vescicale.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: spossatezza, disturbi della deambulazione.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Comune: disreflessia autonomica*, cadute.

* reazioni avverse correlate alla procedura

Negli studi clinici sono state riferite infezioni delle vie urinarie nel 49,2% dei pazienti trattati con 200 U di BOTOX e nel 35,7% dei pazienti trattati con placebo (53,0% di pazienti con sclerosi multipla trattati con 200 U rispetto al 29,3% trattato con placebo; 45,4% di pazienti con lesioni del midollo spinale trattati con 200 U rispetto al 41,7% trattato con placebo). È stata riferita ritenzione urinaria nel 17,2% dei pazienti trattati con 200 U di BOTOX e nel 2,9% dei pazienti trattati con placebo (28,8% di pazienti con sclerosi multipla trattati con 200 U rispetto al 4,5% trattato con placebo; 5,4% di pazienti con lesioni del midollo spinale trattati con 200 U rispetto all’1,4% trattato con placebo).

Non è stata osservata alcuna variazione nella tipologia delle reazioni avverse con la ripetizione del dosaggio.

Non è stata osservata alcuna differenza nel tasso annualizzato di riacutizzazioni di sclerosi multipla (SM) (ovvero il numero di eventi di riacutizzazione di SM per paziente-anno) (BOTOX = 0,23, placebo = 0,20) nei pazienti affetti da SM negli studi pivotal.

Tra i pazienti non cateterizzati al basale prima del trattamento, la cateterizzazione è stata iniziata nel 38,9% dopo il trattamento con 200 unità di BOTOX rispetto al 17,3% con placebo.

Emicrania cronica

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, emicrania, paresi facciale.

Patologie dell’occhio

Comune: ptosi palpebrale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito, eruzione cutanea.

Non comune: dolore cutaneo.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: cervicalgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico, artralgia, indolenzimento muscoloscheletrico, spasmi muscolari, rigidità muscolare e debolezza muscolare.

Non comune: dolore alla mandibola.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: dolore nella sede di iniezione.

Patologie gastrointestinali

Non comune: disfagia.

Il tasso di interruzione a causa di eventi avversi in questi studi di Fase III è stato del 3,8% per BOTOX e dell’1,2% per il placebo.

Ulteriori informazioni

La disfagia varia di grado da lieve a severo, con il potenziale di aspirazione, che occasionalmente può richiedere l’intervento di un medico (vedere paragrafo 4.4).

Raramente sono state riportate reazioni avverse (esagerata debolezza muscolare, disfagia, stipsi, aspirazione/polmonite da aspirazione, con esito fatale in alcuni casi) relative a diffusione di tossina distante rispetto al sito di somministrazione (vedere paragrafo 4.4).

Da quando il medicinale è presente sul mercato, le seguenti altre reazioni avverse sono state riportate: denervazione/atrofia muscolare; depressione respiratoria e/o insufficienza respiratoria; polmonite da aspirazione; disartria; strabismo, neuropatia periferica; dolore addominale; visione sfocata; disturbi visivi; febbre; paralisi facciale; paresi facciale; ipoestesie; malessere; mialgie; prurito; iperidrosi; alopecia (inclusa madarosi); diarrea; anoressia; ipoacusia; acufeni; vertigini; radicolopatia; sincope; miastenia grave; parestesie; eritema multiforme; dermatite psoriasiforme; vomito e plessopatia brachiale.

Sono stati riportati anche rari casi di effetti avversi che interessavano l’apparato cardiovascolare, fra cui aritmie e infarto del miocardio, alcuni dei quali ad esito fatale. Alcuni di tali pazienti presentavano dei fattori di rischio, fra cui malattie cardiovascolari.

Raramente sono state riportate reazioni d’ipersensibilità gravi e/o immediate, come anafilassi e malattie sieriche, così come altre manifestazioni di ipersensibilità che includevano orticaria, edema del tessuto molle e dispnea. Alcune di queste reazioni sono state riportate a seguito dell’uso di BOTOX da solo o con altri agenti conosciuti causare simili reazioni.

Il glaucoma ad angolo chiuso è stato riportato molto raramente dopo il trattamento con tossina botulinica per blefarospasmo.

Sono stati riportati casi di crisi iniziali o ricorrenti, specie in pazienti predisposti a questi tipi di reazioni. Non è stata stabilita l’esatta relazione di questi eventi con le iniezioni di tossina botulinica.

Nei bambini tali reazioni sono state riportate prevalentemente in soggetti affetti da paralisi cerebrale trattati per la spasticità.

Dolore connesso all’uso dell’ago e/o ansia può determinare una risposta vasovagale.

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati adeguati sull’uso della tossina botulinica di tipo A nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti in animali hanno dimostrato tossicità per la riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per la specie umana non è noto. BOTOX non deve essere usato in gravidanza e nelle donne in età fertile che non fanno uso di contraccettivi se non nei casi di evidente necessità.

Allattamento

Non esistono informazioni circa l’escrezione di BOTOX nel latte. È sconsigliato l’uso di BOTOX durante l’allattamento.

Fertilità

Non ci sono dati adeguati circa gli effetti sulla fertilità derivanti dall’uso della tossina botulinica di tipo A nelle donne fertili. Studi condotti in ratti di entrambi i sessi hanno mostrato riduzione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

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Conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C), o in congelatore (a -5°C o inferiore).

Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3.

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Malattie Collegate: 6

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Questo farmaco disponibile in altre 2 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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