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ALTRI ANTINEOPLASTICI

HERCEPTIN

EV 1FL 150MG

ROCHE SpA

Descrizione prodotto

HERCEPTIN*EV 1FL 150MG

Principio attivo

TRASTUZUMAB

Forma farmaceutica

PREPARAZIONE INIETTABILE

ATC livello 3

ALTRI ANTINEOPLASTICI

Tipo prodotto

FARMACO OSPED. ESITABILE

Prezzo al pubblico

1004.08


Codice ATC livello 5:
L01XC03

Codice AIC:
34949014


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Carcinoma mammario

Carcinoma mammario metastatico

Herceptin è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo:

•  in monoterapia per il trattamento di pazienti che hanno ricevuto almeno due regimi chemioterapici per la malattia metastatica. La chemioterapia precedentemente somministrata deve aver contenuto almeno una antraciclina e un taxano, tranne nel caso in cui il paziente non sia idoneo a tali trattamenti. I pazienti positivi al recettore ormonale devono inoltre non aver risposto alla terapia ormonale, tranne nel caso in cui il paziente non sia idoneo a tali trattamenti.

•  in associazione al paclitaxel per il trattamento di pazienti che non sono stati sottoposti a chemioterapia per la malattia metastatica e per i quali non è indicato il trattamento con antracicline.

•  in associazione al docetaxel per il trattamento di pazienti che non sono stati sottoposti a chemioterapia per la malattia metastatica.

•  in associazione ad un inibitore dell’aromatasi nel trattamento di pazienti in postmenopausa affetti da carcinoma mammario metastatico positivo per i recettori ormonali, non precedentemente trattati con trastuzumab.

Carcinoma mammario in fase iniziale

Herceptin è indicato nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale HER2 positivo:

•  dopo chirurgia, chemioterapia (neoadiuvante o adiuvante) e radioterapia (se applicabile) (vedere paragrafo 5.1)

•  dopo chemioterapia adiuvante con doxorubicina e ciclofosfamide, in associazione a paclitaxel o docetaxel.

•  in associazione a chemioterapia adiuvante con docetaxel e carboplatino.

•  in associazione a chemioterapia neoadiuvante, seguito da terapia con Herceptin adiuvante, nella malattia localmente avanzata (inclusa la forma infiammatoria) o in tumori di diametro > 2 cm (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Herceptin deve essere utilizzato soltanto in pazienti con carcinoma mammario metastatico o in fase iniziale i cui tumori presentano iperespressione di HER2 o amplificazione del gene HER2 come determinato mediante un test accurato e convalidato (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Carcinoma gastrico metastatico

Herceptin in associazione a capecitabina o 5-fluorouracile e cisplatino è indicato nel trattamento di pazienti con adenocarcinoma metastatico dello stomaco o della giunzione gastroesofagea HER2 positivo, che non siano stati precedentemente sottoposti a trattamento antitumorale per la malattia metastatica.

Herceptin deve essere somministrato soltanto a pazienti con carcinoma gastrico metastatico i cui tumori presentano iperespressione di HER2, definita come un risultato IHC2+ e confermata da un risultato SISH o FISH, o definita come un risultato IHC3+. Devono essere utilizzati metodi di determinazione accurati e convalidati (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

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Composizione

Un flaconcino contiene 150 mg di trastuzumab, anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato, prodotto da coltura di cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) in sospensione, purificate mediante cromatografia di affinità e a scambio ionico, con specifiche procedure di inattivazione e rimozione virale.

La soluzione ricostituita di Herceptin contiene 21 mg/ml di trastuzumab.

Per l’elenco completo degli eccipienti, (vedere paragrafo 6.1).

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Eccipienti

L-istidina cloridrato

L-istidina

diidrato di α,α-trealoso

polisorbato 20

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Controindicazioni

Ipersensibilità nota al trastuzumab, alle proteine murine o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Pazienti con dispnea a riposo grave, dovuta a complicanze di neoplasie avanzate, o pazienti che necessitano di ossigeno-terapia supplementare.

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Posologia

La misurazione dell’espressione di HER2 è obbligatoria prima di iniziare la terapia (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Il trattamento con Herceptin deve essere iniziato esclusivamente da un medico esperto nella somministrazione di chemioterapia citotossica (vedere paragrafo 4.4).

Carcinoma mammario metastatico

Somministrazione ogni tre settimane

La dose di carico iniziale consigliata è di 8 mg/kg di peso corporeo. La dose di mantenimento consigliata a intervalli di tre settimane è di 6 mg/kg di peso corporeo, con inizio tre settimane dopo la dose di carico.

Somministrazione settimanale

La dose di carico iniziale di Herceptin consigliata è di 4 mg/kg di peso corporeo. La dose di mantenimento settimanale di Herceptin consigliata è di 2 mg/kg di peso corporeo, con inizio una settimana dopo la dose di carico.

