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IMMUNOSOPPRESSORI

RAPAMUNE

30CPR RIV 2MG

PFIZER ITALIA Srl

Descrizione prodotto

RAPAMUNE*30CPR RIV 2MG

Principio attivo

SIROLIMUS

Forma farmaceutica

COMPRESSE RIVESTITE

ATC livello 3

IMMUNOSOPPRESSORI

Tipo prodotto

FARMACO ETICO

Prezzo al pubblico

348.52


Codice ATC livello 5:
L04AA10

Codice AIC:
35120094


Non contiene glutine
Contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Rapamune è indicato per la profilassi del rigetto d’organo in pazienti adulti con rischio immunologico da lieve a moderato che hanno ricevuto trapianto di rene. Si raccomanda di utilizzare Rapamune inizialmente in associazione con ciclosporina microemulsione e corticosteroidi per un periodo da 2 a 3 mesi. Rapamune può essere continuato come terapia di mantenimento in associazione a corticosteroidi soltanto se la ciclosporina in microemulsione può essere progressivamente eliminata (vedere sezioni 4.2 e 5.1).

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Composizione

Ogni compressa contiene 2 mg di sirolimus.

Eccipienti:

Per un elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Nucleo della compressa:

lattosio monoidrato, macrogol, magnesio stearato, talco.

Rivestimento della compressa:

macrogol, gliceril monooleato, lacca farmaceutica, calcio solfato anidro, cellulosa microcristallina, saccarosio, titanio biossido, ossido di ferro marrone (E172), ossido di ferro giallo (E172), poloxamero 188, α -tocoferolo, povidone, cera carnauba, red opacode S-1-15095 (lacca shellac ~45% in etanolo, ossido di ferro rosso (E172), alcool isopropilico, alcool n-butilico, glicol propilenico, ammonio idrossido, simeticone).

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Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo sirolimus o a uno qualsiasi degli eccipienti.

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Posologia

Rapamune è solo per somministrazione orale.

La biodisponibilità non è stata determinata per le compresse dopo che siano state frantumate, masticate o spezzate e pertanto ciò non può essere consigliato.

Il trattamento deve essere iniziato e continuato sotto la guida di uno specialista in trapianti qualificato in modo idoneo.

Uso negli adulti:

Terapia iniziale (fino a 2 - 3 mesi dopo il trapianto): il regime di dosaggio di Rapamune normalmente raccomandato consiste in una dose di carico di 6 mg per via orale, somministrata appena possibile dopo il trapianto, seguita da una dose di 2 mg una volta al giorno. La dose di Rapamune deve essere poi adattata su base individuale, per ottenere dosaggi ematici pre-dose compresi tra 4 e 12 ng/ml (analisi cromatografica; vedere Monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco). La terapia con Rapamune deve essere ottimizzata con un regime decrescente di steroidi e di ciclosporina in microemulsione. Il range delle concentrazioni pre-dose suggerito per la ciclosporina nei primi 2-3 mesi dopo il trapianto è di 150-400 ng/ml (tecnica di analisi monoclonale o tecnica equivalente).

Terapia di mantenimento: la ciclosporina deve essere progressivamente eliminata nell’arco di 4 – 8 settimane e la dose di Rapamune deve essere aggiustata per ottenere dosaggi ematici pre-dose compresi tra 12 e 20 ng/ml (analisi cromatografica; vedere Monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco). Rapamune deve essere somministrato con i corticosteroidi. Nei pazienti nei quali la sospensione della ciclosporina non è riuscita o non può essere tentata, la associazione di ciclosporina e Rapamune non deve essere prolungata per più di 3 mesi dopo il trapianto. In questi pazienti, quando clinicamente appropriato, Rapamune deve essere eliminato e istituito un regime immunosoppressivo alternativo.

Uso nei pazienti di colore: sono disponibili informazioni scarse che indicano che pazienti di colore (principalmente afro-americani) sottoposti a trapianto di rene, richiedono dosi e livelli ematici predose maggiori di sirolimus per ottenere la stessa efficacia osservata in pazienti non neri. Allo stato attuale, i dati di efficacia e sicurezza sono troppo limitati per permettere di dare specifiche raccomandazioni sull’uso di sirolimus in pazienti di colore.

Uso nei bambini e adolescenti (età <18 anni): i dati disponibili sulla sicurezza ed efficacia non sono sufficienti a raccomandare l’uso di Rapamune nei bambini e adolescenti con età inferiore ai 18 anni (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Sono disponibili limitate informazioni di farmacocinetica in bambini e adolescenti (vedere paragrafo 5.2).

