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ANTIMETABOLITI

XELODA

60CPR RIV 150MG

ROCHE SpA

Descrizione prodotto

XELODA*60CPR RIV 150MG

Principio attivo

CAPECITABINA

Forma farmaceutica

COMPRESSE RIVESTITE

ATC livello 3

ANTIMETABOLITI

Tipo prodotto

FARMACO ETICO

Prezzo al pubblico

84.57


Codice ATC livello 5:
L01BC06

Codice AIC:
35219017


Non contiene glutine
Contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Xeloda è indicato per la terapia adiuvante nei pazienti sottoposti a chirurgia per carcinoma del colon di stadio III (Dukes C) (vedere paragrafo 5.1).

Xeloda è indicato per il trattamento del carcinoma del colon–retto metastatico (vedere paragrafo 5.1).

Xeloda è indicato per il trattamento di prima linea del carcinoma gastrico avanzato in associazione a un regime a base di platino (vedere paragrafo 5.1).

Xeloda in associazione a docetaxel (vedere paragrafo 5.1) è indicato nel trattamento di pazienti con carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico dopo fallimento della chemioterapia citotossica. La precedente terapia deve avere incluso un’antraciclina. Inoltre Xeloda è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti con carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico dopo fallimento di un regime chemioterapico contenente taxani e un’antraciclina o per i quali non è indicata un’ulteriore terapia con antracicline.

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Composizione

Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di capecitabina.

Eccipiente(i) con effetti noti:

Ogni compressa rivestita con film contiene 15,6 mg di lattosio anidro.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Nucleo della compressa:

lattosio anidro,

croscarmellosa sodica,

ipromellosa,

cellulosa microcristallina,

magnesio stearato.

Rivestimento della compressa:

ipromellosa,

biossido di titanio (E171),

ossido di ferro giallo e rosso (E172),

talco.

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Controindicazioni

• Anamnesi di reazioni gravi o inattese alla terapia con fluoropirimidine,

• Ipersensibilità alla capecitabina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o al fluorouracile,

• Nei pazienti con noto deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD) (vedere paragrafo 4.4),

• Durante la gravidanza e l’allattamento,

• Nei pazienti affetti da forme gravi di leucopenia, neutropenia o trombocitopenia,

• Nei pazienti con grave compromissione della funzione epatica,

• Nei pazienti con grave compromissione della funzione renale(clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min),

• Durante il trattamento con sorivudina o suoi analoghi chimicamente correlati, come la brivudina (vedere paragrafo 4.5),

• Se esistono controindicazioni ad uno qualsiasi dei medicinali nel regime di associazione, tale medicinale non deve essere utilizzato.

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Posologia

Xeloda deve essere prescritto esclusivamente da un medico specializzato nell’uso di medicinali antineoplastici.

Per tutti i pazienti è raccomandato un attento monitoraggio durante il primo ciclo di trattamento.

Il trattamento deve essere interrotto in caso di comparsa di tossicità grave o di progressione della malattia. I calcoli della dose standard e ridotta in base alla superficie corporea per dosaggi iniziali di Xeloda di 1250 mg/m² e 1000 mg/m² sono dettagliati rispettivamente nelle tabelle 1 e 2.

Posologia

Posologia consigliata (vedere paragrafo 5.1):

Monoterapia

Carcinoma del colon, del colon–retto e della mammella

Nella somministrazione in monoterapia, la dose iniziale consigliata di capecitabina nel trattamento adiuvante del carcinoma del colon, del colon–retto metastatico o del carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico è 1250 mg/m², somministrata due volte al giorno (mattino e sera; dose totale giornaliera pari a 2500 mg/m²) per 14 giorni, seguita da un periodo di 7 giorni di intervallo. La terapia adiuvante nei pazienti con carcinoma del colon in stadio III è consigliata per un totale di 6 mesi.

Terapia di associazione

Carcinoma del colon, del colon–retto e gastrico

Nel trattamento di associazione, la dose iniziale consigliata di capecitabina deve essere ridotta a 800 – 1000 mg/m², se somministrata due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo o a 625 mg/m² due volte al giorno se somministrata continuativamente (vedere paragrafo 5.1). L’introduzione di medicinali biologici in regime di associazione non ha effetto sulla dose iniziale di capecitabina. Nei pazienti in trattamento con l’associazione capecitabina più cisplatino occorre iniziare, prima della somministrazione di cisplatino, una pre–medicazione per mantenere un’adeguata idratazione e un trattamento antiemetico, in conformità al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cisplatino. Nei pazienti in trattamento con l’associazione capecitabina più oxaliplatino si raccomanda di eseguire la premedicazione con antiemetici, in conformità al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di oxaliplatino. Nei pazienti affetti da tumore del colon in stadio III si raccomanda una durata di 6 mesi del trattamento adiuvante.

Carcinoma della mammella

In associazione a docetaxel, la dose iniziale consigliata di capecitabina nel trattamento del carcinoma della mammella metastatico è 1250 mg/m² due volte al giorno per 14 giorni, seguiti da un periodo di 7 giorni di intervallo, in associazione a docetaxel 75 mg/m² in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane. Nei pazienti in trattamento con l’associazione capecitabina e docetaxel, prima della somministrazione di docetaxel, occorre iniziare una pre–medicazione con un corticosteroide orale, come desametasone, in conformità al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di docetaxel.