Somministrazione in associazione a paclitaxel o docetaxel

Negli studi registrativi (H0648g, M77001), paclitaxel o docetaxel sono stati somministrati il giorno successivo all’assunzione della prima dose di Herceptin (per la dose, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di paclitaxel o docetaxel) e immediatamente dopo le dosi successive di Herceptin se la dose precedente di Herceptin è stata ben tollerata.

Somministrazione in associazione ad un inibitore dell’aromatasi

Nello studio registrativo (BO16216) Herceptin e anastrozolo sono stati somministrati dal giorno 1. Non sono state previste restrizioni relativamente al tempo di somministrazione di Herceptin e anastrozolo (per la dose, vedere il Riassunto della Caratteristiche del Prodotto relativo all’anastrozolo o ad altri inibitori dell’aromatasi).

Carcinoma mammario in fase iniziale

Somministrazione ogni tre settimane e settimanale

Nella somministrazione trisettimanale la dose iniziale di carico di Herceptin consigliata è di 8 mg/kg di peso corporeo. La dose di mantenimento consigliata di Herceptin a intervalli di tre settimane è di 6 mg/kg di peso corporeo, con inizio tre settimane dopo la dose di carico.

Nella somministrazione settimanale (dose iniziale di carico di 4 mg/kg seguita da 2 mg/kg una volta alla settimana) in concomitanza con paclitaxel dopo chemioterapia con doxorubicina e ciclofosfamide.

(Vedere paragrafo 5.1 per la dose della chemioterapia di combinazione).

Carcinoma gastrico metastatico

Somministrazione ogni tre settimane

La dose di carico iniziale consigliata è di 8 mg/kg di peso corporeo. La dose di mantenimento consigliata a intervalli di tre settimane è di 6 mg/kg di peso corporeo, con inizio tre settimane dopo la dose di carico.

Carcinoma mammario metastatico e in fase iniziale e carcinoma gastrico metastatico

Durata del trattamento

I pazienti con carcinoma mammario metastatico o carcinoma gastrico metastatico devono essere trattati con Herceptin fino alla progressione della malattia. I pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale devono essere trattati con Herceptin per 1 anno o fino a comparsa di recidiva, a seconda dell’evento che si verifichi per primo.

Riduzione del dosaggio

Non sono state effettuate riduzioni di dosaggio di Herceptin nel corso degli studi clinici. I pazienti possono continuare la terapia con Herceptin durante i periodi di mielosoppressione reversibile indotta da chemioterapia, ma devono essere attentamente monitorati durante questo periodo per la comparsa di complicazioni legate alla neutropenia. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di paclitaxel, docetaxel o dell’inibitore dell’aromatasi per ridurre o ritardare il dosaggio.

Dosi dimenticate

Se il paziente dimentica una dose di Herceptin per una settimana o meno, in seguito la dose usuale di mantenimento di Herceptin (somministrazione settimanale: 2 mg/kg, somministrazione ogni 3 settimane: 6 mg/kg) deve essere somministrata il prima possibile. Non attendere il successivo ciclo pianificato. Le successive dosi di mantenimento di Herceptin (somministrazione settimanale: 2 mg/kg, somministrazione ogni 3 settimane: 6 mg/kg, rispettivamente) devono essere somministrate seguendo lo schema precedente.

Se il paziente dimentica una dose di Herceptin per più di una settimana, si deve somministrare una nuova dose di carico di Herceptin in 90 minuti circa (somministrazione settimanale: 4 mg/kg, somministrazione ogni 3 settimane: 8 mg/kg). Le successive dosi di mantenimento di Herceptin (somministrazione settimanale: 2 mg/kg, somministrazione ogni 3 settimane: 6 mg/kg, rispettivamente) devono essere somministrate da quel punto in poi (somministrazione settimanale: ogni settimana; somministrazione trisettimanale: ogni tre settimane).

Particolari popolazioni di pazienti

I dati clinici mostrano che la disponibilità di Herceptin non è alterata in funzione dell’età o della creatinina sierica (vedere paragrafo 5.2). Negli studi clinici i pazienti anziani non hanno ricevuto dosi ridotte di Herceptin. Non sono stati condotti studi di farmacocinetica nella popolazione anziana e nei soggetti con disfunzione renale o epatica. Tuttavia, in una analisi di farmacocinetica di popolazione, l’età e l’insufficienza renale non sono risultate modificare la disponibilità di trastuzumab.

Popolazione pediatrica

L’uso di Herceptin non è raccomandato nei bambini al di sotto di 18 anni di età a causa della insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Modo di somministrazione

La dose di carico di Herceptin deve essere somministrata mediante infusione endovenosa della durata di 90 minuti. Non somministrare come iniezione endovenosa o bolo endovenoso. L’infusione endovenosa di Herceptin deve essere somministrata da personale sanitario preparato a gestire l’anafilassi e in presenza di strumentazione di emergenza. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno sei ore dopo l’inizio della prima infusione e per due ore dopo l’inizio delle successive infusioni per rilevare sintomi, quali febbre e brividi o altri sintomi correlati all’infusione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Tali sintomi possono essere controllati interrompendo l’infusione o rallentandone la velocità. L’infusione può essere ripresa una volta che i sintomi si sono alleviati.

