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ALTRI ANTINEOPLASTICI

GLIVEC

120CPS 100MG

NOVARTIS FARMA SpA

Descrizione prodotto

GLIVEC*120CPS 100MG

Principio attivo

IMATINIB MESILATO

Forma farmaceutica

CAPSULE

ATC livello 3

ALTRI ANTINEOPLASTICI

Tipo prodotto

FARMACO ETICO

Prezzo al pubblico

3313.47


Codice ATC livello 5:
L01XE01

Codice AIC:
35372059


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Glivec è indicato per il trattamento di

• pazienti adulti e pediatrici con leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia (bcr–abl) positivo (Ph+) di nuova diagnosi, per i quali il trapianto di midollo osseo non è considerato come trattamento di prima linea.

• pazienti adulti e pediatrici con LMC Ph+ in fase cronica dopo il fallimento della terapia con interferone–alfa, o in fase accelerata o in crisi blastica.

• pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) di nuova diagnosi integrato con chemioterapia.

• pazienti adulti con LLA Ph+ recidivante o refrattaria come monoterapia.

• pazienti adulti con malattie mielodisplastiche/mieloproliferative (MDS/MPD) associate a riarrangiamenti del gene del recettore per il fattore di crescita di origine piastrinica (PDGFR).

• pazienti adulti con sindrome ipereosinofila avanzata (HES) e/o con leucemia eosinofila cronica (LEC) con riarrangiamento FIP1L1–PDGFRα.

L’effetto di Glivec sull’esito del trapianto di midollo osseo non è stato determinato.

Glivec è indicato per

• il trattamento di pazienti adulti con tumori stromali del tratto gastro–intestinale (GIST) maligni non operabili e/o metastatici, positivi al Kit (CD 117).

• il trattamento adiuvante di pazienti adulti con un significativo rischio di recidiva dopo resezione di GIST positivi al Kit (CD 117). I pazienti con un rischio di recidiva basso o molto basso non dovrebbero ricevere il trattamento adiuvante.

• il trattamento di pazienti adulti con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) non resecabile e pazienti adulti con DFSP recidivante e/o metastatico non elegibili per la chirurgia.

Nei pazienti adulti e pediatrici, l’efficacia di Glivec si basa sui valori globali di risposta ematologica e citogenetica e di sopravvivenza libera da progressione nella LMC, su valori di risposta ematologica e citogenetica nella LLA Ph+, MDS/MPD, su valori di risposta ematologica nelle HES/LEC e su valori di risposta obiettiva nei pazienti adulti con GIST e DFSP non operabili e/o metastatici e di sopravvivenza libera da recidive nel trattamento adiuvante di GIST. L’esperienza con Glivec in pazienti con MDS/MPD associata a riarrangiamenti del gene PDGFR è molto limitata (vedere paragrafo 5.1). Non ci sono sperimentazioni cliniche controllate che dimostrano un beneficio clinico o un aumento della sopravvivenza per queste patologie, ad eccezione di quelle condotte nella LMC di nuova diagnosi in fase cronica.

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Composizione

Ogni capsula contiene 100 mg di imatinib (come mesilato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Contenuto della capsula: Cellulosa microcristallina

Crospovidone

Magnesio stearato

Silice colloidale, anidra

Involucro della capsula: Gelatina

Ferro ossido rosso (E172)

Ferro ossido giallo (E172)

Titanio diossido (E171)

Inchiostro di stampa: Ferro ossido rosso (E172)

Gommalacca

Lecitina di soia

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Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

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Posologia

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento di pazienti con tumori ematologici e sarcomi maligni, come appropriato.

La dose prescritta deve essere somministrata per via orale, durante un pasto e con un abbondante bicchiere d’acqua per ridurre il rischio di irritazioni gastrointestinali. Dosi di 400 mg e di 600 mg devono essere somministrate in un’unica somministrazione giornaliera, mentre una dose giornaliera di 800 mg deve essere somministrata come 400 mg due volte al giorno, al mattino e alla sera. Per i pazienti (bambini) che non riescono ad ingoiare le capsule, il contenuto può essere diluito in un bicchiere di acqua non gassata o succo di mela. Poichè gli studi negli animali hanno evidenziato segni di tossicità riproduttiva e il rischio potenziale per il feto umano non è noto, le donne in età fertile che aprono le capsule devono maneggiare il contenuto con cautela ed evitare il contatto con gli occhi o l’inalazione (vedere paragrafo 4.6). Le mani devono essere lavate immediatamente dopo aver toccato le capsule aperte.

Posologia per la LMC in pazienti adulti

Per i pazienti adulti con LMC in fase cronica il dosaggio raccomandato di Glivec è di 400 mg/die. La LMC si definisce in fase cronica quando sono soddisfatti tutti i seguenti criteri: blasti nel sangue e nel midollo osseo <15%, basofili nel sangue periferico <20%, piastrine >100 x 109/l.