Calcolo della dose di Xeloda

Tabella 1 Calcolo della dose standard e ridotta di capecitabina in base alla superficie corporea, alla dose iniziale di 1250 mg/m²

  Dose di 1250 mg/m² (due volte al giorno)
  Dose piena 1250 mg/m² Numero di compresse da 150 mg e/o 500 mg per ciascuna somministrazione (da assumere al mattino e alla sera) Dose ridotta (75%) 950 mg/m² Dose ridotta (50%) 625 mg/m²
Superficie corporea (m²) Dose per singola somministrazione (mg) 150 mg 500 mg Dose per singola somministrazione (mg) Dose per singola somministrazione (mg)
≤1,26 1500 3 1150 800
1,27 – 1,38 1650 1 3 1300 800
1,39 – 1,52 1800 2 3 1450 950
1,53 – 1,66 2000 4 1500 1000
1,67 – 1,78 2150 1 4 1650 1000
1,79 – 1,92 2300 2 4 1800 1150
1,93 – 2,06 2500 5 1950 1300
2,07 – 2,18 2650 1 5 2000 1300
≥2,19 2800 2 5 2150 1450

Tabella 2: calcolo della dose standard e ridotta di capecitabina in base alla superficie corporea, alla dose iniziale di 1000 mg/m²

  Dosaggio di 1000 mg/m² (due volte al giorno)
  Dosaggio pieno 1000 mg/m² Numero di compresse da 150 mg e/o 500 mg per ciascuna somministrazione (da assumere al mattino e alla sera) Dose ridotta (75%) 750 mg/m² Dose ridotta (50%) 500 mg/m²
Superficie corporea (m²) Dose per singola somministrazione (mg) 150 mg 500 mg Dose per singola somministrazione (mg) Dose per singola somministrazione (mg)
≤1,26 1150 1 2 800 600
1,27 – 1,38 1300 2 2 1000 600
1,39 – 1,52 1450 3 2 1100 750
1,53 – 1,66 1600 4 2 1200 800
1,67 – 1,78 1750 5 2 1300 800
1,79 – 1,92 1800 2 3 1400 900
1,93 – 2,06 2000 4 1500 1000
2,07 – 2,18 2150 1 4 1600 1050
≥2,19 2300 2 4 1750 1100

Aggiustamenti posologici durante il trattamento:

Generale

La tossicità causata dalla somministrazione di capecitabina può essere gestita con trattamento sintomatico e/o modifica della dose (interruzione del trattamento o riduzione della dose). Una volta ridotta, la dose non deve essere aumentata successivamente. In caso di tossicità che a giudizio del medico curante difficilmente possono diventare serie o letali, come l’alopecia, l’alterazione del gusto, le alterazioni delle unghie, il trattamento può essere continuato alla stessa dose senza riduzione o interruzione. I pazienti che assumono capecitabina devono essere informati sulla necessità di interrompere il trattamento immediatamente se si verifica una tossicità di grado moderato o grave. Le dosi di capecitabina escluse a causa di tossicità non possono essere sostituite. Qui di seguito sono riportate le modifiche della dose consigliate in caso di tossicità:

Tabella 3 Schema di riduzione della dose di capecitabina (ciclo di 3 settimane o trattamento continuo)

Gradi di tossicità* Modifiche posologiche durante un ciclo di terapia Aggiustamento posologico per il ciclo/la dose successivo/a (% della dose iniziale)
Grado 1 Mantenere il livello della dose Mantenere il livello della dose
Grado 2
– Prima comparsa Interruzione del trattamento fino al raggiungimento del grado 0–1 100%
– Seconda comparsa 75%
– Terza comparsa 50%
– Quarta comparsa Interruzione permanente del trattamento Non applicabile
Grado 3
– Prima comparsa Interruzione del trattamento fino al raggiungimento del grado 0–1 75%
– Seconda comparsa 50%
– Terza comparsa Interruzione permanente del trattamento Non applicabile
Grado 4
– Prima comparsa Interruzione permanente o Qualora la continuazione del trattamento rappresentasse un vantaggio reale per il paziente, interrompere il trattamento fino al raggiungimento del grado 0–1 50%
– Seconda comparsa Interruzione permanente Non applicabile

*Secondo i Criteri Comuni di Tossicità (versione 1) del National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CGT) o i Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi (CTCAE) del Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, versione 4.0. Per la sindrome mano–piede e l’iperbilirubinemia, vedere paragrafo 4.4.

Ematologia

I pazienti con conta dei neutrofili al basale <1,5 x 109/l e/o conta piastrinica <100 x 109/l non devono essere trattati con capecitabina. Nel caso in cui esami di laboratorio non pianificati durante un ciclo di trattamento mostrino che la conta dei neutrofili scende al di sotto di 1,0 x 109/l o che la conta piastrinica scende al di sotto di 75 x 109/l, il trattamento con capecitabina deve essere interrotto.

Modifiche della dose per tossicità quando capecitabina è utilizzata come ciclo di 3 settimane in associazione ad altri medicinali

Quando capecitabina è utilizzata in cicli di 3 settimane in associazione ad altri medicinali, le modifiche della dose per tossicità devono essere eseguite in conformità alla precedente tabella 3 per capecitabina e in conformità al relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per l’altro/gli altri medicinale/i.

All’inizio del ciclo di trattamento, se è indicato un posticipo del trattamento o per capecitabina o per l’altro/gli altri medicinale/i, la somministrazione di tutti i medicinali deve essere posticipata fino al raggiungimento dei requisiti per la ripresa della somministrazione di tutti i medicinali.

Durante il ciclo di trattamento, per quelle tossicità considerate dal medico curante non correlate a capecitabina, il trattamento con capecitabina deve essere continuato e la dose dell’altro medicinale aggiustata secondo le relative informazioni prescrittive.

Se l’altro/gli altri medicinale/i deve/devono essere interrotto/i definitivamente, il trattamento con capecitabina può essere ripreso una volta raggiunti i requisiti per la reintroduzione di capecitabina.

Questo approccio si applica a tutte le indicazioni e a tutte le popolazioni particolari di pazienti.