Uso nei pazienti anziani (> 65 anni): negli studi clinici con Rapamune soluzione orale non è stato arruolato un sufficiente numero di pazienti > 65 anni di età, tale da poter determinare se essi rispondono in maniera diversa rispetto ai pazienti più giovani. Dati sui livelli ematici pre-dose di sirolimus in 35 pazienti > 65 anni con trapianto di rene sono stati simili a quelli di una popolazione adulta (n= 822) di età compresa tra i 18 e i 65 anni. Anche le compresse di Rapamune, somministrate a 12 pazienti > 65 anni con trapianto di rene, hanno dato risultati simili a quelli ottenuti in pazienti adulti (n= 167) di età compresa tra i 18 e i 65 anni.

Uso nei pazienti con compromissione renale: non è richiesto un aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 5.2).

Uso nei pazienti con compromissione epatica: la clearance di sirolimus può essere ridotta in pazienti con funzione epatica compromessa (vedere paragrafo 5.2). In pazienti con compromissione epatica grave si raccomanda che la dose di mantenimento di Rapamune sia ridotta di circa la metà.

Si raccomanda di monitorare attentamente i livelli ematici pre-dose di sirolimus nei pazienti con compromissione della funzione epatica (vedere Monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco). Non è necessario modificare la dose di carico di Rapamune.

Monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco: nella maggior parte dei pazienti che hanno assunto 2 mg di Rapamune 4 ore dopo la ciclosporina le concentrazioni ematiche pre-dose di sirolimus erano nel range prefissato di 4-12 ng/ml (espressi come valori ottenuti dall’analisi cromatografica). La terapia ottimale richiede il monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche del farmaco in tutti i pazienti. I livelli ematici di sirolimus devono essere attentamente monitorati nelle seguenti popolazioni: (1) in pazienti con compromissione epatica; (2) quando induttori o inibitori del CYP3A4 vengono somministrati contemporaneamente e dopo la loro sospensione (vedere paragrafo 4.5); e/o (3) se il dosaggio della ciclosporina viene notevolmente ridotto o sospeso, poiché queste popolazioni hanno più probabilità di richiedere particolari aggiustamenti di dose.

Il monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco non deve essere la sola base per l’aggiustamento della terapia con sirolimus. Deve essere prestata particolare attenzione ai segni/sintomi clinici, alle biopsie dei tessuti e ai parametri di laboratorio.

Per minimizzare la variabilità, Rapamune deve essere assunto sempre allo stesso momento in relazione alla ciclosporina, cioè 4 ore dopo la dose di ciclosporina, e, in modo coerente, sempre con o senza cibo (vedere 5.2). In condizioni ottimali, l’aggiustamento del dosaggio di Rapamune deve essere basato su più di un livello pre-dose ottenuto > 5 giorni dopo il precedente cambiamento della dose. I pazienti possono passare dalla soluzione alla formulazione in compresse su base mg per mg. Si raccomanda di controllare la concentrazione pre-dose 1 o 2 settimane dopo il cambio di formulazione o di cambiamento tra compresse di diverso dosaggio per assicurare che essa sia entro il target range raccomandato. Dopo l’interruzione della terapia con ciclosporina, si raccomanda un target range pre-dose compreso tra 12 e 20 ng/ml (analisi cromatografica). La ciclosporina inibisce il metabolismo di sirolimus e di conseguenza, i livelli di sirolimus diminuiranno quando la terapia con ciclosporina viene interrotta, a meno che la dose di sirolimus non venga aumentata. In media, sarà necessario che la dose di sirolimus sia 4 volte più elevata per controbilanciare sia l’assenza di interazione farmacocinetica (aumento di 2 volte) sia l’aumentata necessità di immunosoppressione in assenza di ciclosporina (aumento di 2 volte). La velocità con la quale il dosaggio di sirolimus viene aumentato deve corrispondere alla velocità di eliminazione della ciclosporina dal regime terapeutico.

Se durante la terapia di mantenimento (dopo la sospensione della ciclosporina), sono richiesti ulteriori aggiustamenti della dose, nella maggior parte dei pazienti questi aggiustamenti possono essere basati su una semplice proporzione: nuova dose di Rapamune = dose attuale x (concentrazione target/concentrazione attuale). Una dose di carico deve essere considerata in aggiunta ad una nuova dose di mantenimento quando è necessario aumentare considerevolmente le concentrazioni pre-dose di sirolimus: Dose di carico di Rapamune = 3 x (nuova dose di mantenimento – dose attuale di mantenimento). La massima dose di Rapamune somministrata ogni giorno non deve superare i 40 mg.

Se una dose quotidiana stimata supera i 40 mg a causa dell’aggiunta di una dose di carico, la dose di carico deve essere somministrata in 2 giorni. Le concentrazioni pre-dose di sirolimus devono essere controllate almeno 3 - 4 giorni dopo la/e dose/i di carico.

