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ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

TRIZIVIR

60CPR RIV

VIIV HEALTHCARE Srl

Descrizione prodotto

TRIZIVIR*60CPR RIV

Principio attivo

ABACAVIR/LAMIVUDINA/ZIDOVUDINA

Forma farmaceutica

COMPRESSE RIVESTITE

ATC livello 3

ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

Tipo prodotto

FARMACO OSPED. ESITABILE

Prezzo al pubblico

751.17


Codice ATC livello 5:
J05AR04

Codice AIC:
34947046


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Trizivir è indicato per il trattamento di soggetti adulti con infezione da Virus dell’Immunodeficienza Umana (Human Immunodeficiency Virus, HIV). Questa combinazione fissa sostituisce i tre componenti (abacavir, lamivudina e zidovudina) usati separatamente alle medesime dosi. Si raccomanda che il trattamento venga iniziato con abacavir, lamivudina e zidovudina separatamente per le prime 6-8 settimane (vedere paragrafo 4.4). La scelta di questa combinazione fissa dovrebbe essere basata non solo sul criterio di potenziale aderenza ma prevalentemente sull’efficacia attesa e sui rischi correlati ai tre analoghi nucleosidi.

La dimostrazione del beneficio di Trizivir si basa soprattutto sui risultati degli studi effettuati nel trattamento di pazienti mai trattati o moderatamente trattati con antiretrovirali, con malattia non avanzata. In pazienti con alta carica virale (>100.000 copie/ml) la scelta della terapia necessita di attenta considerazione (vedere paragrafo 5.1).

Nel complesso, la soppressione virologica con questo regime di tre nucleosidi potrebbe essere inferiore a quella ottenuta con altre terapie multiple tra cui in particolare inibitori della proteasi potenziati o inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, quindi l’impiego di Trizivir deve essere considerato solo in circostanze particolari (ad esempio co-infezione con tubercolosi).

Prima di iniziare il trattamento con abacavir, deve essere eseguito uno screening per la presenza dell’allele HLA-B*5701 in ogni paziente affetto da HIV, a prescindere dalla razza. Lo screening è anche raccomandato prima di iniziare ad assumere di nuovo abacavir nei pazienti in cui non è nota la presenza dell’allele HLA-B*5701 e che hanno tollerato in precedenza abacavir (vedere “Gestione dopo interruzione della terapia con Trizivir”). Abacavir non deve essere somministrato a quei pazienti in cui sia nota la presenza dell’allele HLA-B*5701, a meno che nessuna altra opzione terapeutica sia disponibile per questi pazienti, sulla base della storia del trattamento e dei test di resistenza (vedere paragrafi 4.4. e 4.8).

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Composizione

Ogni compressa rivestita con film contiene 300 mg di abacavir (come solfato), 150 mg di lamivudina e 300 mg di zidovudina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Nucleo:

cellulosa microcristallina,

sodio amido glicolato (tipo A),

magnesio stearato.

Rivestimento:

Opadry Green 03B11434 contenente: ipromellosa, titanio biossido, polietilen glicole, lacca di alluminio di color indaco-carminio, ossido di ferro giallo.

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Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. Vedere LE INFORMAZIONI NEL RIQUADRO SULLE REAZIONI DI IPERSENSIBILITÀ nei paragrafi 4.4 e 4.8.

Pazienti con malattia renale all’ultimo stadio.

Pazienti con compromissione epatica.

A causa del principio attivo zidovudina, Trizivir è controindicato nei pazienti con marcata neutropenia (<0,75 x 109/l) oppure con livelli molto bassi di emoglobina (<7,5 g/dl o 4,65 mmol/l) (vedere paragrafo 4.4).

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Posologia

Posologia

La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV.

La dose raccomandata di Trizivir negli adulti (di oltre 18 anni di età) è di una compressa due volte al giorno.

Trizivir può essere assunto con o senza cibo.

Nei casi in cui si renda necessaria la sospensione della terapia con uno dei principi attivi di Trizivir o una riduzione della dose, sono disponibili preparazioni separate di abacavir, lamivudina e zidovudina.

Compromissione renale: mentre non è necessario alcun aggiustamento della dose di abacavir in pazienti con disfunzione renale, i livelli di lamivudina e zidovudina sono aumentati nei pazienti con compromissione renale a causa della ridotta clearance. Pertanto, poiché possono essere necessari aggiustamenti della dose, si raccomanda di utilizzare preparazioni separate di abacavir, lamivudina e zidovudina nei pazienti con ridotta funzionalità renale (clearance creatinina <50 ml/min). Il medico è invitato a fare riferimento ai singoli Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali. Trizivir non deve essere somministrato a pazienti con malattia renale all’ultimo stadio (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Compromissione epatica: Trizivir è controindicato nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Anziani: attualmente non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti di età superiore ai 65 anni. Tuttavia è consigliata speciale attenzione in questa classe di età a causa delle modificazioni associate all’età stessa come la diminuita funzionalità renale e le alterazioni dei parametri ematologici.

Popolazione pediatrica: la sicurezza e l’efficacia di Trizivir non sono state stabilite nei bambini. Nessun dato è disponibile.

Aggiustamenti della dose nei pazienti con reazioni avverse ematologiche: possono rendersi necessari aggiustamenti nella posologia della zidovudina se i livelli di emoglobina scendono al di sotto di 9 g/dl o 5,59 mmol/l o la conta dei neutrofili scende al di sotto di 1,0 x 109/l (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Poichè non è possibile l’aggiustamento della posologia di Trizivir devono essere usate preparazioni separate di abacavir, lamivudina e zidovudina. Il medico è invitato a fare riferimento ai singoli Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.

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Avvertenze e precauzioni

Le avvertenze speciali e le precauzioni relative ad abacavir, lamivudina e zidovudina sono incluse in questo paragrafo. Non ci sono ulteriori avvertenze e precauzioni relative all’associazione Trizivir.