Se la dose iniziale di carico è ben tollerata, le dosi successive possono essere somministrate in infusione da 30 minuti.

Per istruzioni sull’impiego e la manipolazione di Herceptin, consultare il paragrafo 6.6.

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Avvertenze e precauzioni

Il test per HER2 deve essere effettuato in un laboratorio specializzato che possa garantire una adeguata validazione delle procedure analitiche (vedere paragrafo 5.1).

Attualmente non sono disponibili dati ottenuti da studi clinici sul ri-trattamento di pazienti precedentemente esposti a Herceptin nel trattamento adiuvante.

Cardiotossicità

Considerazioni generali

È stata osservata insufficienza cardiaca (classe II-IV secondo la New York Heart Association [NYHA]) nei pazienti trattati con Herceptin in monoterapia o in terapia di associazione a paclitaxel o docetaxel, in particolare dopo chemioterapia con antraciclina (doxorubicina o epirubicina). Questa può essere da moderata a grave ed è stata associata a decesso (vedere paragrafo 4.8).

Tutti i candidati al trattamento con Herceptin, ma in particolare i pazienti precedentemente esposti a trattamento con antraciclina e ciclofosfamide (AC), devono essere sottoposti a valutazione basale dello stato cardiaco, comprendente anamnesi ed esame fisico, ECG, ecocardiogramma o angiocardiografia radioisotopica o risonanza magnetica. Prima di decidere per il trattamento con Herceptin deve essere effettuata una attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.

Poiché l’emivita di Herceptin è di circa 4-5 settimane Herceptin potrebbe permanere in circolo per 20-25 settimane dopo l’interruzione del trattamento con Herceptin. I pazienti che ricevono antracicline dopo la fine del trattamento con Herceptin potrebbero essere a maggior rischio di cardiotossicità. Se possibile, i medici devono evitare una terapia a base di antracicline fino a 25 settimane dopo l’interruzione di Herceptin. Se sono utilizzate antracicline, la funzione cardiaca del paziente deve essere monitorata attentamente.

Si deve considerare una valutazione cardiologica formale nei pazienti nei quali si sono riscontrati problemi cardiologici successivamente allo screening iniziale. In tutti i pazienti la funzionalità cardiaca deve essere monitorata durante il trattamento (ad esempio ogni 12 settimane). Il monitoraggio può essere di aiuto nella identificazione di pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca. I pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca asintomatica possono beneficiare di un più frequente monitoraggio (ad esempio ogni 6-8 settimane). In caso di pazienti che riportano continua diminuzione della funzionalità del ventricolo sinistro, ma rimangono asintomatici, il medico deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia se non sono stati osservati benefici clinici della terapia con Herceptin. I pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, storia di ipertensione o documentata arteriopatia coronarica, nonché quelli affetti da carcinoma mammario in fase iniziale, con frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) uguale o inferiore al 55%, devono essere trattati con cautela.

Se la LVEF si riduce di 10 punti di frazione di eiezione (EF) rispetto ai valori basali e scende al di sotto del 50%, si deve sospendere la somministrazione e ripetere la valutazione della LVEF a distanza di 3 settimane circa. Se la LVEF non migliora o fa registrare un’ulteriore riduzione, si deve seriamente considerare l’interruzione di Herceptin, a meno che non si ritenga che i benefici per il singolo paziente siano superiori ai rischi. Questi pazienti dovranno essere valutati da un cardiologo e seguiti nel tempo.

Se durante la terapia con Herceptin insorge insufficienza cardiaca sintomatica, deve essere trattata con le terapie standard convenzionali. L’interruzione della terapia con Herceptin deve essere seriamente presa in considerazione per i pazienti che sviluppano insufficienza cardiaca clinicamente significativa, a meno che i benefici valutati individualmente per ciascun paziente non superino l’entità del rischio.

La sicurezza della continuazione o risomministrazione di Herceptin in pazienti che sviluppano cardiotossicità non è stata studiata con studi prospettici. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato insufficienza cardiaca negli studi registrativi (H0648g, H0649g, M77001, BO16216, BO16348, BO18255, NSABP B31, NCCTG N9831, BCIRG 006, MO16432) è migliorata con la terapia medica standard. Tale terapia ha incluso diuretici, glicosidi cardiaci, beta-bloccanti e/o inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina. La maggior parte dei pazienti con sintomi cardiaci ed evidenza di un beneficio clinico associato al trattamento con Herceptin ha proseguito la terapia senza ulteriori eventi clinici cardiaci.

Carcinoma mammario metastatico

Herceptin non deve essere somministrato in concomitanza alle antracicline nel contesto del carcinoma mammario metastatico.

Anche i pazienti con carcinoma mammario metastatico che hanno precedentemente ricevuto antracicline sono a rischio di cardiotossicità con il trattamento con Herceptin, sebbene tale rischio sia inferiore rispetto all’uso concomitante di Herceptin e antracicline.