In pazienti con compromissione epatica grave, il monitoraggio deve essere effettuato ogni 5-7 giorni finché 3 controlli consecutivi abbiano mostrato concentrazioni stabili di sirolimus dopo aggiustamento della dose o dopo la dose di carico a causa del ritardo nel raggiungimento dello steady-state dovuto a una prolungata emivita.

I range raccomandati della concentrazione pre-dose nell’arco delle 24 ore di sirolimus sono basati su metodi cromatografici. Diverse metodologie di analisi sono state utilizzate per misurare le concentrazioni di sirolimus nel sangue intero. Attualmente nella pratica clinica, la concentrazione di sirolimus nel sangue intero viene misurata sia con metodi cromatografici che con analisi immunologiche. I valori di concentrazione ottenuti da queste differenti metodologie non sono intercambiabili. Tutte le concentrazioni di sirolimus segnalate in questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto sono state misurate usando metodi cromatografici o sono state convertite in valori equivalenti al metodo cromatografico. Gli aggiustamenti del target range devono essere eseguiti in base al tipo di analisi utilizzato per determinare le concentrazioni pre-dose di sirolimus. Poiché i risultati dipendono da dosaggio e laboratorio, e possono variare nel tempo, l’aggiustamento al target range terapeutico deve essere fatto con una dettagliata conoscenza del metodo di dosaggio sitospecifico utilizzato.

Pertanto i medici devono essere tenuti continuamente informati dai responsabili dei laboratori locali di riferimento sulla prestazione del metodo per la determinazione della concentrazione di sirolimus impiegato in laboratorio.

Altre considerazioni per l’uso: la ciclosporina (microemulsione) e altri medicinali o prodotti non medicinali possono interagire con sirolimus (vedere paragrafo 4.5).

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Avvertenze e precauzioni

Rapamune non è stato adeguatamente studiato in pazienti ad alto rischio immunologico (vedere paragrafo 5.1)

Uso concomitante con altri farmaci immunosoppressori:

Negli studi clinici sirolimus é stato somministrato in concomitanza ai seguenti farmaci: ciclosporina, azatioprina, micofenolato mofetile, corticosteroidi e anticorpi citotossici. L’associazione di sirolimus con altri agenti immunosoppressivi non è stata studiata approfonditamente. Sulla base delle informazioni provenienti dagli studi clinici successivi, l’uso di Rapamune, micofenolato mofetile, e corticosteroidi, in associazione con un’induzione con anticorpi del recettore

IL-2 (IL2R Ab), non è raccomandato nell’ambito dei pazienti renali trapiantati de novo (vedere paragrafo 5.1).

Gli agenti immunosoppressori possono influenzare la risposta alla vaccinazione. Durante il trattamento con agenti immunosoppressori, incluso Rapamune, la vaccinazione può risultare meno efficace.

L’utilizzo di vaccini vivi durante il trattamento con Rapamune deve essere evitato.

In pazienti con compromissione epatica si raccomanda di monitorare attentamente i livelli ematici predose di sirolimus. In pazienti con compromissione epatica grave, si raccomanda la riduzione della dose di mantenimento alla metà a causa della clearance ridotta (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Poiché l’emivita risulta prolungata in questi pazienti, il monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco dopo dose di carico o dopo cambio di dose deve essere effettuato per un periodo di tempo prolungato fino al raggiungimento di concentrazioni stabili (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di sirolimus con forti inibitori del CYP3A4 (come ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, telitromicina o claritromicina) o induttori del CYP3A4 (come rifampicina, rifabutina) (vedere paragrafo 4.5).

Un’aumentata suscettibilità alle infezioni e il possibile sviluppo di linfomi o altre neoplasie maligne, in particolare della pelle, possono essere una conseguenza dell’immunosoppressione (vedere paragrafo 4.8). Una ipersoppressione del sistema immunitario può anche aumentare la suscettibilità alle infezioni comprese le infezioni opportunistiche, le infezioni fatali e le sepsi.

I pazienti trattati con agenti immunosoppressori, incluso Rapamune, sono esposti ad un maggior rischio di sviluppare infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e protozoarie). Tra queste condizioni ci sono la nefropatia associata a virus BK e la leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) associata al virus JC. Queste infezioni sono spesso correlate ad un carico immunosoppressivo totale elevato e possono condurre a condizioni gravi o fatali che i medici dovrebbero tenere in considerazione nella diagnosi differenziale in pazienti immunosoppressi con deterioramento della funzionalità renale o sintomi neurologici.

In pazienti sottoposti a trapianto di fegato o di polmone, non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia di Rapamune come terapia immunosoppressiva, pertanto tale uso non è raccomandato.