Modifiche della dose per tossicità quando capecitabina è utilizzata come trattamento continuo in associazione ad altri medicinali

Le modifiche della dose per tossicità quando capecitabina è utilizzata come trattamento continuo in associazione ad altri medicinali devono essere eseguite secondo la precedente tabella 3 per capecitabina e in conformità al relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per l’altro/gli altri medicinale/i.

Aggiustamenti posologici in particolari popolazioni di pazienti:

Compromissione della funzione epatica

Non vi sono sufficienti dati di sicurezza ed efficacia per poter fornire indicazioni sugli aggiustamenti posologici per i pazienti con compromissione della funzione epatica. Non esistono dati relativi all’insufficienza epatica dovuta a cirrosi o ad epatite.

Compromissione della funzione renale

Capecitabina è controindicata in pazienti affetti da insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min [Cockcroft e Gault] al basale). L’incidenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 in pazienti con moderata compromissione della funzione renale (clearance della creatinina pari a 30–50 ml/min al basale) è maggiore rispetto alla popolazione totale. Si raccomanda una riduzione al 75% per una dose iniziale pari a 1250 mg/m² nei pazienti con moderata compromissione della funzione renale al basale. Non è richiesta una riduzione della dose per una dose iniziale di 1000 mg/m² in pazienti con insufficienza renale moderata al basale. Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con lieve compromissione della funzione renale (clearance della creatinina pari a 51–80 ml/min al basale). Se il paziente sviluppa un evento avverso di grado 2, 3 o 4 durante il trattamento, sono consigliabili un attento monitoraggio e l’interruzione immediata del trattamento, e la dose successiva deve essere aggiustata come indicato nella precedente Tabella 3. Se durante il trattamento la clearance della creatinina calcolata scende al di sotto di 30 ml/min, Xeloda deve essere interrotto. Queste raccomandazioni sugli aggiustamenti posologici in caso di compromissione della funzione renale si applicano sia alla monoterapia che all’uso in associazione (vedere anche paragrafo "Anziani" riportato di seguito).

Anziani

Durante l’utilizzo di capecitabina in monoterapia, non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale. Tuttavia, i pazienti di età ≥ 60 anni, rispetto ai soggetti più giovani, hanno riportato con maggiore frequenza reazioni avverse di grado 3 o 4 correlate al trattamento.

Quando capecitabina è stato usato in associazione ad altri agenti, i pazienti anziani (≥ 65 anni) hanno manifestato più reazioni avverse al farmaco di grado 3 e 4, comprese quelle che hanno portato all’interruzione del trattamento, rispetto ai pazienti più giovani. È consigliabile un attento monitoraggio dei pazienti di età ≥ 60 anni.

– In associazione a docetaxel: nei pazienti di età uguale o superiore a 60 anni si è osservato un aumento dell’incidenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 correlate al trattamento e di reazioni avverse serie correlate al trattamento (vedere paragrafo 5.1). Si raccomanda un dosaggio iniziale di capecitabina ridotto al 75% (950 mg/m² due volte al giorno) in pazienti di età uguale o superiore a 60 anni. Se non si manifesta tossicità in pazienti di età ≥ 60 anni trattati con una dose iniziale ridotta di capecitabina in associazione a docetaxel, la dose di capecitabina può essere cautamente incrementata a 1250 mg/m² due volte al giorno.

– In associazione a irinotecan: per pazienti di età uguale o superiore a 65 anni si raccomanda una riduzione della dose iniziale di capecitabina a 800 mg/m² due volte al giorno.

Popolazione pediatrica

Non c’è un uso rilevante di capecitabina nella popolazione pediatrica nelle indicazioni del carcinoma del colon, colon–retto, gastrico e della mammella.

Modo di somministrazione

Le compresse di Xeloda devono essere ingerite con acqua entro 30 minuti dalla fine del pasto.

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Avvertenze e precauzioni

Le tossicità che limitano la dose comprendono diarrea, dolore addominale, nausea, stomatite e sindrome mano–piede (reazione cutanea mano–piede, eritrodisestesia palmo–plantare). La maggior parte delle reazioni avverse è reversibile e non necessita di interruzione permanente della terapia, anche se può rendersi necessaria una sospensione o riduzione dei dosaggi.

Diarrea. I pazienti con diarrea grave devono essere attentamente monitorati e, in caso di disidratazione, devono essere loro somministrati liquidi ed elettroliti. Possono essere somministrati trattamenti antidiarroici standard (ad es. loperamide). Per diarrea di grado 2 secondo i Criteri Comuni di Tossicità del NCIC si intende un incremento da 4 a 6 scariche al giorno o scariche notturne, per diarrea di grado 3 un incremento da 7 a 9 scariche al giorno o incontinenza e malassorbimento, e per diarrea di grado 4 un incremento ≥10 scariche al giorno o diarrea molto emorragica o necessità di supporto parenterale. Se necessario si deve effettuare una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Disidratazione. La disidratazione deve essere prevenuta o corretta quando insorge. I pazienti con anoressia, astenia, nausea, vomito o diarrea possono rapidamente andare incontro a disidratazione. Se si verifica disidratazione di grado 2 (o superiore), il trattamento con capecitabina deve essere immediatamente interrotto e la disidratazione corretta. Il trattamento non deve essere ripreso finché il paziente non è stato reidratato e ogni causa precipitante corretta o controllata. Modifiche della dose devono essere effettuate per l’evento avverso precipitante secondo necessità (vedere paragrafo 4.2).

Sindrome mano–piede (nota anche come reazione cutanea mano–piede o eritrodisestesia palmo–plantare o eritema delle estremità indotto da chemioterapia). La sindrome mano–piede di grado 1 è definita come intorpidimento, disestesia/parestesia, formicolio, edema o eritema indolore delle mani e/o dei piedi e/o fastidio che non impedisce il normale svolgimento delle attività del paziente.