Carcinoma mammario in fase iniziale

Per i pazienti con carcinoma mammario in fase precoce, la valutazione cardiologica, condotta con le modalità di quella iniziale, deve essere ripetuta ogni 3 mesi durante il trattamento e ogni 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento, fino a 24 mesi dopo l’ultima somministrazione di Herceptin. In pazienti in trattamento con chemioterapia a base di antracicline è raccomandato un monitoraggio ulteriore, che deve avvenire una volta all’anno fino a 5 anni dopo l’ultima somministrazione di Herceptin, o più a lungo se si osserva una continua diminuzione della LVEF.

Trattamento adiuvante

Herceptin non deve essere somministrato in concomitanza alle antracicline nel contesto del trattamento adiuvante.

È stato osservato un aumento dell’incidenza degli eventi cardiaci sintomatici e asintomatici in pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale, quando Herceptin era somministrato dopo chemioterapia a base di antracicline rispetto alla somministrazione con un regime di docetaxel e carboplatino non contenente antracicline ed era più marcato quando Herceptin era somministrato in concomitanza con i taxani che quando somministrato sequenzialmente ai taxani. Indipendentemente dal regime utilizzato, la maggior parte degli eventi cardiaci sintomatici si sono verificati entro i primi 18 mesi. In uno dei 3 studi registrativi condotti nel quale era disponibile un follow-up mediano di 5.5 anni (BCIRG006) è stato osservato un aumento continuativo nella percentuale cumulativa di eventi cardiaci sintomatici o di LVEF in pazienti a cui era somministrato Herceptin in concomitanza con un taxano dopo terapia con antracicline fino a 2,37% rispetto a circa l’1% nei due bracci di confronto (antraciclina più ciclofosfamide seguiti da un taxano e taxano, carboplatino ed Herceptin).

Per quanto riguarda il carcinoma mammario in fase iniziale, non ci sono dati sul rapporto rischio-beneficio nei seguenti pazienti in quanto sono stati esclusi dallo studio HERA; pertanto il trattamento non può essere raccomandato nei pazienti con:

•  documentata storia di insufficienza cardiaca congestizia

•  aritmie incontrollate ad elevato rischio

•  angina pectoris che richiede trattamento farmacologico

•  patologie valvolari clinicamente significative

•  infarto transmurale rilevabile all’elettrocardiogramma

•  ipertensione scarsamente controllata

Trattamento neoadiuvante-adiuvante

In pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale candidati al trattamento neoadiuvante-adiuvante, Herceptin dovrebbe essere somministrato in concomitanza con le antracicline solo in pazienti naive alla chemioterapia e solo con regimi a basse dosi di antracicline (dosi cumulative massime: doxorubicina 180 mg/m² o epirubicina 360 mg/m²).

Se i pazienti sono stati trattati in concomitanza con antracicline a basse dosi ed Herceptin nel contesto neoadiuvante, dopo la chirurgia non deve essere somministrata alcuna ulteriore chemioterapia citotossica.

I seguenti pazienti sono stati esclusi dallo studio NOAH nel contesto neoadiuvante-adiuvante e tale trattamento non è raccomandato in pazienti con:

•  cardiopatia di classe II o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA)

•  frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) <55% secondo angiocardiografia radioisotopica o ecocardiogramma

•  storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata, angina pectoris che richiede trattamento antianginoso, evidenza elettrocardiografica di infarto miocardico transmurale, ipertensione scarsamente controllata (per esempio sistolica > 180 mm Hg o diastolica >100 mm Hg), valvulopatia cardiaca clinicamente significativa o aritmie non controllate ad alto rischio.

Ad oggi l’esperienza relativa alla somministrazione concomitante di trastuzumab e regimi a basse dosi di anttracicline è limitata. Nello studio NOAH, Herceptin è stato somministrato in concomitanza alla chemioterapia neoadiuvante, contenente tre cicli di doxorubicina neoadiuvante (dose cumulativa di doxorubicina 180 mg/m²). L’incidenza di disfunzione cardiaca sintomatica era bassa nel braccio contenente Herceptin (2 di 115 pazienti, 1,7%).

Nello studio NOAH, soltanto pochi pazienti erano di età > di 65 anni. Pertanto, l’esperineza clinica nel gruppo di pazienti di questa età è limitata e quindi la terapia neoadiuvante-adiuvante non è raccomandata nei pazienti di età superiore ai 65 anni.