Reazione di ipersensibilità (vedere anche paragrafo 4.8):

In uno studio clinico, il 3,4% dei soggetti in assenza dell’allele HLA-B*5701 in trattamento con abacavir, ha sviluppato una reazione di ipersensibilità.

Gli studi hanno dimostrato che la presenza dell’allele HLA-B*5701 è associato ad un incremento significativo del rischio di reazione di ipersensibilità ad abacavir. Sulla base di uno studio prospettico CNA106030 (PREDICT-1), l’uso di uno screening per la presenza dell’allele HLA-B*5701 pre-trattamento, evitando di conseguenza l’uso di abacavir nei pazienti con questo allele, ha ridotto in modo significativo l’incidenza delle reazioni da ipersensibilità ad abacavir. In popolazioni simili a quelle arruolate nello studio PREDICT-1, è stato stimato che dal 48% al 61% di pazienti con l’allele HLA-B*5701 svilupperà una reazione di ipersensibilità durante il corso del trattamento con abacavir, in confronto ad una percentuale che va dallo 0% al 4% di pazienti che non presentano l’allele HLA-B*5701.

Questi risultati sono conformi a quelli ottenuti con gli studi retrospettivi precedenti.

Di conseguenza, prima di iniziare il trattamento con abacavir, deve essere eseguito uno screening per la presenza dell’allele HLA-B*5701 in ogni paziente affetto da HIV, a prescindere dalla razza. Lo screening è anche raccomandato prima di iniziare ad assumere di nuovo abacavir nei pazienti in cui non è nota la presenza dell’allele HLA-B*5701 e che hanno tollerato in precedenza abacavir (vedere “Gestione dopo interruzione della terapia con Trizivir”). Abacavir non deve essere assunto in quei pazienti in cui sia nota la presenza dell’allele HLA-B*5701, a meno che nessuna altra opzione terapeutica sia disponibile sulla base della storia del trattamento e dei test di resistenza (vedere paragrafo 4.1).

In tutti i pazienti trattati con abacavir, la diagnosi clinica di sospetta reazione di ipersensibilità deve rimanere la base sulla quale adottare una decisione clinica. È degno di nota il fatto che tra i pazienti con sospetta reazione di ipersensibilità, una porzione non presenti l’allele HLA-B*5701. Pertanto, anche in assenza dell’allele HLA-B*5701, è importante interrompere definitivamente abacavir e non riprendere il trattamento con abacavir qualora, su basi cliniche, non si possa escludere una reazione di ipersensibilità, dovuta alla possibilità di una grave o anche fatale reazione.

Il patch test sulla pelle è stato usato come strumento di ricerca per lo studio PREDICT-1 ma tale test non ha alcuna utilità nella gestione clinica dei pazienti e pertanto non deve essere usato nella pratica clinica.

Descrizione clinica

Le reazioni di ipersensibilità sono caratterizzate dalla comparsa di sintomi che indicano un coinvolgimento di sistema multi-organo. Quasi tutte le reazioni di ipersensibilità avranno febbre e/o rash come parte della sindrome.

Altri segni e sintomi possono includere segni e sintomi respiratori quali dispnea, mal di gola, tosse ed anomali reperti radiologici a livello toracico (soprattutto infiltrati che possono essere localizzati), sintomi gastrointestinali, come nausea, vomito, diarrea o dolori addominali, e possono condurre ad una erronea diagnosi dell’ipersensibilità interpretata come patologia respiratoria (polmonite, bronchite, faringite) o gastroenterite. Altri segni o sintomi di reazione di ipersensibilità osservati frequentemente possono includere stato di torpore o malessere e sintomi muscoloscheletrici (mialgia, raramente miolisi, artralgia).

I sintomi correlati a questa reazione di ipersensibilità peggiorano con il prosieguo della terapia e possono essere pericolosi per la vita. Questi sintomi generalmente si risolvono dopo la sospensione di abacavir.

Gestione clinica

I sintomi della reazione di ipersensibilità generalmente avvengono entro le prime sei settimane dall’inizio del trattamento con abacavir anche se tali reazioni possono avvenire in ogni momento durante il corso del trattamento. I pazienti devono essere strettamente controllati, specialmente durante i primi due mesi di trattamento con Trizivir mediante consultazione medica ogni due settimane.

Indipendentemente dalla presenza o meno dell’allele HLA-B*5701, i pazienti ai quali sia stata diagnosticata una reazione di ipersensibilità in corso di terapia, DEVONO sospendere immediatamente Trizivir.

Trizivir, o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (ad esempio Kivexa, Ziagen), NON DEVE MAI essere assunto di nuovo nei pazienti che hanno interrotto la terapia a causa di una reazione di ipersensibilità. La riassunzione di abacavir dopo una reazione di ipersensibilità provoca un’immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore. Tale ripresentazione dei sintomi è generalmente più grave della forma verificatasi all’inizio e può includere sia ipotensione pericolosa per la vita sia la morte.

Al fine di evitare un ritardo nella diagnosi e di minimizzare il rischio di una reazione di ipersensibilità pericolosa per la vita, Trizivir deve essere sospeso definitivamente qualora non sia possibile escludere l’ipersensibilità anche quando altre diagnosi siano possibili (patologie respiratorie, malattia simil influenzale, gastroenterite o reazioni ad altri medicinali).

Si deve porre particolare attenzione verso quei pazienti che iniziano contemporaneamente il trattamento con Trizivir e con altri farmaci noti per indurre tossicità cutanea (come gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa - NNRTI). Questo perchè attualmente è difficile trovare una differenza tra i rash indotti da questi prodotti e le reazioni di ipersensibilità correlate ad abacavir.