La sindrome mano–piede di grado 2 è definita come eritema ed edema dolorosi alle mani e/o ai piedi e/o fastidio che influisce sullo svolgimento delle attività quotidiane del paziente.

La sindrome mano–piede di grado 3 è definita come desquamazione umida, ulcerazione, formazione di vesciche e forti dolori alle mani e/o ai piedi e/o grave fastidio che rende impossibile l’attività lavorativa del paziente o lo svolgimento delle attività quotidiane. Se dovesse verificarsi sindrome mano–piede di grado 2 o 3, sospendere la somministrazione di capecitabina fino alla risoluzione o alla riduzione dell’intensità dei sintomi al grado 1. A seguito della manifestazione della sindrome mano–piede di grado 3, le dosi successive di capecitabina devono essere diminuite. Quando capecitabina e cisplatino sono utilizzati in associazione, non è raccomandato l’uso della vitamina B6 (piridoxina) per il trattamento sintomatico o di profilassi secondaria della sindrome mano–piede, in quanto casi pubblicati hanno dimostrato che può ridurre l’efficacia di cisplatino.

Cardiotossicità. La terapia con fluoropirimidine è stata associata a cardiotossicità, comprendente infarto del miocardio, angina, aritmia, shock cardiogeno, morte improvvisa e alterazioni elettrocardiografiche (inclusi casi molto rari di prolungamento dell’intervallo QT). Tali reazioni avverse possono verificarsi più comunemente nei pazienti con precedente anamnesi di coronaropatia. Dai pazienti che assumevano capecitabina sono stati segnalati aritmia cardiaca (comprendente fibrillazione ventricolare, torsione di punta e bradicardia), angina pectoris, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia. In caso di pazienti con anamnesi di cardiopatia, aritmia e angina pectoris significative occorre prestare particolare cautela (vedere paragrafo 4.8).

Ipo– o ipercalcemia. Durante il trattamento con capecitabina sono stati segnalati casi di ipo– o ipercalcemia. In caso di pazienti con pre–esistente storia di ipo– o ipercalcemia occorre prestare particolare cautela (vedere paragrafo 4.8).

Malattie del sistema nervoso centrale o periferico. I pazienti affetti da malattie del sistema nervoso centrale o periferico, per esempio metastasi cerebrale o neuropatia, devono essere considerati con cautela (vedere paragrafo 4.8).

Diabete mellito o disturbi elettrolitici. I pazienti affetti da diabete mellito o disturbi elettrolitici, vista la possibilità di aggravamento durante il trattamento con capecitabina, devono essere considerati con cautela.

Anticoagulanti cumarino–derivati. In uno studio sull’interazione con la somministrazione di una singola dose di warfarin, si è registrato un significativo incremento dell’AUC media (+57%) di S–warfarin. Questi dati suggeriscono un’interazione, probabilmente dovuta all’inibizione dell’isoenzima 2C9 del citocromo P450 da parte della capecitabina. I pazienti che assumono anticoagulanti orali cumarino–derivati insieme a capecitabina devono essere monitorati regolarmente per l’eventuale verificarsi di alterazioni dei parametri della coagulazione (INR o tempo di protrombina) e la dose degli anticoagulanti deve essere aggiustata di conseguenza (vedere paragrafo 4.5).

Compromissione della funzione epatica. In assenza di dati sulla sicurezza e l’efficacia in pazienti con compromissione della funzione epatica, l’utilizzo di capecitabina deve essere attentamente monitorato in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata, indipendentemente dalla presenza di metastasi del fegato. La somministrazione di capecitabina deve essere interrotta se si verificano aumenti della bilirubina, correlati al trattamento, maggiori di 3,0 x LSN o aumenti delle aminotransferasi epatiche (ALT, AST), correlati al trattamento, maggiori di 2,5 x LSN. Il trattamento con capecitabina in monoterapia può essere ripreso quando la bilirubina si riduce a ≤3,0 x LSN o le aminotransferasi epatiche si riducono a ≤2,5 x LSN.

Compromissione della funzione renale. L’incidenza di reazioni avverse di grado 3 o 4 in pazienti affetti da moderata compromissione della funzione renale (clearance della creatinina pari a 30–50 ml/min) è maggiore rispetto alla popolazione globale (vedere paragrafo 4.2 e 4.3).

Deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD) : la tossicità rara, inattesa e grave (per es. stomatite, diarrea, neutropenia e neurotossicità) associata a 5FU è stata correlata a un deficit dell’attività della DPD. Pertanto non può essere escluso un nesso tra la diminuzione dei livelli della DPD e l’aumento degli effetti tossici potenzialmente letali della 5–FU.

I pazienti con deficit di DPD noto non devono essere trattati con capecitabina (vedere paragrafo 4.3). In pazienti con deficit di DPD non identificato che vengono trattati con capecitabina possono verificarsi tossicità potenzialmente letali come episodi di sovradosaggio acuto (vedere paragrafo 4.9). In caso di tossicità acuta di grado 2–4 il trattamento deve essere sospeso immediatamente fino a quando la tossicità osservata non si risolve. La sospensione definitiva del trattamento deve essere presa in considerazione sulla base della valutazione clinica dell’insorgenza, della durata e della gravità delle tossicità osservate.

Complicanze oftalmologiche: I pazienti devono essere attentamente monitorati per complicanze oftalmologiche come disturbi e cheratite corneale, soprattutto se hanno una precedente storia di disturbi agli occhi. Il trattamento dei disturbi oculari deve essere iniziato in maniera clinicamente appropriata.

