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FARMACI CHE AGISCONO SU STRUTTURA OSSEA E MINERALIZZAZIONE

ZOMETA

IV 1FL 4MG+1F 5ML SOLV

NOVARTIS FARMA SpA

Descrizione prodotto

ZOMETA*IV 1FL 4MG+1F 5ML SOLV

Principio attivo

ACIDO ZOLEDRONICO MONOIDRATO

Forma farmaceutica

PREPARAZIONE INIETTABILE

ATC livello 3

FARMACI CHE AGISCONO SU STRUTTURA OSSEA E MINERALIZZAZIONE

Tipo prodotto

FARMACO OSPED. ESITABILE

Prezzo al pubblico

373.58


Codice ATC livello 5:
M05BA08

Codice AIC:
35263019


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico (fratture patologiche, schiacciamenti vertebrali, radioterapia o interventi chirurgici all’osso, ipercalcemia neoplastica) in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso.

Trattamento dell’ipercalcemia neoplastica (TIH).

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Composizione

Un flaconcino contiene 4 mg di acido zoledronico (anidro), corrispondente a 4,264 mg di acido zoledronico monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Flaconcino polvere: Mannitolo

Sodio citrato

Fiala solvente: Acqua per preparazioni iniettabili

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Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri bisfosfonati o ad uno qualsiasi degli eccipienti nella formulazione di Zometa

Allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6)

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Posologia

Zometa deve essere utilizzato solo dai medici esperti nella somministrazione endovenosa dei bisfosfonati.

La soluzione ricostituita di Zometa non deve essere miscelata con soluzioni per infusione contenenti calcio o altri cationi bivalenti come ad esempio la soluzione di Ringer lattato, e deve essere somministrata come soluzione endovenosa singola in una linea di infusione separata.

Prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso

Adulti e anziani

La dose raccomandata di Zometa nella prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso è di 4 mg come soluzione per infusione ricostituita e diluita ulteriormente (diluita con 100 ml di soluzione salina allo 0,9% p/v o soluzione glucosata al 5% p/v), somministrata per infusione endovenosa in almeno 15 minuti ogni 3 o 4 settimane.

Ai pazienti deve essere somministrato anche un supplemento di 500 mg/die di calcio per via orale e 400 UI/die di vitamina D.

Trattamento della TIH

Adulti e anziani

La dose raccomandata di Zometa nell’ipercalcemia (calcemia corretta con albumina ≥ 12,0 mg/dl o 3,0 mmol/l) è di 4 mg come soluzione per infusione ricostituita e diluita ulteriormente (diluita con 100 ml di soluzione salina allo 0,9% p/v o soluzione glucosata al 5% p/v), somministrata per infusione endovenosa singola in almeno 15 minuti. I pazienti devono essere mantenuti in un buono stato di idratazione prima e dopo la somministrazione di Zometa.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

TIH:

In pazienti con TIH che manifestano anche una grave compromissione della funzionalità renale il trattamento con Zometa deve essere considerato solo dopo valutazione dei rischi e benefici del trattamento. Negli studi clinici sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica > 400 mcmol/l o > 4,5 mg/dl. Non è necessario alcun adattamento della dose in pazienti con TIH con valori di creatinina sierica < 400 mcmol/l o < 4,5 mg/dl (vedere paragrafo 4.4).

Prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pazienti affetti da tumori maligni allo stadio avanzato:

Prima di iniziare il trattamento con Zometa nei pazienti con mieloma multiplo o con metastasi ossee da tumori solidi devono essere determinate la creatinina sierica e la clearance della creatinina (CLcr). La CLcr è calcolata dalla creatinina sierica mediante la formula di Cockcroft-Gault. Zometa non è raccomandato per pazienti che presentano prima dell’inizio della terapia una grave compromissione della funzionalità renale, definita per questa popolazione come CLcr < 30 ml/min. Negli studi clinici con Zometa sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica > 265 mcmol/l o > 3,0 mg/dl.