Gestione dopo interruzione della terapia con Trizivir

Indipendentemente dalla presenza o meno nel paziente dell’allele HLA-B*5701, se la terapia con Trizivir è stata sospesa per qualche ragione e se ne considera il reinizio, si deve stabilire il motivo della sospensione per verificare se il paziente non abbia avuto alcuni sintomi di una reazione di ipersensibilità. Qualora non possa essere esclusa una reazione di ipersensibilità, Trizivir o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (cioè Kivexa, Ziagen) non deve essere assunto nuovamente.

Reazioni di ipersensibilità a rapida insorgenza, talora dimostratesi pericolose per la vita, si sono verificate dopo che abacavir era stato assunto nuovamente da pazienti che, prima di interrompere abacavir, avevano manifestato anche solo uno dei sintomi principali dell’ipersensibilità (rash cutaneo, febbre, sintomi gastrointestinali, respiratori o sintomi quali, stato di torpore e malessere). Il sintomo più comune identificato in una reazione di ipersensibilità è stato il rash cutaneo. Tuttavia, in rarissimi casi sono state riferite reazioni di ipersensibilità in pazienti che avevano ripreso la terapia e che non avevano manifestato in precedenza sintomi di una reazione di ipersensibilità (cioè pazienti precedentemente considerati essere tolleranti ad abacavir). In entrambi i casi, se si decide di riprendere Trizivir, ciò dovrà essere fatto in un ambiente dove sia disponibile un pronto intervento medico.

Lo screening per la presenza dell’allele HLA-B*5701 è raccomandato prima di iniziare di nuovo ad assumere abacavir nei pazienti in cui non è nota la presenza dell’allele HLA-B*5701 e che hanno tollerato in precedenza abacavir. La riassunzione di abacavir in tali pazienti con test positivo per la presenza dell’allele HLA-B*5701 non è raccomandata e deve essere presa in considerazione solo in circostanze eccezionali in cui il beneficio potenziale superi il rischio e con un attento controllo medico.

Informazioni essenziali per il paziente

Chi prescrive il farmaco deve assicurarsi che il paziente sia pienamente informato riguardo alle seguenti informazioni sulla reazione di ipersensibilità:

•  i pazienti devono essere informati circa la possibilità di una reazione di ipersensibilità ad abacavir che può risultare in una reazione pericolosa per la vita o nella morte, e che il rischio di una reazione di ipersensibilità è aumentato se essi risultano positivi per la presenza dell’allele HLA-B*5701.

•  i pazienti devono essere anche informati che un paziente negativo per la presenza dell’allele HLA-B*5701 può anche andare incontro ad una reazione di ipersensibilità ad abacavir. Pertanto, TUTTI i pazienti che presentano segni o sintomi compatibili con una possibile reazione di ipersensibilità ad abacavir DEVONO CONTATTARE IL MEDICO IMMEDIATAMENTE.

•  si deve ricordare ai pazienti che sono ipersensibili ad abacavir, che essi non devono più prendere Trizivir o qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (cioè Kivexa, Ziagen), indipendentemente dalla presenza o meno dell’allele HLA-B*5701.

•  per evitare la riassunzione di Trizivir, i pazienti che hanno manifestato la reazione di ipersensibilità devono eliminare le compresse rimanenti di Trizivir in loro possesso secondo le disposizioni locali, e richiedere consiglio al medico o al farmacista.

•  i pazienti che hanno sospeso Trizivir per qualsiasi ragione, e in particolare a causa di una possibile reazione avversa o malattia, devono essere avvisati di contattare il medico prima di assumerlo di nuovo.

•  i pazienti devono essere avvisati dell’importanza di assumere regolarmente Trizivir.

•  si raccomanda che ogni paziente legga il Foglio Illustrativo incluso nella confezione di Trizivir. Si deve ricordare inoltre ai pazienti l’importanza di rimuovere la Scheda di Allerta inclusa nella confezione e di portarla sempre con sé.

Acidosi lattica

Con l’uso di analoghi nucleosidici è stata riportata acidosi lattica di solito associata ad epatomegalia e steatosi epatica. Sintomi precoci (iperlattacidemia sintomatica) che includono sintomi non gravi a carico dell’apparato digerente (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione accelerata e/o profonda) o sintomi neurologici (compresa debolezza motoria).

L’acidosi lattica presenta un’alta mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale.

L’acidosi lattica è stata in genere osservata sia dopo i primi mesi di trattamento sia dopo molti mesi.

Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di comparsa di iperlattacidemia sintomatica e acidosi metabolica/lattica, epatomegalia progressiva o rapido incremento dei livelli di aminotransferasi.

Si deve prestare cautela nel somministrare analoghi nucleosidici a pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite od altri noti fattori di rischio di malattia epatica e steatosi epatica (compresi alcuni medicinali e alcool). I pazienti con infezione concomitante da epatite C e trattati con alfa interferone e ribavirina possono essere ad alto rischio.

I pazienti con aumentato rischio devono essere attentamente seguiti.

Disfunzione mitocondriale: è stato dimostrato che gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro causano un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita. Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia), disturbi metabolici (iperlattatemia e iperlipasemia). Queste reazioni avverse sono spesso transitorie. Sono stati riportati disturbi neurologici a comparsa ritardata (ipertonia, convulsioni, anomalie comportamentali). Al momento non è noto se i disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, anche i bambini HIV-negativi, deve essere sottoposto a follow-up clinico e di laboratorio e deve essere controllato a fondo per quanto riguarda una possibile disfunzione mitocondriale in caso di comparsa dei segni e sintomi relativi. Queste osservazioni non hanno effetto sulle attuali linee guida nazionali di impiego della terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.

