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ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

KALETRA

OS 5FL 60ML+5SIR

ABBVIE Srl

Descrizione prodotto

KALETRA*OS 5FL 60ML+5SIR

Principio attivo

LOPINAVIR/RITONAVIR

Forma farmaceutica

SOSPENSIONE OS

ATC livello 3

ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

Tipo prodotto

FARMACO OSPED. ESITABILE

Prezzo al pubblico

536.55


Codice ATC livello 5:
J05AR10

Codice AIC:
35187032


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Kaletra è indicato, in associazione con altri medicinali antiretrovirali, per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini di età superiore ai 2 anni con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV–1).

La scelta di Kaletra per il trattamento di pazienti con infezione HIV–1 e con precedente esperienza di inibitori della proteasi deve basarsi su test di resistenza virale individuale e sulla storia dei trattamenti precedenti (vedere paragrafo 4.4 e 5.1).

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Composizione

Ogni 1 ml di Kaletra soluzione orale contiene 80 mg di lopinavir co–formulato con 20 mg di ritonavir come potenziatore farmacocinetico.

Eccipienti:

Ogni 1 ml contiene 356.3 mg di alcool (42.4% v/v), 168.6 mg di sciroppo di mais ad elevato contenuto di fruttosio, 152.7 mg di glicole propilenico (15.3% p/v) (vedere paragrafo 4.3), 10.2 di olio di ricino idrogenato poliossile 40 e 4.1 mg di acesulfame potassio (vedere paragrafo 4.4)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

La soluzione orale contiene:

alcol (etanolo anidro)(42.4 % v/v),

sciroppo di mais ad alto contenuto di fruttosio,

propilenglicole (15.3% p/v),,

acqua depurata,

glicerolo,

polivinilpirrolidone,

aroma 110 (composto da monoammonio glicirizzinato e glicerolo),

aroma alla vaniglia (contenente acido p–idrossibenzoico, p–idrossibenzaldeide, acido vanillico, vanillina, eliotropo, etilvanillina),

olio di ricino poliossile 40 idrogenato,

aroma allo zucchero filato (contenente etil malto, etilvanillina, acetone. Diidrocumarina, glicole propilenico),

acesulfame potassio,

saccarina sodica,

sodio cloruro,

essenza di menta piperita,

sodio citrato,

acido citrico,

mentolo.

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Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Grave insufficienza epatica

Kaletra è una combinazione fissa di lopinavir e ritonavir che sono inibitori del citocromo P450 isoforme CYP3A.

Kaletra non deve essere somministrato in concomitanza con altri farmaci altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali le elevate concentrazioni plasmatiche sono associate a gravi effetti indesiderati. Questi farmaci comprendono:

Classe del medicinale Medicinale all’interno della classe Razionale
Concomitante incremento dei livelli del medicinale
Antagonisti dell’adrenorecettore Alfa1 Alfuzosina Aumento delle concentraizoni plasmatiche di alfuzosina che possono portare a grave ipotensione. La somministrazione concomitante di alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.5).
Antiaritmici Amiodarone Aumento delle concentraizoni plasmatiche di amiodarone. Di conseguenza, aumento del rischio di aritmie o altre gravi reazioni avverse.
Antibiotici Acido Fusidico Aumento delle concentraizoni plasmatiche di acido flusidico. La somministrazione concomitante di acido flusidico è controindicata nelle infezioni dermatologiche (vedere paragrafo 4.5).
Antistaminici Astemizolo, terfenadina Aumento delle concentraizoni plasmatiche di astemizolo e terfenadina. Di conseguenza, aumento del rischio di gravi aritmie da parte di questi farmaci.
Antipsicotici/ Neurolettici Pimozide Aumento delle concentraizoni plasmatiche di pimozide. Di conseguenza, aumento del rischio di gravi anomalie ematologiche, o altri gravi effetti avversi da parte di questo farmaco.
Alcaloidi dell’Ergot Diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina Aumento delle concentraizoni plasmatiche dei derivati dell’ergot che portano a tossicità acuta da ergot, incluso vasospasmo ed ischemia.
Medicinali per la motilità gastrointestinale Cisapride Aumento delle concentraizoni plasmatiche di cisapride. Di conseguenza, aumento del rischio di gravi aritmie da parte di questo farmaco.
Inibitorei della HMG Co–A Reduttasi Lovastatina, simvastatina Aumento delle concentraizoni plasmatiche di lovastatina e simvastatina; di conseguenza, aumento del rischio di miopatia inclusa rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5).
Inibitori della fosfodiesterasi (PDE5) Sildenafil, Controindicato solamente quando impiegato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (PAH). Aumento delle concentraizoni plasmatiche di sildenafil. Di conseguenza, aumento della possibilità di reazioni avverse associate a sildenafil (che includono ipotensione e sincope). Vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.5 per la co–somministrazione di sildenafil nei pazienti con disfunzione erettile.
Vardenafil Aumento delle concentraizoni plasmatiche di vardenafil (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)
Sedativi/Ipnotici Midazolam orale, triazolam Aumento delle concentraizoni plasmatiche di midazolam orale e triazolam. Di conseguenza, aumento del rischio di estrema sedazione e di depressione respiratoria da parte di questi medicinali. Per le precauzioni nella somministrazione parenterale di midazolam, vedere paragrafo 4.5.
Diminuzione del livello di lopinavir/ritonavir
Preparazioni a base di erbe Erba di S. Giovanni Preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e di riduzione degli effetti clinici di lopinavir e ritonavir (vedere paragrafo 4.5).

Kaletra soluzione orale è controindicato in bambini di età inferiore ai 2 anni, nelle donne in stato di gravidanza, nei pazienti con malattia epatica o renale ed in pazienti trattati con disulfiram e metronidazole a causa del possibile rischio di tossicità dell’eccipienti glicole propilenico (vedere paragrafo 4.4).

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Posologia

Kaletra deve essere prescritto da medici esperti nel trattamento dell’infezione da HIV.

Posologia

Uso negli adulti e negli adolescenti: Il dosaggio consigliato di Kaletra è di 5 ml di soluzione orale (400/100 mg) due volte al giorno per via orale preferibilmente con i pasti.

Uso pediatrico (2 anni di età o superiore): il dosaggio raccomandato di Kaletra è di 230/57,5 mg/m² due volte al giorno da assumersi con i pasti, fino a un massimo di 400/100 mg due volte al giorno. Il dosaggio di 230/57,5 mg/m² può essere insufficiente quando somministrato in associazione con nevirapina o efavirenz. Per questi pazienti si può considerare un aumento della dose di Kaletra fino a 300/75 mg/m². La dose deve essere somministrata usando una siringa–dosatore orale calibrata.

L’utilizzo della soluzione orale è raccomandato nei bambini, poiche’ consente di adeguare la dose alla estensione della superficie corporea.