In due studi clinici in pazienti de novo sottoposti a trapianto di fegato, l’uso di sirolimus più ciclosporina oppure tacrolimus, ha evidenziato un aumento della trombosi dell’arteria epatica, portando, nella maggior parte dei casi, a perdita dell’organo o decesso.

Uno studio clinico in pazienti sottoposti a trapianto di fegato randomizzati al passaggio da un regime basato su inibitori della calcineurina ad un regime basato sul sirolimus versus la prosecuzione di un regime basato su inibitori della calcineurina, per un periodo compreso tra i 6 ed i 144 mesi dopo il trapianto di fegato, ha fallito nel dimostrare la superiorità nel GFR (Glomerular Filtration Rate) basale a 12 mesi (-4,45 mL/min e -3,07 mL/min, rispettivamente). Lo studio ha anche fallito nel dimostrare la non inferiorità del tasso combinato di perdita del trapianto, mancando i dati di sopravvivenza, o il decesso per il gruppo di passaggio a sirolimus rispetto al gruppo di prosecuzione degli inibitori della calcineurina. Il tasso di decessi nel gruppo di passaggio a sirolimus è stato più alto che nel gruppo di prosecuzione degli inibitori della calcineurina, sebbene i tassi non fossero significativamente differenti. I tassi di abbandono prematuro dello studio, gli eventi avversi complessivi (e in particolare le infezioni), e il rigetto acuto a 12 mesi del trapianto di fegato, dimostrato con biopsia, sono stati tutti significativamente più elevati nel gruppo di passaggio a sirolimus confrontato con il gruppo di prosecuzione degli inibitori della calcineurina.

È stata riportata anormale o ritardata cicatrizzazione delle ferite in pazienti che assumono Rapamune, incluso linfocele e deiscenza della ferita. Pazienti con un BMI maggiore di 30 Kg/m2 potrebbero essere a rischio maggiore di un’ anormale cicatrizzazione delle ferite in base ai dati della letteratura medica. Sono stati riferiti anche casi di accumulo di fluidi, incluso edema periferico, linfoedema, versamento pleurico, versamento pericardico (inclusi versamenti emodinamicamente significativi in bambini ed adulti) in pazienti che hanno ricevuto Rapamune.

Sono stati riportati casi di deiscenza anastomotica bronchiale, la maggior parte dei quali fatali, in pazienti de novo sottoposti a trapianto di polmone, quando Rapamune è stato usato come parte di un regime immunosoppressivo.

Reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattico/anafilattoidi, angioedema, dermatite esfoliativa e vasculite allergica sono state associate alla somministrazione di sirolimus (vedereparagrafo 4.8).

La somministrazione concomitante di sirolimus con ACE inibitori ha provocato reazioni angioneurotiche tipo-edema.

Come di norma, nei pazienti con un aumentato rischio di tumori cutanei l’esposizione alla luce solare e alla luce UV deve essere limitata dall’uso di abbigliamento protettivo e creme con schermo solare ad alto fattore di protezione.

Casi di polmonite da Pneumocystis carinii sono stati riportati in pazienti che non hanno ricevuto la profilassi antimicrobica. Pertanto, per i primi 12 mesi successivi al trapianto deve essere somministrata la profilassi antimicrobica per la polmonite da Pneumocystis carinii.

Si raccomanda di eseguire la profilassi per il citomegalovirus (CMV) nei 3 mesi successivi al trapianto, particolarmente nei pazienti ad aumentato rischio di malattia da CMV.

L’uso di Rapamune nei pazienti con trapianto di rene è stato associato ad aumento nei livelli sierici di colesterolo e trigliceridi tale da poter richiedere un trattamento. Si raccomanda di monitorare nei pazienti che assumono Rapamune, i livelli ematici dei lipidi utilizzando test di laboratorio e, qualora si accerti uno stato di iperlipidemia, devono essere adottate delle misure appropriate, come la dieta, l’esercizio fisico e l’utilizzo di agenti ipolipidemizzanti. Prima di iniziare un regime immunosoppressivo includente Rapamune in pazienti con iperlipidemia accertata, deve essere valutato il rapporto rischio/beneficio. Similmente, il rapporto rischio/beneficio di una terapia continuata con Rapamune deve essere rivalutato in pazienti con iperlipidemia grave e refrattaria.

Negli studi clinici, la somministrazione contemporanea di Rapamune e inibitori della HMG-CoA reduttasi e/o fibrati è stata ben tollerata. Durante la terapia con Rapamune con o senza concomitante Ciclosporina A, i pazienti devono essere monitorati per l’aumento dei lipidi, e i pazienti che hanno ricevuto un inibitore della HMG-CoA reduttasi e/o un fibrato, devono essere monitorati per quanto riguarda il possibile sviluppo di rabdomiolisi e altri eventi avversi come descritto nel relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi farmaci.