Lipodistrofia

La terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di queste reazioni avverse sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. È stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PIs) e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI’s). Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. L’esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi serici e della glicemia a digiuno. I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni avverse ematologiche

Ci si può attendere che nei pazienti in trattamento con zidovudina si verifichino anemia, neutropenia e leucopenia (di solito secondaria alla neutropenia). Queste reazioni avvengono con maggior frequenza alle dosi più alte di zidovudina (1200 - 1500 mg/die) e in pazienti con una scarsa riserva di tessuto midollare prima del trattamento, in particolar modo in quelli con una malattia da HIV in fase avanzata. Pertanto i parametri ematologici devono essere attentamente tenuti sotto controllo (vedere paragrafo 4.3) nei pazienti che ricevono Trizivir. Questi effetti ematologici di solito non vengono osservati prima di 4-6 settimane di trattamento. Nei pazienti con malattia da HIV sintomatica in fase avanzata, si raccomanda generalmente di effettuare i controlli ematologici almeno ogni due settimane per i primi tre mesi di terapia ed almeno ogni mese in seguito.

Nei pazienti con malattia da HIV in fase precoce le reazioni avverse ematologiche sono infrequenti. A seconda delle condizioni generali del paziente i test ematologici possono essere effettuati con minor frequenza, per esempio ogni uno-tre mesi. Inoltre, può essere richiesto un aggiustamento della dose di zidovudina se si verificano anemia grave e mielosoppressione durante il trattamento con Trizivir, o nei pazienti con preesistente compromissione midollare, ad es. emoglobina <9 g/dl (5,59 mmol/l) o conta dei neutrofili <1,0 x 109 /l (vedere paragrafo 4.2). Poichè non è possibile un aggiustamento della dose di Trizivir, devono essere impiegate preparazioni separate di lamivudina e zidovudina. Il medico è invitato a far riferimento, per la prescrizione di questi farmaci, alle informazioni relative ai singoli medicinali.

Pancreatite: raramente si sono verificati casi di pancreatite nei pazienti trattati con abacavir, lamivudina e zidovudina. Tuttavia non è chiaro se questi casi siano stati provocati dal trattamento con altri medicinali o dalla malattia da HIV in corso. Il trattamento con Trizivir deve essere interrotto immediatamente se si verificano segni clinici, sintomi, o anomalie di laboratorio indicativi di pancreatite.

Malattia epatica

Se la lamivudina viene impiegata in concomitanza per il trattamento dell’HIV e dell’HBV, nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Zeffix sono disponibili ulteriori informazioni relative all’impiego di lamivudina nel trattamento dell’infezione da virus dell’epatite B.

La sicurezza e l’efficacia di Trizivir non sono state stabilite nei pazienti con significativi disturbi epatici concomitanti. Trizivir è controindicato nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3).

I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C si faccia riferimento alle relative informazioni di tali medicinali.

Se Trizivir viene sospeso nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B, si raccomanda un controllo periodico sia dei test di funzionalità epatica sia dei marker di replicazione dell’HBV, dal momento che la sospensione della lamivudina può condurre ad una riacutizzazione dell’epatite (vedere Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Zeffix).

I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, comprendente l’epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta. Qualora si evidenzi un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la definitiva sospensione del trattamento.

Pazienti con co-infezione da virus dell’epatite C

L’uso concomitante di ribavirina con zidovudina non è raccomandato a causa dell’aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.5).

Bambini e adolescenti

Poichè i dati disponibili non sono sufficienti, non è raccomandato l’uso di Trizivir nei bambini e negli adolescenti. In questa popolazione di pazienti le reazioni di ipersensibilità sono particolarmente difficili da identificare.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e tali eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Infezioni opportunistiche

I pazienti devono essere avvertiti che Trizivir od altre terapie antiretrovirali non guariscono l’infezione da HIV e pertanto essi possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicanze dell’infezione da HIV. Pertanto i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di tali patologie associate all’HIV.

Infarto del miocardio

Studi osservazionali hanno mostrato un’associazione tra l’infarto del miocardio e l’impiego di abacavir. Tali studi sono stati per la maggior parte condotti in pazienti già trattati con antiretrovirali. I dati provenienti dagli studi clinici hanno mostrato un numero limitato di infarto del miocardio e non si può escludere un piccolo aumento del rischio. Complessivamente i dati disponibili da studi osservazionali di coorte e da studi clinici randomizzati mostrano alcune contraddizioni cosicché non si può né confermare né smentire una relazione causale tra il trattamento con abacavir e il rischio di infarto miocardico. Fino ad oggi, non è noto alcun meccanismo biologico per spiegare un potenziale aumento del rischio. Quando si prescrive Trizivir, si devono intraprendere azioni per cercare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad esempio il fumo, l’ipertensione e l’iperlipidemia).

Varie

I pazienti vanno avvertiti che l’attuale terapia antiretrovirale, incluso Trizivir, non si é dimostrata in grado di impedire la trasmissione dell’HIV ad altri, tramite contatti sessuali o per contaminazione ematica. Si devono continuare ad adottare le adeguate precauzioni.

Al momento non sono disponibili dati sufficienti sull’efficacia e la tollerabilità di Trizivir somministrato in associazione con NNRTI o PI (vedere paragrafo 5.1).

Trizivir non deve essere preso con qualsiasi altro medicinale contenente lamivudina o medicinali contenenti emtricitabina.

L’uso concomitante di stavudina con zidovudina deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).

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Interazioni

Trizivir contiene abacavir, lamivudina e zidovudina, pertanto qualsiasi interazione identificata con questi singoli componenti riguarda Trizivir. Gli studi clinici hanno mostrato che non vi sono interazioni clinicamente significative tra abacavir, lamivudina e zidovudina.

Abacavir è metabolizzato dagli enzimi UDP-glucuroniltransferasi (UGT) e dall’alcool deidrogenasi; la somministrazione concomitante di induttori o inibitori degli enzimi UGT o di composti eliminati attraverso l’alcol deidrogenasi potrebbe alterare l’esposizione ad abacavir. La zidovudina è per la maggior parte metabolizzata dagli enzimi UGT; la somministrazione concomitante di induttori o inibitori degli enzimi UGT potrebbe alterare l’esposizione alla zidovudina. La lamivudina è eliminata per via renale. La secrezione renale attiva della lamivudina nell’urina avviene attraverso i trasportatori dei cationi organici (organic cation transporter- OCT); la somministrazione concomitante di lamivudina con inibitori OCT può aumentare l’esposizione alla lamivudina.