Poiché questo medicinale contiene lattosio anidro come eccipiente, i pazienti affetti da rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, deficit dell’enzima Lapp lattasi e malassorbimento di glucosio–galattosio non devono assumere tale medicinale.

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Interazioni

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Interazioni con altri medicinali:

Substrati del citocromo P–450 2C9: oltre agli studi su warfarin, non sono stati condotti altri studi formali di interazione farmaco–farmaco tra capecitabina e altri substrati di CYP2C9. Occorre esercitare la debita cautela nel somministrare capecitabina insieme ai substrati di 2C9 (ad esempio la fenitoina). Vedere anche interazione con altri anticoagulanti cumarino–derivati e paragrafo 4.4.

Anticoagulanti cumarino–derivati: in pazienti trattati contemporaneamente con capecitabina e anticoagulanti cumarino–derivati, come per esempio warfarin e fenprocumone, sono state riferite alterazioni dei parametri della coagulazione e/o emorragie. Tali reazioni si sono verificate in un arco di tempo compreso tra qualche giorno e diversi mesi dall’inizio della terapia con capecitabina e, in alcuni casi, entro un mese dall’interruzione della terapia con capecitabina. In uno studio clinico sull’interazione farmacocinetica, dopo la somministrazione di una singola dose di 20 mg di warfarin, il trattamento con capecitabina ha incrementatato del 57% l’AUC di S–warfarin con un incremento del 91% del valore di INR. Poiché il metabolismo di R–warfarin non è stato alterato, questi dati suggeriscono che la capecitabina riduce l’isoenzima 2C9 ma non ha effetti sugli isoenzimi 1A2 e 3A4. I pazienti che assumono anticoagulanti cumarino–derivati in concomitanza con capecitabina devono essere monitorati regolarmente per l’eventuale verificarsi di alterazioni dei parametri della coagulazione (PT o INR) e il dosaggio degli anticoagulanti deve essere aggiustato di conseguenza.

Fenitoina: durante l’uso concomitante di capecitabina e fenitoina sono stati registrati incrementi delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina,con comparsa di sintomi da intossicazione da fenitoina in singoli casi. I pazienti che assumono fenitoina in concomitanza con capecitabina devono essere monitorati regolarmente per l’eventuale verificarsi di incremento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina.

Acido folinico: uno studio sull’associazione di capecitabina ad acido folinico ha mostrato che l’acido folinico non ha effetti significativi sulla farmacocinetica di capecitabina e dei suoi metaboliti. Tuttavia, l’acido folinico produce effetti sulla farmacodinamica di capecitabina la cui tossicità può risultare incrementata dall’acido folinico: la dose massima tollerata (MTD) di capecitabina in monoterapia a regimi intermittenti è 3000 mg/m² al giorno, mentre quando Xeloda era associato ad acido folinico (30 mg p.o. due volte al giorno) la dose massima tollerata di capecitabina scendeva a soltanto 2000 mg/m² al giorno.

Sorivudina e analoghi: è stata riportata un’interazione farmaco–farmaco clinicamente significativa tra sorivudina e 5–FU, risultante dall’inibizione della diidropirimidina deidrogenasi da parte della sorivudina. Questa interazione, che porta ad un aumento della tossicità della fluoropirimidina, è potenzialmente fatale. Per questo motivo capecitabina non deve essere somministrata in concomitanza con sorivudina o i suoi analoghi chimicamente correlati, come la brivudina (vedere paragrafo 4.3). È necessario osservare un periodo di riposo di almeno 4 settimane tra la fine del trattamento con sorivudina o con i suoi analoghi chimicamente correlati come la brivudina e l’inizio della terapia con capecitabina.

Antiacidi: è stato studiato l’effetto di un antiacido contenente idrossido di alluminio e idrossido di magnesio sulla farmacocinetica della capecitabina. Si è verificato un lieve aumento delle concentrazioni plasmatiche della capecitabina e di un metabolita (5’–DFCR); non si è verificato alcun effetto sui 3 metaboliti principali (5’–DFUR, 5–FU e FBAL).

Allopurinolo: sono state osservate interazioni del 5–FU con allopurinolo, con possibile diminuzione dell’efficacia del 5–FU. Si deve evitare l’uso concomitante di allopurinolo e capecitabina.

Interferone alfa: la dose massima tollerata (MTD) di capecitabina è risultata pari a 2000 mg/m² al giorno quando assunta in associazione a interferone alfa–2a (3 MUI/m² al giorno), rispetto a 3000 mg/m² al giorno quando capecitabina era somministrata da sola.

Radioterapia: la dose massima tollerata (MTD) di capecitabina in monoterapia utilizzando il regime intermittente è di 3000 mg/m² al giorno mentre, quando combinato con radioterapia per il carcinoma del retto, la dose massima tollerata (MTD) di capecitabina è 2000 mg/m² al giorno, usando o una somministrazione continua o una somministrazione giornaliera da lunedì a venerdì in concomitanza al ciclo di trattamento radioterapico di 6 settimane.

Oxaliplatino: non si è verificata alcuna differenza clinicamente significativa nell’esposizione alla capecitabina o ai suoi metaboliti, platino libero o platino totale quando la capecitabina è stata somministrata in associazione a oxaliplatino o in associazione a oxaliplatino e bevacizumab.

Bevacizumab: non si è verificato alcun effetto clinicamente significativo del bevacizumab sui parametri farmacocinetici della capecitabina o dei suoi metaboliti in presenza di oxaliplatino.

Interazione con il cibo

in tutti gli studi clinici i pazienti erano stati informati di dover assumere capecitabina nei 30 minuti successivi al pasto. Poiché gli attuali dati relativi alla sicurezza e all’efficacia si basano sulla somministrazione del medicinale con cibo, si raccomanda di somministrare capecitabina con il cibo. La somministrazione con il cibo diminuisce la percentuale di assorbimento di capecitabina (vedere paragrafo 5.2).