La funzione renale deve essere monitorata durante la somministrazione concomitante di Rapamune e ciclosporina. Un aggiustamento adeguato del regime immunosoppressivo deve essere preso in considerazione nei pazienti con livelli elevati di creatinina sierica. La somministrazione concomitante di altri farmaci, che hanno notoriamente un effetto deleterio sulla funzione renale, richiede cautela.

Pazienti trattati con ciclosporina e Rapamune per più di 3 mesi hanno avuto livelli di creatinina sierica più elevati e valori calcolati di filtrazione glomerulare più bassi rispetto a pazienti controllo trattati con ciclosporina e placebo o ciclosporina e azatioprina. I pazienti che hanno sospeso con successo il trattamento con ciclosporina hanno avuto livelli di creatinina sierica più bassi e valori calcolati di filtrazione glomerulare più alti così come un’incidenza inferiore di neoplasie rispetto ai pazienti che hanno continuato il trattamento con ciclosporina. Non può essere raccomandata l’associazione protratta di ciclosporina e Rapamune come terapia di mantenimento.

Nei pazienti con ritardata funzionalità del trapianto, sirolimus può ritardare il recupero della funzionalità renale. È raccomandato il monitoraggio quantitativo periodico dell’escrezione urinaria delle proteine. In uno studio che valutava la conversione dagli inibitori della calcineurina a Rapamune in pazienti trapiantati di rene in mantenimento, è stata comunemente osservata un’aumentata escrezione urinaria delle proteine dal 6° fino al 24° mese dopo la conversione a Rapamune (vedere paragrafo 5.1).

L’insorgenza di nefrosi (sindrome nefrotica) è stata anche riportata nel 2% dei pazienti dello studio (vedere paragrafo 4.8). La sicurezza e l’efficacia della conversione dagli inibitori della calcineurina a Rapamune in pazienti trapiantati di rene in mantenimento non è stata accertata.

L’uso concomitante di Rapamune con un inibitore della calcineurina può aumentare il rischio di sindrome uremico-emolitica/porpora trombotica trombocitopenica/microangiopatia trombotica (HUS/TTP/TMA) indotte dagli inbitori della calcineurina.

Le compresse di sirolimus contengono saccarosio e lattosio. In quei pazienti con una storia di insufficienza di saccarasi, insufficienza di isomaltasi, intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio, malassorbimento di galattosio, intolleranza al galattosio (galattosemia) o carenza di Lapp lattasi, deve essere effettuata un’attenta valutazione del rischio/beneficio prima di prescrivere le compresse di Sirolimus.

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Interazioni

Sirolimus viene estensivamente metabolizzato dall’isoenzima del CYP3A4 nella parete intestinale e nel fegato. Sirolimus è anche un substrato per la pompa di efflusso multi-farmaco, la P-glicoproteina (P-gp) situata nell’intestino tenue. Pertanto, l’assorbimento e la successiva eliminazione del sirolimus possono essere influenzati dalle sostanze che interagiscono con queste proteine. Gli inibitori del CYP3A4 (come ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, telitromicina o claritromicina) diminuiscono il metabolismo del sirolimus e ne aumentano i livelli. Gli induttori del CYP3A4 (come rifampicina, rifabutina) aumentano il metabolismo del sirolimus e ne diminuiscono i livelli. La somministrazione concomitante di sirolimus con forti inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP3A4 non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Ciclosporina (substrato del CYP3A4): La velocità ed il grado di assorbimento di sirolimus sono stati significativamente aumentati dalla ciclosporina A (CsA). La somministrazione di sirolimus (5 mg) in concomitanza con CsA, e dopo 2 ore (5 mg) e 4 ore (10 mg) dalla CsA (300 mg) ha aumentato la AUC di sirolimus di circa il 183%, il 141% e l’80%, rispettivamente. Gli effetti della CsA hanno anche avuto come riflesso un aumento del Cmax e del tmax di sirolimus. Quando sirolimus era somministrato 2 ore prima della ciclosporina, il Cmax e l’AUC di sirolimus non erano influenzati. In volontari sani, una dose singola di sirolimus non ha influenzato la farmacocinetica della ciclosporina (microemulsione) sia quando è stata somministrata simultaneamente sia quando è stata somministrata a distanza di 4 ore.

Si raccomanda di somministrare Rapamune 4 ore dopo la somministrazione di ciclosporina (microemulsione).

Rifampicina (induttore del CYP3A4): la somministrazione di dosi multiple di rifampicina ha diminuito le concentrazioni ematiche di sirolimus dopo una dose singola di 10 mg di Rapamune soluzione orale.