Abacavir, lamivudina e zidovudina non sono metabolizzati in maniera significativa dagli enzimi del citocromo P450 (come il CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6) e non inibiscono o inducono nemmeno tale sistema enzimatico. Pertanto, vi è un ridotto potenziale di interazioni con gli inibitori della proteasi antiretrovirale, con i non nucleosidi e altri medicinali metabolizzati dai principali enzimi P450.

Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti. L’elenco di seguito riportato non deve essere considerato esaustivo ma è rappresentativo delle classi studiate.

TABELLA INTERAZIONI VECCHIA

Farmaci per area terapeutica Interazioni Cambiamenti nella media geometrica (%) (Possibile meccanismo) Raccomandazioni relative alla co-somministrazione
MEDICINALI ANTIRETROVIRALI
Didanosina/Abacavir Interazione non studiata. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Didanosina/Lamivudina Interazione non studiata.
Didanosina/Zidovudina Interazione non studiata.
Stavudina/Abacavir Interazione non studiata. Associazione non raccomandata.
Stavudina/Lamivudina Interazione non studiata.
Stavudina/Zidovudina In vitro l’antagonismo dell’attività anti-HIV tra la stavudina e la zidovudina potrebbe risultare in una diminuzione dell’efficacia di entrambi i medicinali.
MEDICINALI ANTINFETTIVI
Atovaquone/Abacavir Interazione non studiata. Poichè i dati disponibili sono limitati il significato clinico non è conosciuto.
Atovaquone/Lamivudina Interazione non studiata.
Atovaquone/Zidovudina (750 mg due volte al giorno con il cibo /200 mg tre volte al giorno) Zidovudina AUC ↑33% Atovaquone AUC ↔
Claritromicina/Abacavir Interazione non studiata. Somministrazione separata di Trizivir e claritromicina di almeno 2 ore.
Claritromicina/Lamivudina Interazione non studiata.
Claritromicina/Zidovudina (500 mg due volte al giorno/100 mg ogni 4 ore) Zidovudina AUC ↓12%
Trimetoprim/sulfametossazolo (Co-trimossazolo)/Abacavir Interazione non studiata. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Trizivir, a meno che il paziente non abbia insufficienza renale (Vedere paragrafo 4.2). Qualora venga richiesta la somministrazione concomitante con co-trimossazolo, si raccomanda che i pazienti siano monitorati clinicamente. Alte dosi di trimetoprim/sulfametossazolo per il trattamento della polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP) e della toxoplasmosi non sono state studiate e devono essere evitate.
Trimetoprim/sulfametossazolo (Co-trimossazolo)/Lamivudina (160 mg/800 mg una volta al giorno per 5 giorni/300 mg singola dose) Lamivudina: AUC ↑40%
Trimetoprim: AUC ↔ Sulfametossazolo: AUC ↔
(inibizione dei trasportatori dei cationi organici)
Trimetoprim/sulfametossazolo (Co-trimossazolo)/Zidovudina Interazione non studiata.
ANTIFUNGINI
Fluconazolo/Abacavir Interazione non studiata. Poiché sono disponibili solo dati limitati il significato clinico non è conosciuto. Controllo dei segni di tossicità della zidovudina (vedere paragrafo 4.8).
Fluconazolo/Lamivudina Interazione non studiata.
Fluconazolo/Zidovudina (400 mg una volta al giorno/200 mg tre volte al giorno) Zidovudina AUC ↑74% (inibizione dell’UGT)
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina/Abacavir Interazione non studiata. Dati insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose.
  Da potenziale a leggera diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di abacavir mediante induzione dell’UGT
Rifampicina/Lamivudina Interazione non studiata. Dati insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose.
Rifampicina/Zidovudina (600 mg una volta al giorno/200 mg tre volte al giorno) Zidovudina AUC ↓48% (induzione dell’UGT)
ANTICONVULSIVANTI
Fenobarbital/Abacavir Interazione non studiata. Dati insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose.
  Da potenziale a leggera diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di abacavir mediante induzione dell’UGT.
Fenobarbital/Lamivudina Interazione non studiata
Fenobarbital/Zidovudina Interazione non studiata
  Da potenziale a leggera diminuzione delle concentrazioni plasmatiche della zidovudina mediante induzione dell’UGT.
Fenitoina/Abacavir Interazione non studiata. Dati insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose. Monitoraggio delle concentrazioni di fenitoina.
  Da potenziale a leggera diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di abacavir mediante induzione dell’UGT.
Fenitoina/Lamivudina Interazione non studiata.
Fenitoina /Zidovudina Fenitoina AUC ↑↓
Acido valproico/Abacavir Interazione non studiata. Poiché sono disponibili solo dati limitati il significato clinico non è conosciuto. Controllo dei segni di tossicità della zidovudina (vedere paragrafo 4.8).
Acido valproico/Abacavir Interazione non studiata
Acido valproico /Lamivudina Interazione non studiata
Acido valproico /Zidovudina (250 mg o 500 mg tre volte al giorno/100 mg tre volte al giorno) Zidovudina AUC ↑80% (inibizione dell’UGT)
ANTISTAMINICI (ANTAGONISTI DEI RECETTORI H1 DELL’ISTAMINA)
Ranitidina/Abacavir Interazione non studiata. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Ranitidina/Lamivudina Interazione non studiata
  Interazioni clinicamente significative sono improbabili. La ranitidina viene eliminata solo in parte dal sistema di trasporto renale dei cationi organici.
Ranitidina/Zidovudina Interazione non studiata.
Cimetidina/Abacavir Interazione non studiata Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Cimetidina/Lamivudina Interazione non studiata
  Interazioni clinicamente significative sono improbabili. La cimetidina viene eliminata solo in parte dal sistema di trasporto renale dei cationi organici
Cimetidina/Zidovudina Interazione non studiata.
OPPIOIDI
Metadone/Abacavir (da 40 a 90 mg una volta al giorno per 14 giorni/600 mg singola dose, poi 600 mg due volte al giorno per 14 giorni) Abacavir: AUC ↔ Cmax ↓35% Poiché sono disponibili solo dati limitati il significato clinico non è conosciuto. Controllo dei segni di tossicità della zidovudina (vedere paragrafo 4.8).
Metadone: CL/F ↑22%
Metadone/Lamivudina Interazione non studiata.  
Metadone/Zidovudina (da 30 a 90 mg una volta al Zidovudina AUC ↑43% Aggiustamenti del dosaggio del metadone sono improbabili nella maggior parte dei pazienti; talvolta può essere richiesta una ri-titolazione del metadone.
Metadone AUC ↔
 