Comunque, qualora venisse ritenuto opportuno ricorrere all’utilizzo di forme solide orali nei bambini di peso inferiore a 40 kg, o con SC compresa tra 0.5 e 1.4 m² ed in grado di deglutire le compresse, è possibile impiegare Kaletra 100 mg/25 mg compresse. La dose di Kaletra per gli adulti (400/100 mg due volte al giorno) può essere impiegata nei bambini di peso pari o superiore a 40 kg o con Superficie Corporea (SC)* maggiore di 1.4 m². Le compresse di Kaletra sono somministrate per via orale e devono essere ingoiate per intero e non vanno masticate, divise o frantumate. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Kaletra 100 mg/25 mg compresse rivestite con film.

Schema di dosaggio pediatrico per la dose 230/57,2 mg/m²
Superficie Corporea* (m²) Dose soluzione orale due volte al giorno (dose in mg)
0,25 0,7 ml (57,5/14,4 mg)
0,40 1,2 ml (96/24 mg)
0,50 1,4 ml (115/28,8 mg)
0,75 2,2 ml (172,5/43,1 mg)
0,80 2,3 ml (184/46 mg)
1,00 2,9 ml (230/57,5 mg)
1,25 3,6 ml (287,5/71,9 mg)
1,3 3,7 ml (299/74,8 mg)
1,4 4,0 ml (322/80,5 mg)
1,5 4,3 ml (345/86,3 mg)
1,7 5 ml (402,5/100,6 mg)

* la superficie corporea viene calcolata con la seguente equazione:

SC (m²) = Ö (Altezza (cm) x Peso (kg)/3600)

Bambini di età inferiore ai 2 anni: La sicurezza e l’efficacia di Kaletra non sono ancora state stabilite nei bambini di età inferiore ai 2 anni. I dati attualmente disponibili sono descritti nel paragrafo 5.2 ma nessuna raccomandazione su una posologia può essere fatta. I quantitativi totali di alcool e glicole propilenico derivanti da tutti i farmaci, incluso Kaletra soluzione orale, che devono essere somministrati ai bambini devono essere presi in considerazione in modo da evitare la tossicità dovuta a questi eccipienti (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza epatica: Nei pazienti HIV positivi che presentano una insufficienza epatica di grado medio o moderato, è stato osservato un incremento di circa il 30% della concentrazione di lopinavir, non ci si aspetta però che questo dato possa avere implicazioni cliniche (vedere paragrafo 5.2). Non si dispone di dati relativi a pazienti affetti da insufficienza epatica grave. Kaletra non deve essere somministrato a questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).

Insufficienza renale: dal momento che la clearance renale del lopinavir e del ritonavir è trascurabile, non si attendono aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti affetti da insufficienza renale. Poichè lopinavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, la loro significativa rimozione attraverso l’emodialisi o la dialisi peritoneale è improbabile.

Modo di somministrazione:

Kaletra è somministrato per via orale e deve essere sempre assunto con il cibo (vedere paragrafo 5.2)

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Avvertenze e precauzioni

Pazienti con condizioni coesistenti

Insufficienza epatica: la sicurezza e l’efficacia di Kaletra non è stata stabilita in pazienti con significative e concomitanti patologie epatiche. Kaletra è controindicato in pazienti con danno epatico di grado severo (vedere paragrafo 4.3). Pazienti con epatite cronica di tipo B o C e trattati con una terapia antiretrovirale di associazione hanno un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di concomitante terapia antivirale per epatiti di tipo B o C, fare riferimento alle informazioni sul prodotto relative a questi tipi di farmaci.

Pazienti con disfunzione epatica pre–esistente, inclusa l’epatite cronica, hanno una maggiore frequenza di anormalità della funzione epatica, nel corso di terapia antiretrovirale di associazione e devono essere monitorati seguendo le paratiche standard. Se si evidenzia un peggioramento della patologia epatica in tali pazienti, si deve considerare l’interruzione del trattamento.

Elevati livelli delle transaminasi con o senza elevati livelli di bilirubina sono stati riportati in soggetti HIV–1 monoinfetti ed in individui trattati per profilassi post esposizione già da 7 giorni dopo l’inizio del trattamento con lopinavir/ritonavir in associazione ad altri agenti antiretrovirali. In alcuni casi la disfunzione epatica era grave.

Prima di iniziare la terapia con lopinavir/ritonavir si devono condurre appropriati test di laboratorio e deve essere eseguito uno stretto monitoraggio durante il trattamento.

Insufficienza renale: dal momento che la clearance renale del lopinavir e del ritonavir è trascurabile, non si attendono aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti affetti da insufficienza renale. Poichè lopinavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche la loro significativa rimozione attraverso l’emodialisi o la dialisi peritoneale è improbabile.

Emofilia: sono stati riportati casi di aumento di episodi emorragici comprendenti ematomi cutanei ed emartro spontanei in pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati è stato possibile continuare il trattamento con inibitori della proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo d’ azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati circa la possibilitÃí di un aumento di tali episodi emorragici.

Aumento dei livelli lipidici

Il trattamento con Kaletra ha prodotto aumenti, a volte rilevanti, nella concentrazione del colesterolo totale e dei trigliceridi. Prima dell’inizio della terapia con Kaletra deve essere eseguito un esame di laboratorio che verifichi i livelli di colesterolo e trigliceridi e in seguito ad intervalli periodici durante la terapia. Particolare cautela deve essere usata in pazienti con elevati valori basali e con storia di alterazioni lipidiche. Le alterazioni lipidiche devono essere trattate in maniera clinicamente adeguata (per informazioni supplementari sulle potenziali interazioni con inibitori della reduttasi HMG–CoA, vedere paragrafo 4.5).

Pancreatite

Sono stati riportati casi di pancreatite in pazienti trattati con Kaletra, inclusi quelli che hanno sviluppato una ipertrigliceridemia.

Nella maggior parte di questi casi i pazienti hanno avuto una storia precedente di pancreatite e/o concomitante terapia con altri farmaci associati alla pancreatite. Marcati aumenti dei trigliceridi sono un fattore di rischio per lo sviluppo di pancreatiti. Pazienti affetti da malattia da HIV in stadio avanzato possono essere a rischio di aumento dei trigliceridi e pancreatite.

Una pancreatite deve essere presa in cosiderazione qualora si verifichino sintomi clinici (quali nausea, vomito, dolore addominale) o anormalità nei parametri di laboratorio (quali aumento del valore della lipasi o dell’amilasi sierica) che suggeriscano una pancreatite. Pazienti che manifestano questi segni o sintomi devono essere valutati e la terapia con Kaletra deve essere sospesa se c’è una diagnosi di pancreatite (vedere paragrafo 4.8).

Iperglicemia

Sono stati riportati casi iniziali di diabete mellito, iperglicemia o esacerbazione di diabete mellito preesistente in pazienti che hanno assunto inibitori della proteasi. In alcuni di questi l’iperglicemia è stata grave ed in alcuni casi anche associata a chetoacidosi. Molti pazienti presentavano quadri clinici di difficile diagnosi differenziale, alcuni dei quali hanno richiesto terapie con altri farmaci a loro volta associati con lo sviluppo di diabete mellito o iperglicemia.

Ridistribuzione dei grassi e alterazioni metaboliche

La terapia antiretrovirale combinata è stata associata, in pazienti HIV, alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia).