Reazioni all’infusione, reazioni di tipo allergico e ipersensibilità

Le reazioni avverse gravi all’infusione di Herceptin riportate poco frequentemente includono: dispnea, ipotensione, respiro sibilante, ipertensione, broncospasmo, tachiaritmia sopraventricolare, ridotta saturazione dell’ossigeno, anafilassi, distress respiratorio, orticaria e angioedema (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte di questi eventi si verificano durante o entro 2,5 ore dall’inizio della prima infusione. In presenza di una reazione all’infusione, l’infusione di Herceptin deve essere interrotta oppure la velocità di infusione rallentata e il paziente deve essere monitorato fino alla risoluzione di tutti i sintomi osservati (vedere paragrafo 4.2). La maggior parte dei pazienti ha manifestato la risoluzione dei sintomi e ha successivamente ricevuto altre infusioni di Herceptin. Le reazioni gravi sono state trattate con successo con una terapia di supporto, quale ossigeno, beta-agonisti e corticosteroidi. In casi rari queste reazioni si sono associate a un decorso clinico culminato in un esito fatale. I pazienti che manifestano dispnea a riposo, dovuta a complicanze di tumori avanzati e comorbilità, possono correre un rischio più elevato di manifestare una reazione fatale all’infusione. Questi pazienti non devono pertanto essere trattati con Herceptin (vedere paragrafo 4.3).

Sono stati anche riportati miglioramenti iniziali seguiti da peggioramento clinico e reazioni ritardate con rapido deterioramento clinico. Si sono verificati decessi entro ore e fino ad una settimana dopo l’infusione. In occasioni molto rare, pazienti hanno sperimentato l’insorgenza di reazioni all’infusione e sintomi polmonari oltre sei ore dopo l’inizio dell’infusione di Herceptin. I pazienti devono essere avvertiti della possibilità di una simile insorgenza ritardata e devono essere istruiti a contattare il loro medico nel caso in cui questo accada.

Eventi polmonari

Eventi polmonari gravi sono stati riferiti con l’uso di Herceptin nel contesto post-commercializzazione (vedere paragrafo 4.8). Questi eventi sono risultati occasionalmente fatali. Sono stati inoltre riferiti casi di malattia polmonare interstiziale inclusi infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite, versamento pleurico, distress respiratorio, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria. Fattori di rischio associati a malattia polmonare interstiziale includono una terapia precedente o concomitante con altri trattamenti anti-neoplastici come taxani, gemcitabina, vinorelbina e radioterapia, per i quali tale associazione è già nota. Questi eventi possono verificarsi nel contesto di una reazione all’infusione oppure avere un’insorgenza ritardata. I pazienti che manifestano dispnea a riposo, dovuta a complicanze di tumori avanzati e comorbilità, possono correre un rischio più elevato di manifestare eventi polmonari. Questi pazienti non devono pertanto essere trattati con Herceptin (vedere paragrafo 4.3). In presenza di polmonite occorre osservare cautela, specialmente in pazienti trattati in concomitanza con taxani.

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Interazioni

Non sono stati effettuati studi formali di interazione tra farmaci. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative con farmaci somministrati in concomitanza in studi clinici sulla base dei risultati di un’analisi di farmacocinetica di popolazione (HO407g, HO551g, HO649g, e HO648g).

Effetto di trastuzumab sulla farmacocinetica degli altri antineoplastici

I dati di farmacocinetica provenienti dagli studi BO15935 e M77004 in donne con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo sugeriscono che l’esposizione al paclitaxel e alla doxorubicina (ed ai loro maggiori metaboliti 6-α idrossil-paclitaxel, POH, e doxorubicinolo, DOL) non viene alterata dalla presenza di trastuzumab (dose di carico EV 8 mg/kg o 4 m/kg seguita da 6 mg/kg q3w o 2 mg/kg q1w EV, risp.).

Tuttavia, trastuzumab può aumentare l’esposizione totale di un metabolita della doxorubicina (7-deossi-13 diidro-doxorubicinone, D7D). La bioattività di D7D e l’effetto clinico dell’aumento di questo metabolita non sono chiari.

I dati provenienti dallo studio JP16003, a braccio singolo con trastuzumab (dose di carico EV 4 mg/kg e EV 2 mg/kg a settimana) e docetaxel (60 mg/m² EV), effettuato in donne giapponesi con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo, suggeriscono che la somministrazione concomitante di trastuzumab non ha effetti sulla farmacocinetica della dose singola di docetaxel. JP19959 è un sottostudio dello studio BO18255 (ToGA) effettuato in pazienti giapponesi di sesso maschile e femminile con carcinoma gastrico in stadio avanzato per studiare il profilo farmacocinetico della capecitabina e del cisplatino somministrati con o senza trastuzumab. I risultati di questo piccolo sottostudio suggeriscono che l’esposizione ai metaboliti bioattivi (per es. 5-FU) della capecitabina non è stata alterata dall’uso concomitante del cisplatino in monoterapia o del cisplatino con trastuzumab. Tuttavia, la capecitabina stessa ha mostrato concentrazioni più alte ed una maggiore emivita quando associata a trastuzumab. I dati suggeriscono inoltre che la farmacocinetica del cisplatino non è stata alterata dall’uso concomitante della capecitabina o della capecitabina in associazione a trastuzumab.

Effetti degli antineoplastici sulla farmacocinetica di trastuzumab

Dal confronto tra le concentrazioni sieriche simulate di trastuzumab dopo trastuzumab in monoterapia (4 mg/kg dose di carico/2 mg/kg q1w EV) e le concentrazioni sieriche osservate nelle donne giapponesi con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo (studio JP16003) è emerso che la somministrazione concomitante di docetaxel non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di trastuzumab.