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Effetti indesiderati

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo globale di sicurezza di capecitabina si basa sui dati relativi a più di 3000 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o con capecitabina in associazione a differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni. I profili di sicurezza della monoterapia con capecitabina nelle popolazioni di pazienti con carcinoma metastatico della mammella, carcinoma colorettale metastatico e carcinoma del colon in ambito adiuvante sono simili. Vedere paragrafo 5.1 per i dettagli sugli studi principali, inclusi i disegni dello studio e i risultati di efficacia più importanti.

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) correlate al trattamento più comunemente segnalate e/o clinicamente rilevanti sono state disturbi gastrointestinali (specialmente diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, stomatite), sindrome mano–piede (eritrodisestesia palmo–plantare), affaticamento, astenia, anoressia, cardiotossicità, peggioramento della funzionalità renale ove la funzione fosse già precedentemente alterata e trombosi/embolia.

Riepilogo delle reazioni avverse in forma tabulare

Le ADR considerate dallo sperimentatore come possibilmente, probabilmente o lontanamente correlate alla somministrazione di capecitabina sono elencate nella tabella 4 per l’assunzione di capecitabina in monoterapia, e nella tabella 5 per l’assunzione di capecitabina in associazione a differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni. Per classificare le ADR in base alla loro frequenza sono usati i seguenti termini: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le ADR sono riportate in ordine di gravità decrescente.

Capecitabina in monoterapia:

La tabella 4 elenca le ADR associate all’uso di capecitabina in monoterapia sulla base di un’analisi aggregata dei dati sulla sicurezza relativi a tre studi principali che hanno incluso oltre 1900 pazienti (studi M66001, SO14695 e SO14796). Le ADR sono state inserite nello specifico gruppo di frequenza secondo l’incidenza globale derivante dall’analisi aggregata.

Tabella 4 Riassunto delle ADR correlate riportate in pazienti trattati con capecitabina in monoterapia.

Sistema corporeo Molto comune Tutti i gradi Comune Tutti i gradi Non comune Gravi e/o pericolosi per la vita (grado 3–4) o considerati clinicamente rilevanti
Infezioni ed infestazioni Infezione virale erpetica, nasofaringite, infezione del tratto respiratorio inferiore Sepsi, infezione del tratto urinario, cellulite, tonsillite, faringite, candidosi orale, influenza, gastroenterite, infezione fungina, infezione, ascesso dentale
Tumori benigni, maligni e non specificati Lipoma
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia, anemia Neutropenia febbrile, pancitopenia, granulocitopenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia emolitica, aumento del Rapporto internazionale normalizzato (INR), prolungamento del tempo di protrombina
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia Disidratazione, perdita di peso Diabete, ipokaliemia, disturbi dell’appetito, malnutrizione, ipertrigliceridemia
Disturbi psichiatrici Insonnia, depressione Stato confusionale, attacco di panico, depressione dell’umore, riduzione della libido
Patologie del sistema nervoso Cefalea, letargia, capogiro, parestesia, disgeusia Afasia, disturbi della memoria, atassia, sincope, disturbi dell’equilibrio, disturbi sensori, neuropatia periferica
Patologie dell’occhio Aumento della lacrimazione, congiuntivite, irritazione dell’occhio Ridotta acuità visiva, diplopia
Patologie dell’orecchio e del labirinto Capogiro, dolore all’orecchio
Patologie cardiache Angina instabile, angina pectoris, ischemia miocardica, fibrillazione atriale, aritmia, tachicardia, tachicardia sinusale, palpitazioni
Patologie vascolari Tromboflebite Trombosi venosa profonda ipertensione, petecchie, ipotensione, vampate di calore, senso di freddo alle estremità
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea, epistassi, tosse, rinorrea Embolia polmonare, pneumotorace, emottisi, asma, dispnea da sforzo
Patologie gastrointestinali Diarrea, vomito, nausea, stomatite, dolore addominale Emorragia gastrointestinale, costipazione, dolore all’addome superiore, dispepsia, flatulenza, secchezza delle fauci Ostruzione intestinale, ascite, enterite, gastrite, disfagia, dolore all’addome inferiore, esofagite, disturbi addominali, malattia da reflusso gastroesofageo, colite, sangue nelle feci
Patologie epatobiliari Iperbilirubinemia, anomalie nei test di funzionalità epatica Ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Sindrome da eritrodisestesia palmo–plantare Rash, alopecia, eritema, pelle secca, prurito, iperpigmentazione cutanea, rash maculare, desquamazione della pelle, dermatite, disturbi della pigmentazione, disturbi ungueali Vescicola, ulcerazione della pelle, rash, orticaria, reazione da fotosensitività, eritema palmare, rigonfiamento facciale, porpora, sindrome da "rievocazione" della radiazione
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore alle estremità, dolore alla schiena, artralgia Rigonfiamento delle articolazioni, dolore osseo, dolore facciale, rigidità muscoloscheletrica, debolezza muscolare
Patologie renali e urinarie Idronefrosi, incontinenza urinaria, ematuria, nicturia, aumento della creatininemia
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Emorragia vaginale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento, astenia Piressia, edema periferico, malessere, dolore toracico Edema, brividi, malattia simil–influenzale, rigidità, aumento della temperatura corporea

Capecitabina nella terapia di associazione:

La tabella 5 elenca le ADR associate all’uso di capecitabina in associazione a differenti regimi chemioterapici in molteplici indicazioni sulla base dei dati di sicurezza relativi a oltre 3000 pazienti. Le ADR sono state inserite nello specifico gruppo di frequenza (Molto comune o Comune) in base all’incidenza più elevata osservata negli studi clinici principali e solo se aggiuntive a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o se appartenenti a un gruppo di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia (vedere tabella 4). Le ADR non comuni riportate per capecitabina nella terapia di associazione sono in linea con le ADR riportate per capecitabina in monoterapia o per la monoterapia con i medicinali di associazione (in letteratura e/o nei rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto).