Le conseguenze a lungo termine di questi eventi al momento sono sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta.

E’ stata ipotizzata una connessione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PIs), lipoatrofia e inibitori non–nucleosidici della trascriptasi inversa (NRTIs).

Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato a fattori individuali come l’età avanzata, e a fattori farmaco–correlati come un prolungato trattamento con antiretrovirali associato a disturbi metabolici.

L’esame obiettivo deve includere la valutazione dei segni fisici per la ridistribuzione del grasso.

Si deve prestare attenzione alla misurazione della riduzione dei lipidi sierici e della glicemia.

I disturbi lipidici devono essere clinicamente trattati nel modo più appropriato (vedere paragrafo 4.8).

Sindrome da immunoricostituzione

Nei soggetti HIV positivi con immunodeficienza di grado severo, al momento della scelta della terapia antiretrovirale combinata (CART), è possibile che si manifesti una reazione infiammatoria ad agenti patogeni opportunisti asintomatici o residui, in grado di provocare condizioni cliniche sfavorevoli o di aggravare la sintomatologia legata alla malattia.

In genere, tali reazioni, sono state riscontrate durante le prime settimane o nel corso dei primi mesi di terapia. Evidenze cliniche che devono essere segnalate, sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche diffuse o localizzate, la polmonite da Pneumocystis Jiroveci. Ogni sintomo di tipo infiammatorio deve essere valutato e trattato qualora fosse ritenuto necessario.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Prolungamento dell’intervallo PR

In alcuni soggetti adulti sani è stato dimostrato che lopinavir/ritonavir determina un modesto prolungamento asintomatico dell’intervallo PR. Sono stati riportati rari casi di blocco atrio–ventricolare di 2° e 3° grado in soggetti che assumevano lopinavir/ritonavir, tra i pazienti con sottostante malattia cardiaca strutturale e anomalie del sistema di conduzione pre–esistenti o in pazienti che assumevano farmaci noti per causare un prolungamento dell’intervallo PR (quali verapamil o atazanavir). In questi pazienti, Kaletra deve essere utilizzato con cautela (vedere paragrafo 5.1).

Interazioni con altri farmaci

Kaletra contiene lopinavir e ritonavir, entrambi sono inibitori del P450 isoforme CYP3A.

Kaletra può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci che sono metabolizzati principalmente dal CYP3A. Questi aumenti delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci co–somministrati possono aumentare o prolungare sia i loro effetti terapeutici che quelli indesiderati (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Si deve evitare la somministrazione concomitante di colchicina, in particolare in pazienti con compromissione renale o epatica (vedere paragrafo 4.5).

La combinazione di Kaletra con:

– tadalafil, indicato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare, non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5);

– acido fusidico nelle infezioni osteo–articolari non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5);

– salmeterolo non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5);

– rivaroxaban non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

La combinazione di Kaletra con atorvastatina non è raccomandata. Se l’utilizzo di atorvastatina è considerato strettamente necessario, deve essere somministrata la più bassa dose possibile di atorvastatina con attento monitoraggio sulla sicurezza. Si deve inoltre usare cautela e considerare una riduzione del dosaggio se Kaletra è usato in concomitanza con rosuvastatina. Se fosse necessaria una terapia con inibitori della reduttasi HMG–CoA, è consigliato l’uso di pravastatina o fluvastatina (vedere paragrafo 4.5).

Inibitori della PDE5: si deve usare particolare attenzione quando si prescrive sildenafil o tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile nei pazienti che assumono Kaletra. Si prevede che la co–somministrazione di Kaletra con questi medicinali aumenti sostanzialmente la loro concentrazione e può risultare in effetti indesiderati associati quali ipotensione, sincope, alterazioni della vista e prolungata erezione (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di vardenafil e lopinavir/ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di sildenafil prescritto per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare con Kaletra è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Si deve usare particolare cautela quando si prescrive Kaletra con farmaci noti per indurre un prolungamento dell’intervallo PR come: clorfeniramina, chinidina, eritromicina e claritromicina. Inoltre Kaletra può aumentare le concentrazioni dei farmaci somministrati contemporaneamente e questo può dare luogo ad un aumento delle loro reazioni avverse cardiache. Sono stati riportati durante la fase preclinica di Kaletra eventi cardiaci; pertanto non possono escludersi i potenziali effetti cardiaci di Kaletra (vedere paragrafi 4.8 e 5.3).

La cosomministrazione di Kaletra e rifampicina non è raccomandata. La rifampicina in combinazione con Kaletra determina importanti riduzioni nelle concentrazioni di lopinavir cui può conseguire una significativa riduzione dell’effetto terapeutico di lopinavir. Un’ adeguata esposizione a lopinavir/ritonavir si può ottenere impiegando una più alta dose di Kaletra, questo è associato però ad un più alto rischio di tossicità epatica e gastrointestinale. Pertanto, tale co–somministrazione deve essere evitata a meno che non sia giudicata strettamente necessaria (vedere paragrafo 4.5).

L’utilizzo concomitante di Kaletra e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati da CYP3A4, come il budesonide, non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soprressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).

Altro

I pazienti in trattamento con la soluzione orale, in modo particolare quelli con insufficienza renale o con diminuita capacità di metabolizzare il glicole propilenico (es. quelli di origine asiatica), devono essere monitorizzati per le reazioni avverse correlate in modo particolare alla tossicità del glicole propilenico (es. convulsioni, stupore, tachicardia, iperosmolarità, acidosi lattica, tossicità renale, emolisi) (vedere paragrafo 4.3).

Kaletra non è una cura per l’infezione da HIV o l’AIDS. C’è ancora il rischio di trasmissione dell’HIV tramite i rapporti sessuali o contaminazione attraverso il sangue quando si assume Kaletra. Devono essere prese appropriate precauzioni. Coloro che assumono Kaletra possono ancora sviluppare infezioni o altre malattie correlate con la malattia da HIV e l’AIDS.

Oltre al glicole propilenico sopra citato, Kaletra soluzione orale contiene alcol (42 % v/v) che è potenzialmente dannoso per coloro che soffrono di disturbi epatici, alcolismo, epilessia, danni o malattie cerebrali così come per le donne in stato di gravidanza ed i bambini. Può modificare o aumentare gli effetti di altri farmaci. Kaletra soluzione orale contiene fino a 0,8 g di fruttosio per dose se assunto secondo il dosaggio raccomandato. Questo può essere dannoso per l’intolleranza ereditaria al fruttosio. Kaletra soluzione orale contiene fino a 0,3 g di glicerolo per dose. Solo ad alti dosaggi, può causare emicrania e disturbi gastrointestinali. Inoltre, l’olio di ricino poliossile 40 idrogenato ed il potassio presenti nel Kaletra soluzione orale possono causare ad alti dosaggi disturbi gastrointestinali.

Devono usare cautela pazienti in dieta a basso contenuto di potassio.