La rifampicina ha aumentato la clearance di sirolimus di circa 5,5 volte ed ha diminuito l’AUC e la Cmax rispettivamente dell’ 82% e del 71% circa. La somministrazione concomitante di sirolimus e rifampicina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Ketoconazolo (inibitore del CYP3A4): la somministrazione di dosi multiple di ketoconazolo ha significativamente influenzato la velocità ed il grado dell’assorbimento e i livelli di esposizione al sirolimus dalla soluzione orale di Rapamune, come evidenziato dagli incrementi della Cmax, tmax e

dell’AUC di sirolimus di 4,4 volte, 1,4 volte e 10,9 volte, rispettivamente. La somministrazione concomitante di sirolimus e ketoconazolo non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Voriconazolo (inibitore del CYP3A4): è stato riportato che la somministrazione concomitante di sirolimus (singola dose da 2 mg) con dosi multiple di voriconazolo orale (400 mg ogni 12 ore per 1 giorno, seguiti da 100 mg ogni 12 ore per 8 giorni) in volontari sani ha aumentato la Cmax e l’AUC del sirolimus di una media di 7 volte e 11 volte, rispettivamente. La somministrazione concomitante di sirolimus e voriconazolo non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Diltiazem (inibitore del CYP3A4): la somministrazione orale simultanea di 10 mg di Rapamune soluzione orale, e di 120 mg di diltiazem ha influenzato significativamente la biodisponibilità di sirolimus. La Cmax, il tmax, e l’AUC di sirolimus sono aumentate, rispettivamente, di 1,4 volte, 1,3 volte e 1,6 volte. Sirolimus non ha influenzato la farmacocinetica né del diltiazem né dei suoi metaboliti desacetildiltiazem e desmetildiltiazem. Se viene somministrato il diltiazem, i livelli ematici di sirolimus devono essere monitorati e può essere necessario un aggiustamento del dosaggio.

Verapamil (inibitore del CYP3A4): la somministrazione di dosi multiple di verapamil e di sirolimus soluzione orale ha influenzato significativamente il grado e la velocità dell’assorbimento di entrambi i farmaci. La Cmax, il tmax, e l’AUC del sirolimus totale ematico sono aumentate, rispettivamente, di 2,3 volte, 1,1 volte e 2,2 volte. La Cmax e l’AUC del S-(-) verapamil plasmatico sono entrambe aumentate di 1,5 volte ed il tmax è diminuito del 24 %. I livelli di sirolimus devono essere monitorati e deve essere presa in considerazione un’appropriata riduzione dei dosaggi di entrambi i farmaci.

Eritromicina (inibitore del CYP3A4): la somministrazione di dosi multiple di eritromicina e di sirolimus soluzione orale ha influenzato significativamente il grado e la velocità dell’assorbimento di entrambi i farmaci. La Cmax, il tmax, e l’AUC del sirolimus totale ematico sono aumentate, rispettivamente, di 4,4 volte, 1,4 volte e 4,2 volte. La Cmax, il tmax e l’AUC dell’eritomicina plasmatica sono aumentate di 1,6 volte, 1,3 volte ed 1,7 volte, rispettivamente. I livelli di sirolimus devono essere monitorati e deve essere presa in considerazione un’appropriata riduzione dei dosaggi di entrambi i farmaci.

Contraccettivi orali: non è stata osservata nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa tra la soluzione orale di Rapamune e 0,3 mg norgestrel/ 0,03 mg etinilestradiolo. Anche se i risultati di uno studio di interazione a dose singola con un contraccettivo orale suggeriscono l’assenza di interazione farmacocinetica, i risultati non possono escludere la possibilità di modifiche nella farmacocinetica tali da poter pregiudicare l’efficacia del contraccettivo orale durante il trattamento a lungo termine con Rapamune.

Altre interazioni possibili:

Moderati e deboli inibitori del CYP3A4 possono diminuire il metabolismo di sirolimus e aumentarne i livelli ematici (es. calcio antagonisti: nicardipina; antifungini: clotrimazolo, fluconazolo; antibiotici: troleandomicina; altre sostanze: bromocriptina, cimetidina, danazolo, inibitori delle proteasi).

Gli induttori del CYP3A4 possono aumentare il metabolismo di sirolimus riducendone i livelli ematici (es. Iperico (Hypericum perforatum), anticonvulsivanti: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina).

Sebbene il sirolimus inibisca in vitro il sistema microsomiale epatico umano citocromo P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5, non si prevede che il principio attivo inibisca l’attività di questi isoenzimi in vivo, poiché le concentrazioni di sirolimus necessarie a determinare l’inibizione sono molto più alte di quelle osservate nei pazienti che ricevono Rapamune a dosi terapeutiche. Gli inibitori della P-gp possono ridurre l’efflusso di sirolimus dalle cellule intestinali, aumentandone i livelli ematici.

Il succo di pompelmo influisce sul metabolismo mediato dal CYP3A4 e pertanto deve essere evitato.