Nei pazienti con metastasi ossee che presentano compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata, definita per questa popolazione come CLcr 30–60 ml/min, si raccomanda il seguente dosaggio di Zometa (vedere anche paragrafo 4.4):

Clearance della creatinina basale (ml/min) Dosaggio di Zometa raccomandato *
> 60 4,0 mg
50–60 3,5 mg*
40–49 3,3 mg*
30–39 3,0 mg*

*Le dosi sono state calcolate assumendo una AUC target di 0,66 (mg·hr/l) (CLcr=75 ml/min). Con la somministrazione della dose ridotta nei pazienti con compromissione renale si prevede di raggiungere un valore di AUC uguale a quello osservato in pazienti con clearance della creatinina di 75 ml/min.

Dopo l’inizio della terapia, la creatinina sierica deve essere determinata prima di ciascuna somministrazione di Zometa ed, in caso di peggioramento della funzionalità renale, il trattamento deve essere evitato. Negli studi clinici, il peggioramento della funzionalità renale è stato definito come di seguito riportato:

Per i pazienti con valori basali di creatinina sierica normali (< 1,4 mg/dl o < 124 mcmol/l), un aumento di 0,5 mg/dl o di 44 mcmol/l;

Per i pazienti con valori basali di creatinina sierica anormali (> 1,4 mg/dl o > 124 mcmol/l), un aumento di 1,0 mg/dl o di 88 mcmol/l.

Negli studi clinici, il trattamento con Zometa è stato ripristinato solo quando il valore della creatinina è ritornato ad essere non superiore del 10% rispetto al valore basale (vedere paragrafo 4.4). Il trattamento con Zometa deve essere ripristinato con lo stesso dosaggio utilizzato prima dell’interruzione del trattamento.

Istruzioni per la preparazione di Zometa a dosaggi ridotti

Prelevare a seconda della necessità un appropriato volume della soluzione ricostitituita (4 mg/5 ml):

4,4 ml per la dose 3,5 mg

4,1 ml per la dose 3,3 mg

3,8 ml per la dose 3,0 mg

Per informazioni sulle modalità di ricostituzione e diluizione di Zometa, vedere il paragrafo 6.6. La quantità prelevata di soluzione ricostituita deve essere diluita in 100 ml di soluzione sterile salina allo 0,9% p/v o di soluzione glucosata al 5% p/v. La dose deve essere somministrata in una singola infusione endovenosa della durata non inferiore a 15 minuti.

L’uso di Zometa in pazienti pediatrici è stato studiato in 2 studi clinici nel trattamento dell’osteogenesi imperfetta grave (vedere paragrafo 5.1). Zometa non deve essere utilizzato nella popolazione pediatrica perché la sicurezza e l’efficacia nei bambini non sono state determinate (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

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Avvertenze e precauzioni

Generale

Prima della somministrazione di Zometa, i pazienti devono essere valutati attentamente per assicurare loro un adeguato stato di idratazione.

Deve essere evitata una eccessiva idratazione in pazienti a rischio di insufficienza cardiaca.

Durante la terapia con Zometa, è necessario monitorare attentamente i normali parametri metabolici correlati all’ipercalcemia, quali i livelli sierici di calcio, fosfato e magnesio. Se si verificano ipocalcemia, ipofosfatemia o ipomagnesemia, può rendersi necessaria una terapia integrativa di breve durata. I pazienti con ipercalcemia non trattata presentano generalmente un certo grado di compromissione della funzionalità renale, pertanto deve essere considerato un attento monitoraggio della funzionalità renale.

Zometa contiene lo stesso principio attivo di Aclasta (acido zoledronico). I pazienti in trattamento con Zometa non devono essere contemporaneamente trattati con Aclasta.

Non è stata determinata la sicurezza e l’efficacia di Zometa in pazienti pediatrici (vedere paragrafo 5.1).

Insufficienza renale

I pazienti con TIH che presentano segni di compromissione della funzionalità renale devono essere valutati in modo appropriato, considerando se i potenziali benefici del trattamento con Zometa siano superiori agli eventuali rischi.

La decisione di trattare i pazienti con metastasi ossee per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico deve tenere in considerazione il fatto che l’effetto del trattamento inizia a manifestarsi dopo 2–3 mesi.