Un confronto tra i dati farmacocinetici provenienti da due studi di Fase II (BO15935 e M77004) e da uno studio di Fase III (H0648g), nei quali le pazienti sono state sottoposte a trattamento concomitante con Herceptin e paclitaxel, e due studi di Fase II nei quali Herceptin è stato somministrato in monoterapia (W016229 and MO16982), in donne con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo, indica che i valori individuali e medi delle concentrazioni sieriche di valle di Herceptin variano all’interno e tra gli studi, ma non è chiaro l’effetto della somministrazione concomitante di paclitaxel sulla farmacocinetica di trastuzumab.

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Effetti indesiderati

Tra le reazioni avverse più gravi e/o comuni riferite finora con l’uso di Herceptin vi sono: cardiotossicità, reazioni all’infusione, ematotossicità (in particolare neutropenia) ed eventi avversi polmonari.

In questa sezione, sono state utilizzate le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1.000, < 1/100), raro (≥1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000), non nota (non può essere calcolata dai dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse devono essere presentate in ordine di gravità decrescente.

Elenco delle reazioni avverse

I termini presentati nella tabella che segue sono termini relativi a reazioni avverse che sono state riferite con l’uso di Herceptin in monoterapia o in associazione a chemioterapia negli studi clinici registrativi e nel contesto post-commercializzazione. Gli studi registrativi hanno incluso:

•  H0648g e H0649g: Herceptin in monoterapia o in combinazione con paclitaxel nel carcinoma mammario metastatico.

•  M77001: docetaxel, con o senza Herceptin nel carcinoma mammario metastatico.

•  BO16216: anastrozolo con o senza Herceptin nel carcinoma mammario metastatico HER2 positivo e positivo per i recettori ormonali.

•  BO16348: Herceptin in monoterapia dopo chemioterapia adiuvante nel carcinoma mammario HER2 positivo.

•  BO18255: Herceptin in combinazione con una fluoropirimidina e cisplatino verso la sola chemioterapia come prima linea di trattamento in carcinoma gastrico avanzato HER2 positivo.

•  B-31, N9831,: Herceptin somministrato in sequenza alla chemioterapia adiuvante con doxorubicina e ciclofosfamide, in combinazione con paclitaxel.

•  BCIRG 006: Herceptin somministrato in sequenza alla chemioterapia adiuvante con doxurobicina e ciclofosfamide, in combinazione con docetaxel o Herceptin somministrato in combinazione con chemioterapia adiuvante con docetaxel e carboplatino.

•  MO16432: Herceptin somministrato con regime concomitante, in associazione ad uno schema in neoadiuvante con doxorubicina e paclitaxel, paclitaxel e ciclofosfamide più methotrexate e 5-fluorouracile, seguiti da monoterapia con Herceptin adiuvante dopo la chirurgia.

Tutti i termini inclusi si riferiscono alla percentuale più alta osservata negli studi clinici registrativi.