Alcune delle ADR sono reazioni che si osservano di frequente con il medicinale di associazione (ad es. la neuropatia sensoriale periferica con docetaxel o oxaliplatino, l’ipertensione con bevacizumab); tuttavia non si può escludere un peggioramento indotto dalla terapia con capecitabina.

Tabella 5 Riassunto delle ADR segnalate in pazienti trattati con capecitabina nella terapia di associazione in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate in un gruppo di frequenza più elevata rispetto a capecitabina in monoterapia.

Sistema corporeo Molto comune Tutti i gradi Comune Tutti i gradi
Infezioni ed infestazioni Herpes zoster, Infezione del tratto urinario, candidosi orale, infezione delle vie aeree superiori, rinite, influenza, +infezione, Herpes orale
Patologie del sistema emolinfopoietico +Neutropenia, +leucopenia, +anemia, +febbre neutropenica, trombocitopenia Depressione midollare, +neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Riduzione dell’appetito Ipokaliemia, iponatremia, ipomagnesemia, ipocalcemia, iperglicemia
Disturbi psichiatrici Disturbi del sonno, ansia
Patologie del sistema nervoso Parestesia, disestesia, neuropatia periferica, neuropatia periferica sensoriale, disgeusia, cefalea Neurotossicità, tremore, nevralgia, reazione di ipersensibilità, ipoestesia
Patologie dell’occhio Aumento della lacrimazione Disturbi della vista, secchezza oculare, dolore oculare, riduzione della vista, vista offuscata
Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinnito, ipoacusia
Patologie cardiache Fibrillazione atriale, ischemia cardiaca/infarto
Patologie vascolari Edema degli arti inferiori, ipertensione, +embolia e trombosi Arrossamento, ipotensione, crisi ipertensive, vampate di calore, flebiti
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Mal di gola, disestesia della faringe Singhiozzo, dolore faringolaringeo, disfonia
Patologie gastrointestinali Stipsi, dispepsia Emorragia gastrointestinale superiore, ulcerazione della bocca, gastrite, distensione addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, dolore alla bocca, disfagia, emorragia rettale, dolore addominale inferiore, disestesia orale, parestesia orale, ipoestesia orale, dolore addominale
Patologie epatobiliari Alterazione della funzionalità epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia, disturbi ungueali Iperidrosi, eruzione eritematosa, orticaria, sudorazione notturna
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia, artralgia, dolore alle estremità Dolore mandibolare, spasmi muscolari, trisma, debolezza muscolare
Patologie renali e urinarie Ematuria, proteinuria, riduzione della clearance renale della creatinina, disuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia, debolezza, +letargia, intolleranza alla temperatura Infiammazione delle mucose, dolore agli arti, dolore, brividi, dolore al torace, sindrome simil–influenzale, +febbre, reazioni correlate all’infusione, reazioni correlate al sito di iniezione, dolore nel sito di infusione, dolore nel sito di iniezione
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Contusione

+ Per ciascun termine, la frequenza è stata calcolata sulla base delle ADR di tutti gradi. Per i termini contrassegnati da un "+", la frequenza è stata calcolata sulla base delle ADR di grado 3–4. Le ADR sono state inserite in base all’incidenza più elevata osservata negli studi clinici principali sulla terapia di associazione.

Esperienza successiva alla commercializzazione:

Le seguenti reazioni avverse serie addizionali sono state identificate durante l’esposizione successiva alla commercializzazione:

Tabella 6 Riassunto degli eventi segnalati con capecitabina nel contesto post–marketing

Sistema corporeo Rara
Patologie dell’occhio Stenosi del dotto lacrimale, disturbi della cornea, cheratite, cheratite puntata
Patologie cardiache Fibrillazione ventricolare, prolungamento dell’intervallo QT, torsione di punta, bradicardia, vasospasmo
Patologie epatobiliari Insufficienza epatica, epatite colestatica
Patologie della cute e tessuto sottocutaneo Lupus eritematoso cutaneo

Descrizione di una selezione di reazioni avverse

Sindrome mano–piede (vedere paragrafo 4.4):

Negli studi sulla capecitabina in monoterapia (compresi gli studi sulla terapia adiuvante nel carcinoma del colon, sul trattamento del carcinoma del colon retto metastatico e sul trattamento del carcinoma della mammella), con la dose di 1250 mg/m² di capecitabina due volte al giorno nei giorni da 1 a 14 ogni tre settimane, la sindrome mano–piede di qualunque grado è stata osservata con una frequenza compresa tra il 53% e il 60%; nel braccio capecitabina/docetaxel per il trattamento del carcinoma della mammellametastatico la frequenza è stata del 63%. Nella terapia con capecitabina in associazione, con la dose di 1000 mg/m² di capecitabina due volte al giorno nei giorni da 1 a 14 ogni tre settimane, la sindrome mano–piede di qualunque grado è stata osservata con una frequenza compresa tra il 22% e il 30%.

Nell’ambito di una meta–analisi su 14 studi clinici, con dati relativi a più di 4700 pazienti trattati con capecitabina in monoterapia o capecitabina in associazione a diversi regimi chemioterapici in molteplici indicazioni (carcinoma del colon, del colon retto, gastrico e della mammella), la sindrome mano–piede di qualunque grado si è manifestata in 2066 pazienti (43%) dopo un periodo mediano di 239 giorni (95% IC: 201, 288) dall’inizio del trattamento con capecitabina. In tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano–piede: aumento del dosaggio iniziale di capecitabina (grammo), riduzione della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg), aumento dell’intensità di dose relativa nelle prime 6 settimane, aumento della durata del trattamento in studio (settimane), avanzamento dell’età (incrementi di 10 anni), sesso femminile e buon performance status secondo l’ECOG al basale (0 vs ≥1).