Come con altri bisfosfonati, il trattamento con Zometa è stato associato a segnalazioni di disturbi della funzionalità renale. I fattori che possono aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale comprendono la disidratazione, una pre-esistente disfunzione renale, cicli multipli di Zometa e di altri bisfosfonati così come l’uso di altri farmaci nefrotossici. Sebbene il rischio sia ridotto con una somministrazione di 4 mg di Zometa nell’arco di 15 minuti, il peggioramento della funzionalità renale può comunque verificarsi. Sono stati riportati peggioramento della funzionalità renale, progressione ad insufficienza renale e dialisi in pazienti dopo la prima dose o dopo una singola dose di Zometa. Un aumento della creatinina sierica si può anche osservare in alcuni pazienti in cui Zometa viene somministrato a lungo termine e al dosaggio raccomandato per la prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico, sebbene tali casi siano meno frequenti.

Prima della somministrazione di ciascuna dose di Zometa devono essere valutati i livelli sierici di creatinina del paziente. Si raccomanda di iniziare il trattamento con Zometa a dosaggi ridotti nei pazienti con metastasi ossee che presentano compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata. Nei pazienti che mostrano durante il trattamento segni di alterazione renale, il trattamento con Zometa dovrebbe essere sospeso. Zometa dovrebbe essere ripristinato solo quando il valore della creatinina sierica ritorna entro il 10% del valore basale (vedere paragrafo 4.2).

In considerazione del potenziale impatto dei bisfosfonati, incluso Zometa, sulla funzionalità renale, della mancanza di dati clinici di sicurezza in pazienti con grave insufficienza renale (definita negli studi clinici come creatinina sierica ≥ 400 mcmol/l o ≥ 4,5 mg/dl per i pazienti con TIH e ≥ 265 mcmol/l o ≥ 3,0 mg/dl per pazienti con tumore e metastasi ossee) basale e di dati limitati di farmacocinetica in pazienti con grave insufficienza renale basale (clearance della creatinina < 30 ml/min), l’uso di Zometa non è raccomandato in pazienti con insufficienza renale grave.

Insufficienza epatica

Poichè i dati clinici disponibili nei pazienti con grave insufficienza epatica sono limitati, non è possibile fornire raccomandazioni specifiche in questa popolazione di pazienti.

Osteonecrosi della mascella

L’osteonecrosi della mascella è stata riportata in pazienti, soprattutto in quelli con cancro, in trattamento con bisfosfonati, incluso Zometa. Molti di questi pazienti erano trattati anche con chemioterapia e corticosteroidi. La maggioranza delle segnalazioni è stata associata a procedure di chirurgia dentale come estrazione dentaria. Molti hanno presentato segni di infezione locale inclusa osteomielite.

Prima di iniziare il trattamento con i bisfosfonati in pazienti con concomitanti fattori di rischio (come cancro, chemioterapia, corticosteroidi, scarsa igiene orale) sarebbe opportuno prendere in considerazione la necessità di un esame odontoiatrico con le appropriate procedure dentistiche preventive.

Durante il trattamento, questi pazienti devono, se possibile, evitare procedure dentarie invasive. Nei pazienti che hanno sviluppato osteonecrosi della mascella durante la terapia con i bisfosfonati, la chirurgia dentaria può esacerbare la condizione. Per i pazienti che necessitano di chirurgia dentale, non ci sono dati disponibili per suggerire che l’interruzione del trattamento con i bisfosfonati riduca il rischio di osteonecrosi della mascella. Il giudizio clinico del medico guiderà la necessità di trattamento di ciascun paziente, sulla base del rischio/beneficio individuale.

Dolore muscoloscheletrico

Durante l’esperienza post marketing è stato riportato dolore alle ossa, alle articolazioni e/o ai muscoli, grave e occasionalmente invalidante, in pazienti trattati con bisfosfonati. Tali segnalazioni comunque sono state non frequenti. Questa categoria di farmaci comprende Zometa (acido zoledronico). Dopo l’inizio del trattamento il tempo di insorgenza dei sintomi variava da un giorno a diversi mesi. La maggior parte dei pazienti ha avuto un’attenuazione dei sintomi dopo l’interruzione del trattamento. Un sottogruppo ha avuto una recidiva dei sintomi quando veniva sottoposto ad un ulteriore trattamento con lo stesso farmaco o con un altro bisfosfonato.