Possono essere osservate interazioni farmacocinetiche con agenti pro-cinetici gastrointestinali come la cisapride e la metoclopramide.

Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa è stata osservata tra il sirolimus e una qualsiasi delle seguenti sostanze: aciclovir, atorvastatina, digossina, glibenclamide, metilprednisolone, nifedipina, prednisolone e trimetoprim/sulfametossazolo.

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Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comunemente riportate (che si verificano in più del 10% dei pazienti) sono trombocitopenia, anemia, febbre, ipertensione, ipokaliemia, ipofosfatemia, infezioni del tratto urinario, ipercolesterolemia, iperglicemia, ipertrigliceridemia, dolore addominale,linfocele, edema periferico,artralgia,acne, diarrea, dolore, costipazione, nausea, mal di testa, aumento della creatinina nel sangue e aumento della latticodeidrogenasi nel sangue (LDH).

L’incidenza di qualunque reazione avversa può aumentare con l’aumentare del livello pre-dose di sirolimus.

Le reazioni avverse provenienti dall’esperienza degli studi clinici e dall’esperienza post-marketing sono presentate nella tabella sotto riportata suddivise per classificazione sistemica organica.

All’interno di ogni gruppo di frequenza,gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Sono elencati solo gli eventi per i quali esiste almeno un ragionevole sospetto di una relazione causale con la terapia con Rapamune.

La maggior parte dei pazienti assumeva regimi immunosoppressivi che includevano Rapamune in associazione con altri agenti immunosoppressori.

Classificazione per sistemi e organi Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1.000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1.000)
Infezioni ed infestazioni Infezioni del tratto urinario Sepsi Polmonite Pielonefrite Herpe simplex Ingezioni funginee, virali e batteriche (come infezioni da micobatteri, inclusa tubercolosi, virus di Epstein-Barr, CMV e Herpes Zoster)
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Tumori della pelle Linfoma/disturbi linfoproliferativi post-trapianto
Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia Anemia Porpora trombotica trombocitopenia/sindrome uremico emolitica Leucopenia Neutropenia Pan citopenia
Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni anafilattico/anafilattoidi, angioedema, dermatite esfoliativa e vasculite allergica (vedere paragrafo 4.4)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipokaliemia Ipofisfatemia Ipercolesterolemia Iperglicemia Ipertrigliceridemia Diabete mellito
Disturbi del sistema nervoso Mal di testa
Patologie cardiache Tachicardia Effusione pericardica (incluse effusioni emodinamicamente significative in bambini ed adulti)
Patologie vascolari Linfocele Ipertensione Trombosi venosa profonda Embolia polmonare Linfoedema
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Polmonite Versamento pleurico Epistassi Emorragia polmonare Proteinosi alveolare
Patologie gastrointestinali Dolore addominale Diarrea Costipazione nausea Stomatite Ascite Pancreatite
Patologie epatobiliari Anomalie dei test di funzionalità epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Acne Rash
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Osteonecrosi
Patologie renali e urinarie proteinuria Sindrome nefrotica (vedere paragrafo 4.4)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somminsitrazione Edema periferico Febbre dolore Cicatrizzazione anormale Edema
Esami diagnostii Aumento della lattico deidrogenasi ematica Aumento della creatinina ematica Aumento dell’aspartato amino transferasi Aumento dell’alanina aminotransferasi

L’immunosoppressione aumenta la suscettibilità a sviluppare linfomi ed altre neoplasie maligne, in particolare della pelle (vedere paragrafo 4.4).

Casi di nefropatia associata al virus BK, così come casi di leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) associata al virus JC, sono stai riportati in pazienti trattati con agenti immunosoppressori, incluso Rapamune.

È stata riportata epatotossicità, il rischio puo’ aumentare con l’aumentare del livello pre-dose di sirolimus. Con elevati livelli per-dose di sirolimus sono stati riportati rari casi di necrosi epatica fatale.

In pazienti in trattamento con regimi immunosoppressivi comprendenti Rapamune, si sono verificati casi di patologia polmonare interstiziale (inclusa polmonite e poco frequentemente bronchiolite obliterante (BOOP) e fibrosi polmonare), alcuni fatali, senza una eziologia infettiva identificata. In alcuni casi la patologia polmonare interstiziale si è risolta dopo interruzione della terapia o dopo riduzione della dose di Rapamune. Il rischio può aumentare con l’aumentare del livello pre-dose d sirolimus.

È stata riportata una anormale cicatrizzazione in seguito al trapianto, inclusa deiscenza fasciale, ernia incisionale e lacerazione anastomotica (es. della ferita, dei vasi, delle vie respiratorie, dell’uretere, delle vie biliari).