Particolare rischio di tossicità in relazione alla quantità di alcool e glicole propilenico contenuto in Kaletra soluzione orale

Gli operatori sanitari devono essere consapevoli che Kaletra soluzione orale è altamente concentrata e contiene alcool al 42,4% (v/v) e glicole propilenico 15,3% (p/v). Ogni ml di soluzione orale di Kaletra contiene 356,3 mg di alcool e 152,7 mg di glicole propilenico.

Si deve prestare particolare attenzione al calcolo accurato della dose di Kaletra, alla trascrizione della prescrizione, alle informazioni sulla dispensazione e alle istruzioni sul dosaggio per minimizzare il rischio di errori terapeutici e overdose. Ciò è particolarmente importante per i neonati e i bambini piccoli.

Le quantità totali di alcool e glicole propilenico derivanti da tutti i medicinali che devono essere somministrati ai neonati devono essere presi in considerazione al fine di evitare la tossicità di questi eccipienti. I neonati devono essere strettamente monitorati per la tossicità correlata alla soluzione orale di Kaletra, tra cui: iperosmolalità, con o senza acidosi lattica, tossicità renale, depressione del sistema nervoso centrale (CNS) (tra cui stupore, coma, e apnea), crisi convulsive, ipotonia, aritmie cardiache e modifiche dell’ECG, emolisi. Sono stati riportati casi postmarketing di tossicità cardiaca potenzialmente fatali (compresi blocco atrioventricolare completo (AV), bradicardia e cardiomiopatia), acidosi lattica, insufficienza renale acuta, depressione del SNC e complicazioni respiratorie che hanno portato a morte soprattutto nei neonati pretermine che ricevevano Kaletra soluzione orale (vedere paragrafi 4.3 e 4.9).

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Interazioni

Kaletra contiene lopinavir e ritonavir, entrambi sono inibitori del citocromo P450 isoforme CYP3 in vitro.

La somministrazione concomitante di Kaletra con altri farmaci metabolizzati principalmente da CYP3A può produrre un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell’altro farmaco che può aumentare o prolungare gli effetti terapeutici e le reazioni avverse. Kaletra a concentrazioni clinicamente rilevanti non inibisce CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 (vedere paragrafo 4.3).

Kaletra ha mostrato in vivo di indurre il proprio metabolismo e di incrementare la biotrasformazione di alcuni farmaci metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (inclusi CYP2C9 e CYP2C19) e dalla glucuronidazione. Questo può risultare in diminuite concentrazioni plasmatiche e potenziale diminuzione dell’efficacia dei farmaci co–somministrati.

I farmaci che sono controindicati per la gravità e l’ampiezza delle interazioni e della potenzialità di provocare effetti indesiderati sono elencati nel paragrafo 4.3.

Le interazioni conosciute e teoriche con i farmaci antiretrovirali e non–antiretrovirali sono elencate nella tabella sottostante.

Tabella interazioni

Le interazioni tra Kaletra e farmaci co–somministrati sono elencate nella tabella sottostante (l’aumento è indicato con "↑", la diminuzione con "↓", nessuna variazione con "↔", una volta al giorno con "QD", due volte al giorno con "BID" e tre volte al giorno con "TID").

Se non diversamente indicato, gli studi sotto riportati sono stati condotti con il dosaggio raccomandato di lopinavir/ritonavir (cioè 400/100 mg due volte al giorno).

Farmaco Co–somministrato per area terapeutica Effetti sui livelli di farmaco Variazione della Media Geometrica (%) nella AUC, Cmax, Cmin Meccanismo di interazione Raccomandazioni cliniche circa la co–somministrazione con Kaletra
Agenti Antiretrovirali
Inibitori Nucleosidici/Nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTIs)
stavudina, lamivudina lopinavir: ↔ Nessun aggiustamento della dose necessario.
abacavir, zidovudina abacavir, zidovudina: le concentrazioni potrebbero essere ridotte a causa di un aumento della glucuronidazione da parte di Kaletra. Il significato clinico della riduzione di abacavir e zidovudina non è noto.
tenofovir, 300 mg QD tenofovir: Nessun aggiustamento della dose necessario. Le maggiori concentrazioni di tenofovir potrebbero potenziare gli effetti indesiderati associati a tenofovir, inclusi i disturbi renali.
AUC: ↑ 32%
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 51%
lopinavir: ↔
Inibitori Non–nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTIs)
efavirenz, 600 mg QD lopinavir: Il dosaggio di Kaletra compresse deve essere aumentato a 500/125 mg due volte al giorno quando viene co–somministrato con efavirenz.
AUC: ↓ 20%
Cmax: ↓ 13%
Cmin: ↓ 42%
efavirenz, 600 mg QD (lopinavir/ritonavir 500/125 mg BID) lopinavir: ↔
(Relativa a 400/100 mg BID somministrato da solo)
nevirapina, 200 mg BID lopinavir: Il dosaggio di Kaletra compresse deve essere aumentato a 500/125 mg due volte al giorno quando viene co–somministrato con nevirapina.
AUC: ↓ 27%
Cmax: ↓ 19%
Cmin: ↓ 51%
HIV CCR5 – antagonista
Maraviroc Maraviroc: La dose di maraviroc deve essere diminuita a 150 mg due volte al giorno durante la co–somministrazione con Kaletra 400/100 mg due volte al giorno.
AUC: ↑ 295%
Cmax: ↑ 97%
A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.
Inibitore dell’integrasi
Raltegravir Raltegravir: Nessun aggiustamento della dose necessario.
AUC: ↔
Cmax: ↔
C12: ↓ 30%
Lopinavir: ↔
Co–somministrazione con altri inibitori della proteasi HIV (PIs) In accordo alle attuali linee guida, la duplice terapia con inibitori della proteasi è generalmente non raccomandata.
fosamprenavir/ ritonavir (700/100 mg BID) (lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID) o fosamprenavir (1400 mg BID) (lopinavir/ritonavir 533/133 mg BID) fosamprenavir: Le concentrazioni di amprenavir sono significativamente ridotte. La co–somministrazione di dosi incrementate di fosamprenavir (1400 mg BID) con lopinavir/ritonavir (533/133 mg BID) nei pazienti pre–trattati con inibitori della proteasi comportava una maggiore incidenza di eventi avversi gastrointestinali e un aumento dei trigliceridi nel sangue con il regime combinato senza aumenti nell’efficacia virologica, se comparati con dosi standard di fosamprenavir/ritonavir. La somministrazione concomitante di questi medicinali non è raccomandata.
indinavir, 600 mg BID indinavir: Le dosi appropriate per questa combinazione, per quanto riguarda efficacia e sicurezza, non sono state stabilite.
AUC: ↔
Cmin: ↑ 3.5– volte
Cmax: ↓ (relativa ad indinavir 800 mg TID da solo)
lopinavir: ↔ (relativa al confronto storico)
nelfinavir lopinavir: Concentrazioni ↓ Le dosi appropriate per questa combinazione, per quanto riguarda efficacia e sicurezza, non sono state stabilite.
saquinavir 1000 mg BID saquinavir: ↔ Nessun aggiustamento della dose necessario.
tripanavir/ritonavir (500/100 mg BID) lopinavir: La somministrazione contemporanea di questi medicinali non è raccomandata
AUC: ↓ 55%
Cmin: ↓ 70%
Cmax: ↓ 47%
Antiacidi
omeprazolo (40 mg QD) omeprazolo: ↔ Nessun aggiustamento della dose necessario.
lopinavir: ↔
ranitidina (150 mg dose singola) ranitidina: ↔ Nessun aggiustamento della dose necessario.