Classificazione sistemica organica Reazione avversa Frequenza
Infezioni ed infestazioni +Polmonite Comune (<1%)
Sepsi neutropenica Comune
Cistite Comune
Herpes zoster Comune
Infezione Comune
Influenza Comune
Rinofaringite Comune
Sinusite Comune
Infezione della cute Comune
Rinite Comune
Infezione delle vie respiratorie superiori Comune
Infezioni delle vie urinarie Comune
Erisipela Comune
Cellulite Comune
Sepsi Non comune
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Progressione di tumore maligno Non nota
Progressione tumorale Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia Febbrile Molto comune
Anemia Comune
Neutropenia Comune
Trombocitopenia Comune
Riduzione della conta dei leucociti/leucopenia Comune
Ipoprotrombinemia Non nota
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Comune
+Reazione anafilattica Non nota
+Shock anafilattico Non nota
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Riduzione di peso/perdita di peso Comune
Anoressia Comune
Iperkaliemia Non nota
Disturbi psichiatrici Ansia Comune
Depressione Comune
Insonnia Comune
Pensieri anomali Comune
Patologie del sistema nervoso ¹Tremore Molto comune
Capogiri Molto comune
Cefalea Molto comune
Neuropatia periferica Comune
Parestesia Comune
Ipertonia Comune
Sonnolenza Comune
Disgeusia Comune
Atassia Comune
Paresi Rara
Edema cerebrale Non nota
Patologie dell’occhio Congiuntivite Molto comune
Aumento della lacrimazione Molto comune
Secchezza oculare Comune
Papilledema Non nota
Emorragia retinica Non nota
Patologie dell’orecchio e del labirinto Sordità Non comune
Patologie cardiache ¹Riduzione della pressione sanguigna Molto Comune
¹Incremento della pressione sanguigna Molto Comune
¹Irregolarità del battito cardiaco Molto Comune
¹Palpitazioni Molto Comune
¹Flutter cardiaco Molto Comune
+Insufficienza cardiaca (congestizia) Comune (2%)
+¹Tachiaritmia sopraventricolare Comune
Cardiomiopatia Comune
Riduzione della frazione di eiezione* Molto comune
Versamento pericardico Non comune
Shock cardiogeno Non nota
Pericardite Non nota
Bradicardia Non nota
Ritmo di galoppo presente Non nota
Patologie vascolari Vampate di calore Molto comune
+¹Ipotensione Comune
Vasodilatazione Comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche +¹Respiro sibilante Molto comune
+Dispnea Molto comune (14%)
Tosse Molto comune
Epistassi Molto comune
Rinorrea Molto comune
Asma Comune
Affezione polmonare Comune
Faringite Comune
+Versamento pleurico Non comune
Polmonite Rara
+Fibrosi polmonare Non nota
+Distress respiratorio Non nota
+Insufficienza respiratoria Non nota
+Infiltrato polmonare Non nota
+Edema polmonare acuto Non nota
+Sindrome da distress respiratorio acuto Non nota
+Broncospasmo Non nota
+Ipossia Non nota
+Riduzione della saturazione d’ossigeno Non nota
Edema laringeo Non nota
Ortopnea Non nota
Edema polmonare Non nota
Patologie gastrointestinali Diarrea Molto comune
Vomito Molto comune
Nausea Molto comune
¹Rigonfiamento delle labbra Molto comune
Dolore addominale Molto comune
Pancreatite Comune
Dispepsia Comune
Emorroidi Comune
Stipsi Comune
Bocca secca Comune
Patologie epatobiliari Danno epatocellulare Comune
Epatite Comune
Dolorabilità epatica Comune
Ittero Rara
Insufficienza epatica Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eritema Molto comune
Rash Molto comune
¹Rigonfiamento del viso Molto comune
Acne Comune
Alopecia Comune
Cute secca Comune
Ecchimosi Comune
Iperidrosi Comune
Rash maculopapulare Comune
Problemi alle unghie Comune
Prurito Comune
Angioedema Non nota
Dermatite Non nota
Orticaria Non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Molto comune
¹Tensione muscolare Molto comune
Mialgia Molto comune
Artrite Comune
Dorsalgia Comune
Dolore osseo Comune
Spasmi muscolari Comune
Mal di collo Comune
Patologie renali e urinarie Disordini renali Comune
Glomerulonefrite membranosa Non nota
Glomerulonefropatia Non nota
Insufficienza renale Non nota
Patologie della gravidanza, puerperio e perinatali Oligoidramnios Non nota
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Infiammazione del seno/Mastite Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Molto comune
Dolore toracico Molto comune
Brividi Molto comune
Affaticamento Molto comune
Sintomi similinfluenzali Molto comune
Reazione all’infusione Molto comune
Dolore Molto comune
Piressia Molto comune
Edema periferico Comune
Malessere Comune
Infiammazione delle mucose Comune
Edema Comune
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Contusione Comune

+ Indica le reazioni avverse riferite in associazione a un esito fatale.

¹ Indica le reazioni avverse riferite in gran parte in associazione a Reazioni correlate all’infusione. Per queste non sono disponibili specifiche percentuali.

* Osservata con la terapia di combinazione a seguito del trattamento con antracicline, in combinazione con i taxani.

Nota: la specifica percentuale delle frequenze è stata riportata fra parentesi per i termini riferiti in associazione a un esito fatale con la designazione di frequenza “comune” o “molto comune”. La specifica percentuale delle frequenze si riferisce al numero totale di questi eventi, fatali e non fatali.

Le seguenti reazioni avverse sono state riferite negli studi clinici registrativi con una frequenza ≥1/10% in ciascun braccio di trattamento (negli studi HERA, BO16348 ≥1% ad 1 anno) e senza una significativa differenza tra il braccio contenente Herceptin e il braccio di confronto. Letargia, ipoestesia, dolore alle estremità, dolore orofaringeo, congiuntivite, linfedema, aumento ponderale, tossicità ungueale, dolore muscoloscheletrico, faringite, bronchite, fastidio al torace, dolore all’addome superiore, gastrite, stomatite, vertigini, vampate di calore, ipertensione, singhiozzo, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, dolore mammario, onicorressi, dispnea da sforzo e disuria.