Sono state osservate alterazioni dei parametri spermatici in alcuni pazienti trattati con Rapamune.

Nella maggior parte dei casi questi effetti sono risultati reversibili dopo l’interruzione di Rapamune (vedere paragrafo 5.3).

Nei pazienti con ritardata funzionalità del trapianto, sirolimus può ritardare il recupero della funzionalità renale.

L’uso concomitante di sirolimus con un inibitore della calcineurina può aumentare il rischio di HUS/TTP/TMA indotte dagli inibitori della calcineurina.

È stata riportata glomerulosclerosi focale segmentale.

Sono stati riferiti anche casi di accumulo di fluidi, incluso edema periferico, linfoedema, versamento pleurico, versamento pericardico (inclusi versamenti emodinamicamente significativi in bambini ed adulti) in pazienti che hanno ricevuto Rapamune.

In uno studio in corso che valuta la sicurezza e l’efficacia della conversione da inibitori della calcineurina a sirolimus (livelli target di 12-20 ng/ml) per il mantenimento dei pazienti con trapianto renale, l’arruolamento è stato interrotto nel sottogruppo di pazienti (n=90) con un tasso di filtrazione glomerulare inferiore a 40 ml/min alla valutazione basale (vedere paragrafo 5.1). In questo braccio trattato con sirolimus(n=60, tempo medio dopo il trapianto 36 mesi) si è verificata una maggiore incidenza di eventi avversi gravi fra i quali polmonite, rigetto acuto, perdita dell’organo trapiantato e morte.

Popolazione pediatrica:

Nei bambini e negli adolescenti (età < 18 anni ) non sono stati condotti studi clinici controllati con posologia paragonabile a quella attualmente indicata per l’utilizzo di Rapamune negli adulti, cioè l’uso combinato con ciclosporina e corticosteroidi per un periodo dai due ai tre mesi dopo il trapianto seguito poi dall’eliminazione della ciclosporina.

La sicurezza è stata valutata in uno studio clinico controllato che ha arruolato pazienti trapiantati di rene con età inferiore ai 18 anni considerati ad alto rischio immunologico: definito come storia di uno o più episodi di rigetto acuto da allotrapianto e/o presenza di nefropatia cronica da allotrapianto rilevata da biopsia renale (vedere paragrafo 5.1). L’uso di Rapamune in associazione con inibitori della calcineurina e corticosteroidi è stato associato con un aumentato rischio di deterioramento della funzionalità renale, anomalie dei lipidi del sangue (inclusi ma non limitati a colesterolo e trigliceridi del sangue) ed infezioni del tratto urinario. Il regime di trattamento studiato (l’uso continuo di Rapamune in associazione con inibitori della calcineurina) non è indicato per adulti o pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.1).

In un altro studio, che ha arruolato pazienti trapiantati di rene con età inferiore ai 20 anni volto a valutare la sicurezza dell’eliminazione progressiva dei corticosteroidi (iniziando sei mesi dopo il trapianto) da un regime immunosoppressivo iniziato al momento del trapianto comprendente l’immunosoppressione a piena dose sia con Rapamune che con un inibitore della calcineurina in associazione con induzione di basiliximab, 19 dei 274 pazienti arruolati (6,9%) hanno sviluppato disordini linfoproliferativi post-trapianto (PLTD). Tra gli 89 pazienti conosciuti come EBV sieronegativi prima del trapianto, è stato riportato che 13 (15,6 %) hanno sviluppato PLTD.

Tutti i pazienti che hanno sviluppato PLTD avevano un’età inferiore ai 18 anni.

Non c’è sufficiente esperienza per raccomandare l’uso di rapamune in bambini e adolescenti (vedere paragrafo 4.2).

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Gravidanza e allattamento

Non sono disponibili dati adeguati circa l’uso di sirolimus in donne in stato di gravidanza. Gli studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per l’uomo è sconosciuto. Rapamune non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Deve essere utilizzato un metodo contraccettivo efficace durante la terapia con Rapamune e per 12 settimane dopo la sospensione di Rapamune stesso.

Dopo somministrazione di sirolimus radiomarcato, la radioattività si ritrova nel latte di ratti che allattano. Non è noto se il sirolimus è escreto nel latte umano. A causa delle potenziali reazioni avverse derivanti da sirolimus nei lattanti, l’allattamento deve essere interrotto durante la terapia.

Sono state osservate alterazioni dei parametri spermatici in alcuni pazienti trattati con Rapamune.

Nella maggior parte dei casi questi effetti sono risultati reversibili dopo l’interruzione di Rapamune (vedere paragrafo 5.3).

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Conservazione

Conservare il blister nell’astuccio di cartone per tenerlo al riparo dalla luce.

Conservare a temperatura non superiore ai 25 C°.

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Ultima modifica: 19-09-2013
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