Antagonisti dell’adrenorecettore Alfa1
Alfuzosina Alfuzosina: A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, sono attesi aumenti dele concentrazioni di alfuzosina. La concomitante somministarzione di Kaletra e alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3) poichè può essere aumentata la tossicità correlata all’alfuzosina, inclusa l’ipotensione.
Analgesici
Fentanyl Fentanyl: Aumentato rischio di effetti indesiderati (depressione respiratoria, sedazione) dovuti alle maggiori concentraizoni plasmatiche a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di Kaletra. Si raccomanda un attento monitoraggio degli eventi avversi (in particolare la depressione respiratoria ma anche la sedazione) quando il fentanyl è somministrato in concomitanza con Kaletra.
Antiaritmici
digossina digossina: Le concentrazioni plasmatiche possono essere aumentate a causa dell’inibizione della Glicoproteina–P da parte di Kaletra. L’aumento del livello di digossina può diminuire nel tempo poichè si sviluppa induzione della Pgp In caso di somministrazione concomitante di Kaletra e digossina, si raccomanda di prestare particolare attenzione e di effettuare, dove possibile, il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di digossina. La prescrizione di Kaletra in pazienti già in terapia con digossina deve essere eseguita con particolare cautela, in quanto ci si attende che l’effetto inibitorio acuto di ritonavir sulla Pgp determini un incremento significativo dei livelli di digossina. Ci si attende che l’inizio della terapia con digossina in pazienti che già assumono Kaletra determini un incremento delle concentrazioni di digossina di minore entità.
bepridil, lidocaina sistemica, e chinidina bepridil, lidocaina sistemica, chinidina: Le concentrazioni possono essere aumentate quando co–somministrati con Kaletra. Si raccomanda di prestare particolare attenzione e di effettuare, dove possibile, il monitoraggio della concentrazione terapeutica del farmaco.
Antibiotici
claritromicina Claritromicina: Moderati aumenti nella AUC della claritromicina sono attesi a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Kaletra. Per i pazienti con insufficienza renale (CrCL <30 ml/min) deve essere considerata una riduzione della dose di claritromicina (vedere paragrafo 4.4). Si dovrebbe prestare attenzione alla somministrazione di claritromicina con Kaletra in pazienti con funzione epatica o renale compromessa.
Agenti antitumorali
La maggior parte degli inibitori della tirosin chinasi come dasatinib e nilotinib, vincristina, vinblastina La maggior parte degli inibitori della tirosin chinasi come dasatinib e nilotinib, e anche vincristina e vinblastina: Rischio di aumento degli eventi avversi dovuti alle maggiori concentrazioni sieriche a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di Kaletra. Attento monitoraggio della tolleranza di questi agenti antitumorali.
Anticoagulanti
warfarin warfarin: Le concentrationi possono essere influenzate quando è co–somministrato con Kaletra a causa dell’induzione del CYP2C9 Si raccomanda monitoraggio dell’ l’INR (International Normalised Ratio).
Rivaroxaban (Ritonavir 600 mg due volte al giorno) Rivaroxaban: La co–somministrazione di rivaroxaban e Kaletra può aumentare l’esposizione al rivaroxaban che può determinare un incremento del rischio di sanguinamento. L’uso di rivaroxaban non è raccomandato in pazienti che stanno ricevendo un trattamento concomitante con Kaletra. (vedere paragrafo 4.4)
AUC: ↑ 153%
Cmax: ↑ 55%
A causa dell’inibizione del CYP3A e della P–gp da parte di lopinavir/ritonavir.
Antiepilettici
fenitoina fenitoina Le concentrazioni allo steady–state sono moderatamente diminuite a causa dell’induzione del CYP2C9 e del CYP2C19 da parte di Kaletra. Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di fenitoina con Kaletra. I livelli di fenitoina devono essere monitorati quando viene co–somministrata con lopinavir/ritonavir. Quando co–somministrato con fenitoina, può essere considerato un aumento del dosaggio di Kaletra. L’aggiustamento della dose non è stato valutato nella pratica clinica.
lopinavir: Le concentrazioni sono diminuite a causa dell’induzione del CYP3A da parte della fenitoina.
carbamazepina e fenobarbitale carbamazepina: Le concentrazioni sieriche possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Kaletra. Deve essere prestata attenzione nella somministrazione di carbamazepina o fenobarbitale con Kaletra. I livelli di carbamazepina e fenobarbitale devono essere monitorati quando vengono co–somministrati con lopinavir/ritonavir. Quando co–somministrato con carbamazepina o fenobarbitale può essere considerato un aumento del dosaggio di Kaletra. L’aggiustamento della dose non è stato valutato nella pratica clinica.
lopinavir: Le concentrazioni possono essere diminuite a causa dell’induzione del CYP3A da parte della carbamazepina e del fenobarbitale.
Lamotrigina e Valproato Lamotrigina: I pazienti devono essere strettamente monitorati per una diminuzione dell’effetto VPA quando Kaletra e l’acido valproico o valproato sono somministrati in concomitanza. Pazienti che iniziano o interrompono Kaletra mentre stanno assumendo una dose di mantenimento di lamotrigina: è possibile che sia necessario aumentare la dose di lamotrigina se Kaletra viene aggiunto o diminuirla se Kaletra è interrotto; di conseguenza deve essere effettuato il monitoraggio plasmatico di lamotrigina, in particolar modo prima e durante le 2 settimane successive all’inizio o all’interruzione di Kaletra in modo da valutare se un aggiustamento di dose di lamotrigina è necessario. Pazienti che stanno assumendo Kaletra ed iniziano il trattamento con lamotrigina: non è necessario alcun aggiustamento dell’incremento progressivo raccomandato della dose di lamotrigina.
AUC: ↓ 50%
Cmax: ↓ 46%
Cmin: ↓ 56%
A causa dell’induzione della glucuronidazione della lamotrigina
Valproato: ↓
Antidepressivi e Ansiolitici
trazodone dose singola (ritonavir, 200 mg BID) trazodone: AUC: ↑ 2.4–volte Non è noto se la combinazione di lopinavir/ritonavir determini un simile incremento nell’esposizione al trazodone. La combinazione deve essere usata con cautela e si dovrebbe considerare la dose più bassa di trazodone.
Eventi avversi quail nausea, capogiri, ipotensione e sincope sono stati osservati in seguito alla co–somministrazione di trazodone e ritonavir.
Antifungini
ketoconazolo e itraconazolo Le concentrazioni sieriche di ketoconazolo e itraconazolo possono essere aumentate a causa dell’ inibizione del CYP3A da parte di Kaletra. Dosi elevate di ketoconazolo e itraconazolo (> 200 mg/die) non sono raccomandate.