Descrizione delle reazioni avverse specifiche

Cardiotossicità

La cardiotossicità (insufficienza cardiaca), di classe NYHA II-IV, è una reazione avversa comune associata all’impiego di Herceptin ed è stata associata ad esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

In 3 studi clinici registrativi con trastuzumab in adiuvante somministrato in combinazione con la chemioterapia, l’incidenza di disfunzione cardiaca di grado 3/4 (insufficienza cardiaca congestizia sintomatica) era simile in pazienti in trattamento con la sola chemioterapia (ad esempio in quelli che non avevano ricevuto Herceptin) e in pazienti in trattamento con Herceptin in sequenza ad un taxano (0,3-0,4%). La più alta percentuale si osservava in pazienti in trattamento con Herceptin in concomitanza con un taxano (2,0%).La sicurezza di continuare o riniziare Herceptin in pazienti che sviluppano cardiotossicità non è stata studiata prospetticamente. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato insufficienza cardiaca negli studi registrativi (H0648g, H0649g, M77001, BO16216, BO16348, BO18255, B-31, N9831, BCIRG 006, MO16432) è migliorata con il trattamento medico standard. Questo includeva diuretici, glicosidi cardiaci, beta bloccanti, e/o inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina. La maggioranza dei pazienti con sintomi cardiaci ed evidenza di benefici clinici dovuti al trattamento con Herceptin ha continuato la terapia settimanale con Herceptin senza eventi cardiaci ulteriori (per informazioni sull’identificazione dei fattori di rischio e la gestione vedere paragrafo 4.4).

Nel contesto neoadiuvante, l’esperineza relativa alla somministrazione concomitante di Herceptin e regimi a basse dosi di anttracicline è limitata.

Reazioni all’infusione, reazioni di tipo allergico e ipersensibilità

Si stima che il 40% circa dei pazienti trattati con Herceptin manifestino una qualche forma di reazione all’infusione. Tuttavia, la maggior parte delle reazioni all’infusione è di intensità da lieve a moderata (sistema di valutazione NCI-CTC) e tende a manifestarsi in una fase precoce del trattamento, ossia durante le infusioni uno, due e tre, con una frequenza inferiore nelle infusioni successive. Tali reazioni includono, ma non si limitano a, brividi, febbre, rash, nausea e vomito, dispnea e cefalea (vedere paragrafo 4.4). Gravi reazioni anafilattiche che richiedono immediati interventi aggiuntivi possono in genere verificarsi durante sia la prima che la seconda infusione di Herceptin e sono state associate ad esito fatale.

Ematotossicità

Neutropenia febbrile si è osservata molto comunemente. Reazioni avverse che si sviluppano comunemente hanno incluso: anemia, leucopenia, trombocitopenia e neutropenia. La frequenza degli episodi di ipoprotrombinemia non è nota. Il rischio di neutropenia può essere lievemente aumentato quando trastuzumab è somministrato con docetaxel dopo terapia con antracicline.

Eventi polmonari

Reazioni avverse polmonari gravi si verificano in associazione all’uso di Herceptin e sono state associate ad esito fatale. Queste comprendono, ma non si limitano a, infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite, versamento pleurico, distress respiratorio, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria (vedere paragrafo 4.4).

I dettagli circa le misure di minimizzazione del rischio che sono in accordo con il Piano Europeo di Gestione del Rischio sono presentati nelle Avvertenze speciali e precauzioni di impiego (paragrafo 4.4).

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Studi sulla riproduzione sono stati condotti nella scimmia cynomolgus con dosi fino a 25 volte superiori alla dose di mantenimento settimanale nell’uomo di 2 mg/kg di Herceptin e non hanno rivelato alcuna evidenza di alterata fertilità o di danno fetale. È stato osservato passaggio placentare di trastuzumab durante il periodo di sviluppo fetale precoce (giorni 20-50 di gestazione) e tardivo (giorni 120-150 di gestazione). Non è noto se Herceptin possa avere effetti sulla capacità riproduttiva. Dato che gli studi sulla riproduzione nell’animale non sono sempre predittivi degli effetti nell’uomo, Herceptin somministrato deve essere evitato in gravidanza a meno che i potenziali benefici per la madre siano superiori ai potenziali rischi per il feto.

Dopo la commercializzazione, sono stati riportati casi di compromissione dello sviluppo e/o della funzionalità renale, in associazione a oligoidramnios, alcuni associati a ipoplasia polmonare del feto ad esito fatale, in donne in gravidanza trattate con Herceptin. Le donne in età fertile devono essere informate sulla necessità di utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Herceptin e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento. Donne che entrano in stato di gravidanza, devono essere informate circa la possibilità di danni al feto. È auspicabile un attento monitoraggio da parte di un gruppo multidisciplinare nel caso in cui una donna in gravidanza sia trattata con Herceptin.

Allattamento

Uno studio condotto su scimmie cynomolgus durante l’allattamento, con dosi 25 volte superiori alla dose di mantenimento settimanale nell’uomo di 2 mg/kg di Herceptin, ha dimostrato che il trastuzumab è secreto nel latte. La presenza di trastuzumab nel siero della scimmia neonata non è stata associata ad alcun effetto avverso sulla crescita o sullo sviluppo dalla nascita fino a 1 mese di età. Non è noto se il trastuzumab sia secreto nel latte materno umano. Poiché le IgG1 umane sono secrete nel latte materno umano e non è noto il rischio potenziale di danno per il neonato, le donne non devono allattare al seno durante la terapia con Herceptin e durante i 6 mesi successivi alla somministrazione dell’ultima dose

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Conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C)

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Malattie Collegate: 2

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Ultima modifica: 19-09-2013
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