RETINOIDI
Composti retinoidi (ad esempio isotretinoina)/Abacavir Interazione non studiata Dati insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose.
Possibile interazione considerata la stessa via di eliminazione attraverso l’alcol deidrogensi.
Composti retinoidi (ad esempio isotretinoina)/Lamivudina Nessuno studio di interazione farmacologica. Interazione non studiata.
Composti retinoidi (ad esempio isotretinoina)/Zidovudina Interazione non studiata.
URICOSURICI  
Probenecid/Abacavir Interazione non studiata. Poiché sono disponibili solo dati limitati il significato clinico non è conosciuto. Controllo dei segni di tossicità della zidovudina (vedere paragrafo 4.8).
Probenecid/Lamivudina Interazione non studiata
Probenecid/Zidovudina (500 mg quattro volte al giorno/2 mg/kg tre volte al giorno) Zidovudina AUC ↑106%
(inibizione dell’UGT)
VARIE
Etanolo/Abacavir (0,7 g/kg singola dose/600 mg singola dose) Abacavir: AUC ↑41% Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Etanolo: AUC ↔
(Inibizione dell’alcol deidrogenasi)
Etanolo/Lamivudina Interazione non studiata
Etanolo/Zidovudina Interazione non studiata
Abbreviazioni: ↑ = aumento; ↓=diminuzione; ↔= nessun cambiamento significativo; AUC=area sotto la curva della concentrazione in funzione del tempo; Cmax=concentrazione massima osservata; CL/F= clearance orale apparente.

Un peggioramento dell’anemia dovuta alla ribavirina è stato riportato quando la zidovudina è inclusa nel regime di trattamento dell’HIV, sebbene l’esatto meccanismo non sia ancora stato stabilito. L’uso concomitante della ribavirina con la zidovudina non è raccomandato a causa dell’aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). Si deve prendere in considerazione la sostituzione della zidovudina nel regime di combinazione ART se tale regime è già stato intrapreso. Ciò potrebbe essere particolarmente importante nei pazienti con nota storia di anemia indotta da zidovudina.

La terapia concomitante, in special modo la terapia acuta, con medicinali potenzialmente nefrotossici o mielosoppressivi (ad esempio pentamidina sistemica, dapsone, pirimetamina, co-trimossazolo, amfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferone, vincristina, vinblastina e doxorubicina) può anche aumentare il rischio di reazioni avverse alla zidovudina (vedere paragrafo 4.8). Ove la terapia concomitante con Trizivir ed uno qualsiasi di questi medicinali si renda necessaria, ulteriore cautela dovrà essere posta nel monitoraggio della funzionalità renale e dei parametri ematologici e, se richiesto, la dose di uno o più farmaci deve essere ridotta.

Dati limitati provenienti da studi clinici non indicano un aumento significativo del rischio di reazioni avverse della zidovudina con co-trimossazolo (vedere informazioni sulle interazioni sopra riportate relative alla lamivudina e al co-trimossazolo), pentamidina per aerosol, pirimetamina e aciclovir alle dosi usate in profilassi.

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Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Sono state riportate reazioni avverse durante la terapia per la malattia da HIV con abacavir, lamivudina e zidovudina, da sole od in associazione. Poichè Trizivir contiene abacavir, lamivudina e zidovudina, si possono attendere reazioni avverse associate a questi composti.

Ipersensibilità ad abacavir (vedere anche paragrafo 4.4):

In uno studio clinico, il 3,4% dei soggetti in assenza dell’allele HLA-B*5701 in trattamento con abacavir, ha sviluppato una reazione di ipersensibilità.

Alcune reazioni di ipersensibilità si sono rivelate pericolose per la vita e hanno avuto esito fatale nonostante le precauzioni assunte. Tale reazione è caratterizzata dalla comparsa di sintomi indicativi di coinvolgimento multi-organico/sistemico.

Quasi tutti i pazienti che sviluppano reazioni di ipersensibilità avranno febbre e/o rash (generalmente maculopapulare o urticarioide) come parte della sindrome, tuttavia alcune reazioni di ipersensibilità si sono manifestate senza rash o febbre.

I segni e i sintomi associati con l’ipersensibilità ad abacavir sono riassunti nella Tabella 1.

Questi sono stati identificati sia dagli studi clinici sia dalla farmacovigilanza successiva alla commercializzazione.

In alcuni pazienti con reazioni di ipersensibilità si era inizialmente pensato che fossero affetti da gastroenterite, patologia respiratoria (polmonite, bronchite, faringite) oppure da malattia simil influenzale. Questo ritardo nella diagnosi di reazione di ipersensibilità ha comportato che la terapia con abacavir sia stata continuata o iniziata di nuovo, con la conseguenza di una reazione di ipersensibilità più grave o di morte. Pertanto, nei pazienti che si presentino con i sintomi di queste malattie deve essere attentamente presa in considerazione la diagnosi di reazione di ipersensibilità.