voriconazolo voriconazolo: Le concentrazioni possono essere diminuite. La co–somministrazione di voriconazolo e una bassa dose di ritonavir (100 mg BID) così come contenuto in Kaletra deve essere evitata a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio sul paziente giustifichi l’utilizzo del voriconazolo.
Agenti anti gotta:
Colchicina dose singola (Ritonavir 200 mg due volte al giorno) Colchicina: Non è raccomandata la somministrazione di Kaletra con colchicina a causa di un potenziale aumento della tossicità neuromuscolare (inclusa rabdomiolisi) correlata alla colchicina, specialmente in pazienti con compromissione renale o epatica (vedere paragrafo 4.4).
AUC : ↑ 3–volte
Cmax: ↑ 1.8–volte
A causa dell’inibizione della P–gp e/o del CYP3A4 da parte di ritonavir.
Antinfettivi
Acido fusidico Acid fusidico: Le concentrazioni possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. La somministrazione concomitante di Kaletra con acido fusidico è controindicata nelle indicazioni dermatologiche a causa dell’aumento del rischio di eventi avversi correlati all’acido fusidico, in particolare rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3). Quando utilizzato per le infezioni osteo articolari, laddove la somministrazione risulta inevitabile, si raccomanda fortemente uno stretto monitoraggio clinico per gli eventi avversi muscolari (vedere paragrafo 4.4).
Antimicobatterici
rifabutina 150 mg QD rifabutina (farmaco precursore e metabolita attivo 25–O–desacetil): Quando somministrata con Kaletra la dose raccomandata di rifabutina è di 150 mg 3 volte alla settimana in giorni prestabiliti (per esempio Lunedì–Mercoledì–Venerdì). A causa di un previsto aumento nella esposizione alla rifabutina è opportuno un controllo maggiore delle reazioni avverse correlate alla rifabutina, ivi compresa la neutropenia e l’uveite. Una ulteriore riduzione del dosaggio di rifabutina a 150 mg due volte a settimana in giorni stabiliti è raccomandata per i pazienti nei quali la dose da 150 mg 3 volte a settimana non è tollerata. Va tenuto presente che il dosaggio due volte a settimana di 150 mg potrebbe non garantire una esposizione ottimale alla rifabutina portando cosi ad un rischio di resistenza alle rifamicine e ad un fallimento terapeutico. Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario per Kaletra.
AUC: ↑ 5.7–volte
Cmax: ↑ 3.5–volte
rifampicina lopinavir: Si possono osservare grandi diminuzioni nelle concentrazioni di lopinavir a causa dell’induzione del CYP3A da parte della rifampicina. La co–somministrazione di Kaletra con rifampicina non è raccomandata poichè la diminuzione delle concentrazioni di lopinavir può significativamente diminuire l’effetto terapeutico del lopinavir. Un aggiustamento della dose di Kaletra a 400 mg/ 400 mg (cioè Kaletra 400/100 mg + ritonavir 300 mg) due volte al giorno ha permesso di compensare l’effetto induttore della rifampicina sul CYP3A4. Comunque, tale aggiustamento di dose potrebbe essere associato all’aumento del rapporto ALT/AST e all’aumento dei disturbi gastrointestinali. Pertanto, questa co–somministrazione deve essere evitata a meno che non venga giudicata strettamente necessaria. Se questa co–somministrazione è giudicata inevitabile, la dose di Kaletra aumentata a 400 mg/ 400 mg due volte al giorno può essere somministrata con rifampicina sotto stretto monitoraggio terapeutico e della sicurezza. La dose di Kaletra deve essere aumentata solo dopo che sia stata intrapresa la terapia con rifampicina (vedere paragrafo 4.4)
Benzodiazepine
midazolam midazolam per via orale: Kaletra non deve essere somministrato con midazolam per via orale (vedere paragrafo 4.3), mentre bisogna prestare attenzione alla co–somministrazione di Kaletra e midazolam per via parenterale. Se Kaletra è co–somministrato con midazolam per via parenterale, ciò deve essere effettuato in un’ unità di terapia intensiva (UTI) o analogo reparto che garantisca uno stretto monitoraggio clinico ed un appropriato trattamento medico nel caso di depressione dell’attività respiratoria e/o prolungata sedazione. Si deve considerare un aggiustamento del dosaggio del midazolam specialmente se viene somministrata più di una singola dose di midazolam
AUC: ↑ 13–volte
midazolam per via parenterale:
AUC: ↑ 4–volte a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Kaletra
Agonisti dell’adrenorecettore Beta2 (a lunga durata)
Salmeterolo Salmeterolo: A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir aono attesi aumenti delle concentrazioni. La combinazione può determinare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari associati al salmeterolo, incluso prolungamento del QT, palpitazioni e tachicardia sinusale. Di conseguenza, la somministrazione concomitante di Kaletra con salmeterolo non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Calcio antagonisti
felodipina, nifedipina, e nicardipina felodipina, nifedipina, nicardipina: Le concentrazioni possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Kaletra. Si raccomanda il monitoraggio clinico degli effetti terapeutici e degli effetti avversi quando questi farmaci vengono contemporaneamente somministrati con Kaletra
Corticosteroidi
desametasone lopinavir: Le concentrazioni possono essere ridotte a causa dell’induzione del CYP3A da parte del desametasone. Il monitoraggio clinico dell’efficacia antivirale è raccomandato quando questi farmaci sono somministrati in concomitanza con Kaletra.
fluticasone propionato, 50 mcg intranasale 4 volte al giorno (100 mg ritonavir BID) fluticasone propionato: Concentrazioni nel plasma ↑ Livelli di cortisolo ↓ 86% Gli effetti maggiori possono manifestarsi quando il fluticasone propionato è inalato. Gli effetti sistemici dei corticosteroidi comprendenti la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica sono stati osservati in pazienti trattati con ritonavir e con fluticasone propionato somministrato per via inalatoria o per via intranasale; ciò potrebbe anche verificarsi con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via del P450 3A per esempio budesonide. Conseguentemente, la somministrazione concomitante di Kaletra e questi glucocorticoidi non è raccomandata a meno che il potenziale beneficio superi il rischio degli effetti sistemici dei corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4). Una riduzione di dose dei glucocorticoidi deve essere presa in considerazione con l’attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici così come il passaggio ad un glucocorticoide che non sia un substrato del CYP3A4 (per esempio beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi la riduzione di dose progressiva può essere effettuata attraverso un periodo più lungo.