Diarrea (vedere paragrafo 4.4):

Capecitabina può indurre la comparsa di diarrea, che è stata osservata fino a un massimo del 50% dei pazienti.

I risultati di una meta–analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e un aumento del rischio di sviluppare diarrea: aumento della dose iniziale di capecitabina (grammo), aumento della durata del trattamento in studio (settimane), avanzamento dell’età (incrementi di 10 anni) e sesso femminile. È stata osservata un’associazione statisticamente significativa tra le seguenti covariate e una riduzione del rischio di sviluppare diarrea: aumento della dose cumulativa di capecitabina (0,1*kg) e aumento dell’intensità di dose relativa nelle prime 6 settimane.

Cardiotossicità (vedere paragrafo 4.4):

Oltre alle ADR descritte nelle tabelle 4 e 5, sulla base di un’analisi aggregata dei dati sulla sicurezza clinica relativi a 7 studi clinici che hanno incluso 949 pazienti (2 studi di fase III e 5 studi di fase II nel carcinoma metastatico del colon retto e nel carcinoma metastatico della mammella), in associazione all’uso di capecitabina in monoterapia sono state osservate le seguenti ADR con un’incidenza inferiore allo 0,1%: cardiomiopatia, scompenso cardiaco, morte improvvisa ed extrasistole ventricolari.

Encefalopatia:

Oltre alle ADR descritte nelle tabelle 4 e 5, sulla base della suddetta analisi aggregata dei dati sulla sicurezza clinica relativi a 7 studi clinici, all’uso di capecitabina in monoterapia si è associata anche encefalopatia, con un’incidenza inferiore allo 0,1%.

Popolazioni particolari

Pazienti in età avanzata (vedere paragrafo 4.2):

Un’analisi dei dati sulla sicurezza in pazienti di età ≥ 60 anni trattati con capecitabina in monoterapia e un’analisi dei pazienti trattati con l’associazione terapeutica di capecitabina e docetaxel hanno mostrato un aumento dell’incidenza delle reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate al trattamento e delle reazioni avverse serie correlate al trattamento rispetto ai pazienti di età inferiore a 60 anni. Inoltre i pazienti di età ≥60 anni trattati con capecitabina e docetaxel hanno interrotto prematuramente il trattamento a causa di reazioni avverse più frequenti rispetto ai pazienti di età inferiore a 60 anni.

I risultati di una meta–analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra l’avanzamento dell’età (incrementi di 10 anni) e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano–piede e diarrea e una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.

Sesso

I risultati di una meta–analisi su 14 studi clinici con dati relativi a più di 4700 pazienti trattati con capecitabina hanno dimostrato che in tutti gli studi combinati è emersa un’associazione statisticamente significativa tra il sesso femminile e un aumento del rischio di sviluppare la sindrome mano–piede e diarrea e una riduzione del rischio di sviluppare neutropenia.

Pazienti con compromissione della funzione renale (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2):

Un’analisi dei dati sulla sicurezza in pazienti trattati con capecitabina in monoterapia (carcinoma del colon retto) con compromissione della funzione renale al basale ha mostrato un aumento dell’incidenza delle reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate al trattamento rispetto ai pazienti con funzione renale normale (36% nei pazienti senza compromissione della funzione renale n= 268 vs rispettivamente 41% nella compromissione lieve n= 257 e 54% in quella moderata n= 59) (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con funzione renale moderatamente compromessa è stato osservato un aumento del tasso di riduzione della dose (44%) vs il 33% e il 32% nei pazienti con compromissione della funzione renale lieve o assente e un aumento dell’interruzione prematura del trattamento (21% di interruzioni nel corso dei primi due cicli) vs 5% e 8% nei pazienti con compromissione della funzione renale lieve o assente.

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Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile /Contraccezione in uomini e donne

Le donne potenzialmente fertili devono essere informate al fine di evitare il rischio di gravidanza durante il trattamento con capecitabina. In caso di gravidanza durante il trattamento con capecitabina, la paziente dovrà essere informata relativamente al rischio potenziale per il feto. Durante il trattamento deve essere utilizzato un metodo contraccettivo efficace.

Gravidanza

Non sono stati effettuati studi con capecitabina su donne in gravidanza; si può tuttavia ritenere che capecitabina, se somministrata a donne in stato di gravidanza possa provocare danni al feto. In studi sulla tossicità a livello della riproduzione svolti sugli animali, la somministrazione di capecitabina ha provocato letalità embrionale e teratogenicità. Questi risultati sono gli effetti attesi dei derivati della fluoropirimidina. Capecitabina è controindicata in gravidanza.

Allattamento

Non è noto se capecitabina sia escreta nel latte materno. Nel latte del topo durante il periodo dell’allattamento sono state rinvenute notevoli quantità di capecitabina e dei suoi metaboliti. Sospendere l’allattamento al seno durante il periodo di trattamento con capecitabina.

Fertilità

Non vi sono dati su Xeloda e sul suo impatto sulla fertilità. Gli studi registrativi di Xeloda hanno incluso donne in età fertile e uomini solo se disponibili ad utilizzare per tutta la durata dello studio e per un periodo successivo ragionevole un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza.

Negli studi sugli animali sono stati osservati effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

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Conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30° C.

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Malattie Collegate: 1

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Questo farmaco disponibile in altre 2 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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