I sintomi generalmente apparivano entro le prime sei settimane (tempo mediano di insorgenza 11 giorni) dall’inizio del trattamento con abacavir anche se tali reazioni possono avvenire in ogni momento della terapia. Un attento controllo medico è necessario durante i primi due mesi, con consultazione medica ogni due settimane.

È probabile che una terapia non continua possa incrementare il rischio di sviluppo di sensibilizzazione e quindi la comparsa di reazioni di ipersensibilità clinicamente significative. Di conseguenza i pazienti devono essere avvisati dell’importanza di assumere regolarmente Trizivir.

La riassunzione di Trizivir o di qualsiasi altro medicinale contenente abacavir, dopo una reazione di ipersensibilità, provoca un’immediata ricomparsa dei sintomi entro poche ore. Tale ripresentazione dei sintomi della reazione di ipersensibilità è generalmente più grave della forma verificatasi all’inizio e può comprendere sia ipotensione pericolosa per la vita sia la morte. Indipendentemente dalla presenza o meno dell’allele HLA-B*5701, i pazienti che sviluppano questa reazione di ipersensibilità, devono interrompere Trizivir e non devono più essere trattati con Trizivir o con qualsiasi altro medicinale contenente abacavir (cioè Kivexa, Ziagen).

Al fine di evitare un ritardo nella diagnosi e di minimizzare il rischio di una reazione di ipersensibilità pericolosa per la vita, Trizivir deve essere sospeso definitivamente qualora non si possa escludere l’ipersensibilità anche quando altre diagnosi siano possibili (patologie respiratorie, malattia simil influenzale, gastroenterite o reazioni ad altri medicinali).

Reazioni di ipersensibilità a rapida insorgenza, talora dimostratesi pericolose per la vita, si sono verificate dopo che abacavir era stato assunto nuovamente da pazienti che, prima di interrompere abacavir, avevano manifestato anche solo uno dei sintomi principali dell’ipersensibilità (rash cutaneo, febbre, sintomi gastrointestinali, respiratori o sintomi quali stato di torpore e malessere). Il sintomo più comune identificato in una reazione di ipersensibilità è stato il rash cutaneo. Tuttavia, in rarissimi casi sono state riferite reazioni di ipersensibilità in pazienti che avevano ripreso la terapia e che non avevano manifestato in precedenza sintomi di una reazione di ipersensibilità. In entrambi i casi se si decide di riprendere Trizivir, ciò dovrà essere fatto in un ambiente dove sia disponibile un pronto intervento medico.

Ciascun paziente deve essere avvisato riguardo a questa reazione di ipersensibilità ad abacavir.

Tabella 1: Riassunto dei segni e sintomi associati all’ipersensibilità ad abacavir

(Segni e sintomi riportati in almeno il 10% dei pazienti con una reazione di ipersensibilità ad abacavir sono evidenziati in grassetto).

Sistemi Reazioni avverse
Patologie del sistema emolinfopoietico Linfopenia, linfoadenopatia
Disturbi del sistema immunitario Anafilassi
Patologie del sistema nervoso Cefalea, parestesia, stato di torpore
Patologie dell’occhio Congiuntivite
Patologie vascolari Ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea, mal di gola, tosse, sindrome da distress respiratorio nell’adulto, insufficienza respiratoria
Patologie gastrointestinali Nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, ulcerazioni della bocca
Patologie epatobiliari Epatite, insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash (generalmente maculopapulare o urticarioide)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia, raramente miolisi, artralgia
Patologie renali e urinarie Insufficienza renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Febbre, malessere, edema
Esami diagnostici Alterazione dei test di funzionalità epatica, creatin-fosfochinasi elevata, creatinina elevata

Riassunto tabulare delle reazioni avverse riportate con i singoli principi attivi

Le reazioni avverse riportate con abacavir, lamivudina e zidovudina sono elencati nella Tabella 2. Esse sono riportate per organo, apparato/sistema e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1000 a <1/100), raro (≥1/10.000 a <1/1000), molto raro (<1/10.000). Si deve porre particolare attenzione per escludere la possibilità di una reazione di ipersensibilità ogni qualvolta si manifesti ciascuno di questi sintomi.

Tabella 2: Reazioni avverse riportate con i singoli componenti di Trizivir

Abacavir Lamivudina Zidovudina
IMPORTANTE: per le informazioni sull’ipersensibilità ad abacavir vedi la descrizione sopra riportata nelle informazioni nel riquadro e nella Tabella 1
Patologie del sistema emolinfopoietico
  Non comune: neutropenia, anemia (entrambe talvolta gravi), trombocitopenia Comune: anemia, neutropenia e leucopenia
Molto Raro: aplasia eritrocitaria pura Non comune: trombocitopenia e pancitopenia con ipoplasia midollare
  Raro: aplasia eritrocitaria pura Molto raro: anemia aplastica
Disturbi del sistema immunitario
Comune: ipersensibilità    
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: anoressia   Raro: anoressia, acidosi lattica in assenza di ipossiemia
Disturbi psichiatrici    
    Raro: ansia, depressione
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea Comune: cefalea, insonnia Molto comune: cefalea
  Molto raro: neuropatia periferica (parestesie) Comune: vertigini
  Raro: insonnia, parestesie, sonnolenza, perdita di concentrazione mentale, convulsioni
Patologie cardiache
    Raro: cardiomiopatia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
  Comune: tosse, sintomatologia nasale Non comune: dispnea
Raro: tosse
Patologie gastrointestinali
Comune: nausea, vomito, diarrea Comune: nausea, vomito, dolore addominale, diarrea Molto comune: nausea
Raro: pancreatite Raro: aumenti dell’amilasi sierica, pancreatite Comune: vomito, dolore addominale e diarrea
    Non comune: flatulenza
Raro: pigmentazione della mucosa orale, disgeusia, dispepsia, pancreatite
Patologie epatobiliari
  Non comune: transitori aumenti degli enzimi epatici (AST, ALT) Comune: innalzamenti dei livelli ematici degli enzimi epatici e della bilirubina
Raro: epatite Raro: disturbi epatici come grave epatomegalia con steatosi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: rash (senza sintomi sistemici) Comune: rash, alopecia Non comune: rash e prurito
Molto raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.   Raro: pigmentazione delle unghie e della pelle, orticaria e sudorazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
  Comune: artralgia, disturbi muscolari Comune: mialgia
Raro: rabdomiolisi Non comune: miopatia
Patologie renali e urinarie
    Raro: pollachiuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
    Raro: ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune : febbre, stato di torpore, affaticamento Comune: affaticamento, malessere, febbre Comune: malessere
    Non comune : febbre, algie diffuse eastenia
Raro: brividi, dolore toracico e sindrome simil-influenzale