Inibitori della fosfodiesterasi (PDE5)
tadalafil tadalafil: AUC: ↑ 2–volte Dovuto all’inibizione del CYP3A4 da parte di lopinavir/ritonavir. Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa: la co–somministarzione di Kaletra con sildenafil è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co–somministrazione di Kaletra con tadalafil non è raccomandata. Per la disfunzione erettile: Si deve usare particolare cautela quando viene prescritto sildenafil o tadalafil in pazienti trattati con Kaletra incrementando il monitoraggio nei confronti di eventi avversi quali ipotensione, sincope, alterazioni della vista, erezione prolungata. Quando co–somministrato con Kaletra, le dosi di sildenafil non devono superare i 25 mg nelle 48 ore e le dosi di tadalafil non devono superare i 10 mg nelle 72 ore.
sildenafil sildenafil: AUC: ↑ 11–volte Dovuto all’inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.
vardenafil vardenafil: L’uso di vardenafil con Kaletra è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
AUC: ↑ 49–volte Dovuto all’inibizione del CYP3A da parte di Kaletra.
Inibitori della proteasi dell’HCV
Boceprevir 800 mg tre volte al giorno Boceprevir: La co–somministrazione di Kaletra e boceprevir non è raccomandata.
AUC: ↓ 45%
Cmax: ↓ 50%
Cmin: ↓ 57%
Lopinavir:
AUC: ↓ 34%
Cmax: ↓ 30%
Cmin: ↓ 43%
Telaprevir 750 mg tre volte al giorno Telaprevir: La co–somministrazione di Kaletra e telaprevir non è raccomandata.
AUC: ↓ 54%
Cmax: ↓ 53%
Cmin: ↓ 52%
Lopinavir: ↔
Prodotti a base di erbe
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) lopinavir: Le concentrazioni possono essere ridotte dall’induzione del CYP3A da parte della preparazione a base di Erba di San Giovanni. Le preparazioni a base di erbe contenenti l’Erba di San Giovanni non devono essere combinate con lopinavir e ritonavir. Se un paziente sta già prendendo Erba di San Giovanni, è necessario interrompere l’assunzione dell’Erba di San Giovanni e se possibile controllare i livelli virali. I livelli di lopinavir e ritonavir possono aumentare se si interrompe l’assunzione dell’Erba di San Giovanni. Può essere necessario aggiustare la dose di Kaletra. Gli effetti indotti possono persistere per almeno 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con Erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.3). Dunque, Kaletra può essere assunto nuovamente in totale sicurezza 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con Erba di San Giovanni.
Immunosoppressori
ciclosporina, sirolimus (rapamicina), e tacrolimus ciclosporina, sirolimus (rapamicina), tacrolimus: Le concentrazioni possono essere aumentate dall’inibizione del CYP3A da parte di Kaletra. Un monitoraggio più frequente della concentrazione terapeutica è raccomandato fino a quando i livelli plasmatici di questi medicinali non siano stati ristabiliti.
Agenti ipolipidemizzanti
lovastatina e simvastatina lovastatina, simvastatina: Aumentate notevolmente le concentrazioni nel plasma a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di Kaletra. Dal momento che l’aumento delle concentrazioni di inibitori della HMG–CoA reduttasi può causare miopatia, compresa rabdomiolisi, la combinazione di questi agenti con Kaletra è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
atorvastatina atorvastatina: La combinazione di Kaletra con atorvastina non è raccomandata. Se l’uso di atorvastatina è considerato strettamente necessario, la dose più bassa possibile di atorvastatina deve essere somministrata con attento monitoraggio della sicurezza (vedere paragrafo 4.4).
AUC: ↑ 5,9–volte
Cmax: ↑ 4,7–volte
Dovuto all’inibizione del CYP3A da parte di Kaletra.
rosuvastatina, 20 mg QD rosuvastatina: Si deve prestare attenzione e devono essere prese in considerazione dosi ridotte quando Kaletra è co–somministrato con rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4).
AUC: ↑ 2–volte
Cmax: ↑ 5–volte
Sebbene rosuvastatina sia poco metabolizzata dal CYP3A4, si è osservato un incremento della sua concentrazione nel plasma. Il meccanismo di questa interazione può risultare da un’inibizione delle proteine di trasporto.
fluvastatina o pravastatina fluvastatina, pravastatina: Non si è manifestata alcuna rilevante interazione clinica. Pravastatina non è metabolizzata dal CYP450. Fluvastatina è parzialmente metabolizzata dal CYP2C9. Se è indicato un trattamento con un inibitore HMG–CoA reduttasi, fluvastatina o pravastatina sono raccomandate.
Oppioidi
buprenorfina, 16 mg QD buprenorfina: ↔ Nessuna correzione di dose è necessaria.
metadone metadone: ↓ &EGRAVE; raccomandato il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di metadone.
Contraccettivi orali
etinilestradiolo etinilestradiolo: ↓ In caso di co–somministrazione di Kaletra con contraccettivi contenenti etinilestradiolo (qualunque sia la formulazione contraccettiva p. es. orale o cerotto), devono essere utilizzati metodi addizionali di contraccezione.
Farmaci per la disassuefazione dall’abitudine al fumo
bupropione buproprione e il suo metabolita attivo, idrossibupropione: AUC e Cmax ↓ ~50% Questo effetto può essere dovuto all’induzione del metabolismo del bupropione. Se la co–somministrazione di lopinavir/ritonavir con bupropione è giudicata inevitabile, questo deve essere somministrato sotto stretto monitoraggio clinico per l’efficacia del bupropione, senza eccedere la dose raccomandata, nonostante l’induzione osservata.
Agenti vasodilatatori:
Bosentan Lopinavir – ritonavir: Le concentrazioni èlasmatiche di Lopinavir/ritonavir possono diminuire a causa dell’induzione del CYP3A4 da parte del bosantan. Si deve prestare attenzione nella somministrazione di Kaletra con bosentan. Quando Kaletra è somministrato concomitantemente con bosentan, l’efficacia della terapia HIV deve essere monitorata e i pazienti devono essere strettamente osservati per la tossicità del bosentan, specialmente durante la prima settimana di co–somministrazione
Bosentan:
AUC: ↑ 5–volte
Cmax: ↑ 6–volte
Inizialmente, bosentan Cmin: ↑ approssimativamente di 48–volte a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di lopinavir/ritonavir.
Altri prodotti medicinali
In base ai profili metabolici conosciuti, non si attendono interazioni clinicamente significative tra Kaletra e dapsone, trimetoprim/sulfametossazolo, azitromicina o fluconazolo.