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Interazioni

Negli studi clinici Zometa è stato somministrato in concomitanza a farmaci antitumorali comunemente usati, diuretici, antibiotici e analgesici, senza che fossero osservate interazioni clinicamente significative. In vitro l’acido zoledronico ha dimostrato di non legarsi alle proteine plasmatiche e non inibisce gli enzimi del citocromo P450 (vedere paragrafo 5.2) ma non sono stati effettuati studi clinici specifici di interazione con altri farmaci. Si consiglia particolare cautela nel caso in cui i bisfosfonati sono somministrati con aminoglicosidi poiché entrambi i farmaci possono avere un effetto additivo che dà luogo ad una diminuzione della calcemia per periodi più prolungati di quanto richiesto. Si raccomanda cautela quando Zometa viene somministrato con altri farmaci potenzialmente nefrotossici. Prestare attenzione anche all’eventuale comparsa di ipomagnesemia durante il trattamento.

Nei pazienti con mieloma multiplo, il rischio di disfunzioni renali può essere aumentato quando i bisfosfonati i.v. sono usati in combinazione con la talidomide.

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Effetti indesiderati

L’incidenza degli effetti indesiderati con Zometa 4 mg si basa principalmente sui dati raccolti nel trattamento cronico. Le reazioni avverse a Zometa sono simili a quelle riportate per gli altri bisfosfonati e ci si può aspettare che si verifichino approssimativamente in un terzo dei pazienti. L’effetto più comunemente associato alla somministrazione endovenosa di Zometa è stato una sindrome simil-influenzale in circa il 9% dei pazienti, incluso dolore alle ossa (9,1%), febbre (7,2%), affaticamento (4,1%) e brividi (2,9%). Occasionalmente sono stati riportati casi di artralgia e mialgia approssimativamente nel 3% dei pazienti. Non sono disponibili informazioni sulla reversibilità di queste reazioni avverse.

Frequentemente, la ridotta escrezione renale di calcio è accompagnata da una diminuzione dei livelli sierici di fosfato (approssimativamente nel 20% dei pazienti) che è asintomatica e non richiede interventi terapeutici. La calcemia può diminuire fino a livelli di ipocalcemia asintomatici in circa il 3% dei pazienti.

In seguito a somministrazione endovenosa di Zometa, sono stati riferiti casi di reazioni gastrointestinali, come ad esempio nausea (5,8%) e vomito (2,6%). Occasionalmente, in meno dell’1% dei pazienti, sono state osservate anche reazioni locali nel sito di infusione come ad esempio arrossamenti o edemi e/o dolore.

È stata osservata la comparsa di anoressia nell’1,5% dei pazienti trattati con Zometa 4 mg.

Sono stati osservati pochi casi di rash o prurito (inferiori all’1%).

Come con gli altri bisfosfonati, sono stati riportati casi di congiuntivite in circa l’1% dei casi.

Sono stati riportati alcuni casi di compromissione della funzionalità renale (2,3%), sebbene in molti casi l’eziologia risulti essere multifattoriale.

Dall’analisi di un pool di dati riferiti a studi controllati verso placebo, è stata riportata grave anemia (Hb < 8,0 g/dl) nel 5,2% dei pazienti in trattamento con Zometa 4 mg rispetto al 4,2% dei pazienti in trattamento con placebo.

I seguenti effetti indesiderati, elencati in Tabella 1, sono stati tratti dagli studi clinici eseguiti con acido zoledronico somministrato prevalentemente in modo cronico:

Tabella 1

Gli effetti indesiderati sono classificati in ordine di frequenza decrescente utilizzando i seguenti parametri convenzionali: Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune Anemia
Non comune Trombocitopenia, leucopenia
Raro Pancitopenia
Patologie del sistema nervoso
Comune Cefalea
Non comune Capogiri, parestesia, alterazione del gusto, ipoestesia, iperestesia, tremori
Disturbi psichiatrici
Non comune Ansia, disturbo del sonno
Raro Confusione
Patologie dell’occhio
Comune Congiuntivite
Non comune Visione confusa
Molto raro Uveite, episclerite
Patologie gastrointestinali
Comune Nausea, vomito, anoressia
Non comune Diarrea, stipsi, dolori addominali, dispepsia, stomatite, secchezza delle fauci
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune Dispnea, tosse
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune Prurito, rash (compreso rash eritematoso e maculare), aumento della sudorazione
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo
Comune Dolori alle ossa, mialgia, artralgia, dolore diffuso
Non comune Crampi muscolari
Patologie cardiache
Non comune Ipertensione, ipotensione
Raro Bradicardia
Patologie renali e urinarie
Comune Compromissione della funzionalità renale
Non comune Insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria
Disturbi del sistema immunitario
Non comune Reazioni di ipersensibilità
Raro Edema angioneurotico
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune Febbre, sindrome simil-influenzale (inclusa fatica, brividi, malessere e arrossamento)
Non comune Astenia, edema periferico, reazioni al sito di iniezione (inclusi dolore, irritazione, gonfiore, indurimento), dolore al torace, aumento del peso corporeo
Esami diagnostici
Molto comune Ipofosfatemia
Comune Aumento della creatininemia e dell’azotemia, ipocalcemia
Non comune Ipomagnesemia, ipocaliemia
Raro Ipercaliemia, ipernatriemia

In uno studio della durata di 3 anni randomizzato, in doppio cieco, controllato che valutava l’efficacia e la sicurezza dell’acido zoledronico 5 mg una volta l’anno rispetto al placebo nel trattamento dell’osteoporosi postmenopausale (PMO), l’incidenza complessiva della fibrillazione atriale era pari al 2,5% (96 su 3.862) e 1,9% (75 su 3.852) in pazienti in trattamento rispettivamente con acido zoledronico 5 mg e placebo. La percentuale di eventi avversi seri di fibrillazione atriale nei pazienti in trattamento con acido zoledronico e placebo era rispettivamente pari a 1,3% (51 su 3.862) e 0,6% (22 su 3.862). Lo sbilanciamento osservato in questo studio non è stato osservato in altri studi con acido zoledronico, compresi quelli con Zometa (acido zoledronico) 4 mg ogni 3–4 settimane in pazienti oncologici. Il meccanismo dietro l’aumentata incidenza di fibrillazione atriale in questo singolo studio clinico è sconosciuto.

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state riportate con l’uso di Zometa dopo la registrazione.

Sono stati riportati casi di osteonecrosi (soprattutto della mascella), principalmente in pazienti con cancro trattati con bisfosfonati, incluso Zometa. Molti di questi pazienti hanno avuto evidenze di infezione localizzata, inclusa osteomielite, e la maggioranza delle segnalazioni riguarda pazienti con cancro sottoposti ad estrazioni dentarie o ad altre chirurgie dentali. L’osteonecrosi della mascella ha diversi fattori di rischio documentati che comprendono la diagnosi di cancro, le terapie concomitanti (come chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi) e le malattie concomitanti (come anemia, coagulopatie, infezione, malattia al cavo orale già in essere). Anche se non è stata stabilita una causalità, è consigliabile evitare la chirurgia dentale poiché la guarigione potrebbe richiedere tempi più lunghi (vedere paragrafo 4.4).

In casi rarissimi, sono stati riportati i seguenti eventi: ipotensione che ha portato a sincope o a collasso circolatorio, principalmente in pazienti in cui erano presenti fattori di rischio, fibrillazione atriale, sonnolenza, broncocostrizione, reazione/shock anafilattico, orticaria, sclerite e infiammazione orbitale. Poiché questi casi si riferiscono ad una popolazione di incerta numerosità e sono soggetti a fattori confondenti, è difficile valutare la causalità e stimare il tasso di incidenza degli eventi.

Popolazione pediatrica

I dati di sicurezza nella popolazione pediatrica sono riassunti nel paragrafo 5.1.

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso di acido zoledronico in donne in gravidanza. Gli studi sulla riproduzione effettuati con acido zoledronico su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Zometa non deve essere usato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se l’acido zoledronico è escreto nel latte materno. Zometa è controindicato nelle donne che allattano (vedere paragrafo 4.3).

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Conservazione

Nessuna precauzione particolare per la conservazione.

Dopo la ricostituzione e la diluizione in condizioni sterili, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima della somministrazione sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore. Il tempo totale tra la ricostituzione, la diluizione, la conservazione in frigorifero a 2°C – 8°C e la fine della somministrazione non deve superare le 24 ore.

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Questo farmaco disponibile in altre 1 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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