Descrizioni di reazioni avverse selezionate

Reazioni avverse associate ad abacavir

Molte delle reazioni avverse riportate di sopra si verificano comunemente (nausea, vomito, diarrea, febbre, stato di torpore, rash) nei pazienti con ipersensibilità ad abacavir. Pertanto, i pazienti con uno qualsiasi di questi sintomi devono essere attentamente controllati per una possibile presenza di tale reazione di ipersensibilità. Se Trizivir è stato sospeso nei pazienti a causa della presenza di uno di questi sintomi e viene deciso di riprendere un medicinale contenente abacavir, ciò deve essere fatto in un ambiente dove sia disponibile un pronto intervento medico (vedere paragrafo 4.4).

Molto raramente sono stati riportati casi di eritema multiforme, sindrome di Stevens Johnson e necrolisi epidermica tossica dove l’ipersensibilità ad abacavir non poteva essere esclusa. In tali casi i medicinali contenenti abacavir devono essere definitivamente sospesi.

Reazioni avverse ematologiche con zidovudina

Anemia, neutropenia e leucopenia insorgono più frequentemente a dosi maggiori (1200 - 1500 mg/die) ed in pazienti con malattia da HIV in fase avanzata (specialmente in caso di ridotta riserva midollare antecedente al trattamento) e particolarmente in pazienti con numero di cellule CD4 inferiore a 100/mm³. Può rendersi necessaria la riduzione della dose o la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.4). L’anemia può richiedere trasfusioni.

L’incidenza della neutropenia é altresì aumentata nei pazienti che presentano basse conte dei neutrofili, bassi livelli di emoglobina e vitamina B12 al momento dell’inizio della terapia con zidovudina.

Acidosi lattica

Con l’uso di analoghi nucleosidici sono stati riferiti casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedere paragrafo 4.4).

Lipodistrofia/anomalie metaboliche

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso addominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo).

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anormalità metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Come regola generale, quando si decide di usare un agente antiretrovirale per il trattamento dell’infezione da HIV nelle donne in gravidanza e di conseguenza per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV al neonato, devono essere presi in considerazione i dati sull’impiego negli animali così come l’esperienza clinica nelle donne in gravidanza. Nel caso specifico, l’impiego della zidovudina nelle donne in gravidanza con successivo trattamento dei bambini appena nati ha mostrato di ridurre il tasso di trasmissione materno-fetale dell’HIV. Non ci sono dati sull’uso di Trizivir in gravidanza. Una quantità moderata di dati su donne in gravidanza trattate con i singoli principi attivi abacavir, lamivudina e zidovudina in associazione indicano che non vi è alcuna tossicità a livello di malformazioni (più di 300 esiti di esposizione dal primo trimestre di gravidanza). Una grande quantità di dati su donne in gravidanza trattate con lamivudina o zidovudina indicano che non vi è alcuna tossicità a livello di malformazioni (più di 3000 esiti di esposizioni dal primo trimestre di gravidanza di cui oltre 2000 esiti riguardavano esposizioni sia a lamivudina sia a zidovudina). Una quantità moderata di dati (più di 600 esiti dal primo trimestre di gravidanza) indicano che non vi è alcuna tossicità a livello di malformazioni con l’uso di abacavir. Il rischio di malformazioni è improbabile nell’uomo sulla base della menzionata moderata quantità di dati.

I principi attivi di Trizivir possono inibire la replicazione del DNA cellulare, la zidovudina ha dimostrato di essere cancerogena per via transplacentare in uno studio nell’animale e abacavir ha mostrato di essere cancerogeno in modelli di studio negli animali (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza clinica di queste osservazioni non è conosciuta.

Per le pazienti con infezione concomitante da epatite che vengono trattate con medicinali contenenti lamivudina come Trizivir e che successivamente iniziano una gravidanza, deve essere presa in considerazione la possibilità di una recidiva dell’epatite legata alla sospensione della lamivudina.

Disfunzione mitocondriale: gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro hanno dimostrato di causare un grado variabile di danno mitocondriale. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4).

Allattamento al seno

Sia la lamivudina che la zidovudina sono escrete nel latte materno in concentrazioni simili a quelle ritrovate nel siero. Ci si aspetta che abacavir sia escreto anche nel latte umano, benché ciò non sia stato confermato. Pertanto, si raccomanda che le madri non allattino al seno i loro bambini mentre vengono trattate con Trizivir. Come regola generale, si raccomanda che le madri con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini in nessun caso al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.

Fertilità

Studi negli animali hanno dimostrato che né abacavir, né lamivudina né zidovudina hanno effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). La zidovudina ha mostrato di non interferire sul numero, sulla morfologia e sulla motilità degli spermatozoi nell’uomo.

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Conservazione

Conservare a temperatura non superiore ai 30°C.

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Questo farmaco disponibile in altre 2 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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