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Effetti indesiderati

a Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di Kaletra è stata valutata su oltre 2600 pazienti in studi clinici di fase II–IV., dei quali più di 700 hanno assunto una dose di 800/200 mg (6 capsule o 4 compresse) una volta al giorno. Insieme agli inibitori della trascrittasi inversa (NRTIs), in alcuni studi Kaletra è stato usato in associazione con efavirenz o nevirapina.

Le più comuni reazioni avverse associate a Kaletra durante gli studi clinici sono state, diarrea, nausea, vomito, ipertrigliceridemia ed ipercolesterolemia. Diarrea, nausea e vomito possono presentarsi all’inizio del trattamento mentre l’ipertrigliceridemia e l’ipercolesterolemia possono presentarsi in seguito. Eventi avversi emergenti dal trattamento hanno portato alla premature interruzione dello studio per il 7% dei soggetti dagli studi di fase II–IV.

E’ importante notare che sono stati riportati alcuni casi di pancreatite in pazienti in terapia con Kaletra, inclusi coloro che hanno sviluppato ipertrigliceridemia. Sono stati riportati inoltre rari casi di aumento dell’intervallo PR durante la terapia con Kaletra (vedere paragrafo 4.4.

b. Lista tabulata delle reazioni avverse

Reazioni avverse dagli studi clinici e dall’esperienza post–marketing in pazienti adulti e pediatrici :

I seguenti eventi sono stati identificati come reazioni avverse. La categoria frequenza include tutti gli eventi riportati di grado da moderato a grave, a prescindere dalla valutazione della causalità individuale.

Le reazioni avverse sono riportate per tipologia di organo. In ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in base ad un ordine di gravità decrescente: molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100, <1/10), non comuni (≥1/1000, < 1/100) e non noti (non possono essere stimati dai dati disponibili).

Gli eventi a frequenza "Non nota" sono stati registrati attraverso la sorveglianza post–marketing.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico
Effetti Indesiderati verificatisi in Pazienti Adulti durante Studi Clinici e post–marketing
Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa
Infezioni e infestazioni Molto comune Infezione del tratto respiratorio superiore
Comune Infezione del tratto respiratorio inferiore, infezione della pelle comprendente cellulite, follicolite e foruncolosi
Comune Anemia, leucopenia, neutropenia, linfoadenopatia
Disturbi del sistema immunitario Comune Ipersensibilità inclusi orticaria e angioedema
Non comune Sindrome da immunoricostituzione
Disturbi endocrini Non comune Ipogonadismo
Disturbi metabolici e nutrizionali Comune Disturbi dell’omeostasi del glucosio incluso diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, diminuzione del peso, diminuzione dell’appetito
Non comune Aumento di peso, aumento dell’appetito
Disturbi psichiatrici Comune Ansia
Non comune Sogni anormali, diminuzione della libido
Disturbi del sistema nervoso Comune Cefalea (inclusa emicrania), neuropatia (inclusa neuropatia periferica), vertigini, insonnia
Non comune Ictus cerebrovascolare, convulsioni, disgeusia, ageusia, tremore
Disturbi oculari Non comune Indebolimento visivo
Disturbi dell’orecchio e disturbi labirintici Non comune Tinnito, vertigine
Disturbi cardiaci Non comune Aterosclerosi come infarto del miocardio , blocco atrioventricolare, insufficienza della valvola tricuspide
Disturbi vascolari Comune Ipertenhsione
Non comune Trombosi delle vene profonde
Disturbi gastrointestinali Molto comune Diarrea, nausea
Comune Pancreatite¹, vomito, reflusso gastroesofageo, gastroenterite e colite, dolore addominale (superiore ed inferiore), distensione addominale, dispepsia, emorroidi, flatulenza
Non comune Emorragia gastrointestinale inclusa ulcera gastrointestinale, duodenite, gastrite ed emorragia rettale, stomatite e ulcere orali, incontinenza fecale,, costipazione, secchezza delle fauci
Disturbi epatobiliari Comune Epatite incluso incremento delle AST, ALT e GGT
Non comune Steatosi epatica, epatomegalia, colangite, iperbilirubinemia
Non noto Ittero
Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo Comune Lipodistrofia acquisita incluso deperimento del viso, rash incluso rash maculopapulare, dermatite/rash incluso eczema e dermatite seborroica, sudorazioni notturne, prurito
Non comune Alopecia, capillarite, vasculite
Non nota Sindrome di Stevens–Johnson, eritema multiforme
Disturbi muscolo scheletrici e del tessuto connettivo Comune Mialgia, dolore muscoloscheletrico inclusi artralgia e dolore alla schiena, disturbi muscolari come debolezza e spasmi
Non comune Rabdomiolisi, osteonecrosi
Disturbi renali ed urinari Non comune Diminuzione della clearance della creatinina, nefrite, ematuria
Disturbi del sistema riproduttivo e della ghiandola mammaria Comune Disfunzione erettile, disturbi mestruali, amenorrea, menorragia,
Disturbi generali e condizioni della sede di somministrazione Comune Affaticamento inclusa astenia

¹ Vedere paragrafo 4.4: pancreatite e lipidi

c. Descrizione di reazioni averse selezionate

E’ stata riportata Sindrome di Cushing in pazienti che che assumevano ritonavir e fluticasone propionato somministrato per via inalatoria o ontranasale; ciò può anche avvenire con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A es. budesonide (vedere paragrafo 4.4 e 4.5).

Aumento della creatin fosfochinasi (CPK), mialgia, miosite, e raramente rabdomiolisi, sono state riportate con gli inibitori della proteasi, in particolare in combinazione con gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa.

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con HIV inclusi la perdita del grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso intra–addominale e viscerale, ipertrofia del seno e accumulo del grasso dorsocervicale (gibbo di bufalo).

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anormalità metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all’insulina, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4)

Nei pazienti affetti da HIV con grave immunodeficienza all’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria verso infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4)

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV avanzata o esposti per lungo tempo a terapia antiretrovirale combinata (CART). La frequenza di tali casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

d. Popolazioni pediatriche

Nei bambini dai 2 anni di età in poi, la natura del profilo di sicurezza è simile a quella osservata negli adulti (vedere tabella di cui al punto b).

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Gravidanza e allattamento

Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Come regola generale, quando si decide di usare agenti antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV nelle donne in gravidanza e di conseguenza per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV al neonato, si devono prendere in considerazione i dati sugli animali come anche l’esperienza clinica in donne in gravidanza al fine di caratterizzare la sicurezza per il feto.

Non ci sono studi adeguati e ben controllati di Kaletra in donne in stato di gravidanza. Nel corso della sorveglianza post–marketing attraverso l’Antiretroviral Pregnancy Register, istituito dal Gennaio 1989, non è stato riportato un aumento del rischio di difetti alla nascita associati a Kaletra tra le oltre 600 donne esposte durante il primo trimestre. La prevalenza di difetti alla nascita dopo esposizione a lopinavir ad ogni trimestre è paragonabile alla prevalenza osservata nella popolazione generale. Non è stato osservato alcun esempio di difetto alla nascita indicativo di una eziologia comune. Studi in animali hanno dimostrato tossicità nella riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei limitati dati menzionati, il rischio di malformazione negli uomini è improbabile.

Allattamento

Studi sui ratti rivelano che il lopinavir è escreto nel latte. Non è noto se questo medicinale sia escreto nel latte umano. Come regola generale, per evitare la trasmissione dell’HIV si raccomanda che le madri con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini in nessun caso.

Fertilità

Studi sugli animali non hanno mostrato effetti sulla fertilità. Non sono disponibili dati sull’effetto di lopinavir/ritonavir sulla fertilità sull’uomo.

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Conservazione

Conservare in frigorifero (2°–8°C). Conservazione durante l’uso: se tenuto fuori dal frigorifero, non conservare ad una temperatura superiore ai 25°C e gettare eventuali rimanenze dopo 42 giorni (6 settimane).

E’ consigliabile scrivere sulla confezione la data in cui il prodotto viene posto fuori dal frigorifero.

Evitare l’esposizione al calore eccessivo.

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Questo farmaco disponibile in altre 4 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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