Per i pazienti adulti in fase accelerata il dosaggio raccomandato di Glivec è di 600 mg/die. La fase accelerata è definita dalla presenza di uno qualsiasi dei seguenti fattori: blasti nel sangue o nel midollo osseo ≥15% ma <30%, blasti più promielociti nel sangue o nel midollo osseo ≥30% (purché i blasti siano <30%), basofili nel sangue periferico ≥20%, piastrine non correlate alla terapia <100 x 109/l.

Per i pazienti adulti in crisi blastica il dosaggio raccomandato di Glivec è di 600 mg/die. La crisi blastica è definita dalla presenza di blasti nel sangue o nel midollo osseo ≥30% o da malattia extramidollare diversa dalla epatosplenomegalia.

Durata del trattamento: Negli studi clinici, il trattamento con Glivec è continuato fino alla progressione della malattia. Non è stato studiato l’effetto dell’interruzione del trattamento dopo il raggiungimento di una risposta citogenetica completa.

E’ possibile aumentare le dosi da 400 mg a 600 mg o 800 mg nei pazienti con malattia in fase cronica o da 600 mg ad un massimo di 800 mg (somministrati con dosi da 400 mg due volte al giorno) nei pazienti con malattia in fase accelerata o crisi blastica in assenza di gravi reazioni avverse al farmaco e grave neutropenia o trombocitopenia non associata alla leucemia nelle seguenti condizioni:

progressione della malattia (in qualsiasi momento); mancato ottenimento di una risposta ematologica soddisfacente dopo almeno 3 mesi di trattamento; mancato ottenimento della risposta citogenetica dopo 12 mesi di trattamento; o perdita di una risposta ematologica e/o citogenetica precedentemente ottenuta. I pazienti devono essere strettamente monitorati a seguito dell’aumento della dose dato il potenziale aumento di incidenza delle reazioni avverse a dosaggi superiori.

Posologia per la LMC in pazienti pediatrici

Il dosaggio per i pazienti pediatrici deve essere calcolato sulla base della superficie corporea (mg/m²). A bambini con LMC in fase cronica e in fase avanzata si raccomanda la dose giornaliera di 340 mg/m² (non superare la dose totale di 800 mg). La dose totale giornaliera può essere assunta in un’unica somministrazione o suddivisa in due somministrazioni, una al mattino e una alla sera. Le raccomandazioni per il dosaggio si basano al momento su un numero limitato di pazienti pediatrici (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Non ci sono dati nel trattamento dei bambini di età inferiore ai 2 anni. E’ possibile aumentare la dose giornaliera da 340 mg/m² a 570 mg/m² (non superare la dose totale di 800 mg) nella popolazione pediatrica in assenza di gravi reazioni avverse al farmaco e grave neutropenia o trombocitopenia non associata alla leucemia nelle seguenti circostanze: progressione della malattia (in qualsiasi momento); mancato ottenimento di una risposta ematologica soddisfacente dopo almeno 3 mesi di trattamento, mancato ottenimento di una risposta citogenetica dopo 12 mesi di trattamento; o perdita di una risposta ematologica e/o citogenetica precedentemente ottenuta. I pazienti devono essere strettamente monitorati dopo l’aumento di dose, data la potenziale maggior incidenza di reazioni avverse a dosaggi più alti.

Posologia per LLA Ph+

Per i pazienti adulti con LLA Ph+ il dosaggio raccomandato di Glivec è di 600 mg/die. Ematologi esperti nella gestione di questa malattia devono supervisionare la terapia in tutte le fasi del trattamento.

Schema di trattamento: Sulla base dei dati esistenti, Glivec ha mostrato di essere efficace e sicuro quando viene somministrato a 600 mg/die in associazione a chemioterapia nelle fasi d’induzione, consolidamento e mantenimento (vedere paragrafo 5.1) utilizzate nel trattamento di pazienti adulti con LLA Ph+ di nuova diagnosi. La durata della terapia con Glivec può variare in funzione dello schema di trattamento scelto, ma generalmente risultati migliori si sono raggiunti con esposizioni più prolungate a Glivec.

Per i pazienti adulti con LLA Ph+ recidivante o refrattaria, Glivec in monoterapia a 600 mg/die risulta sicuro, efficace e può essere somministrato fino a progressione della malattia.

Posologia per MDS/MPD

Per i pazienti adulti con MDS/MPD il dosaggio raccomandato di Glivec è di 400 mg/die.

Durata del trattamento: Nell’unico studio clinico condotto finora, il trattamento con Glivec è stato continuato fino a progressione della malattia (vedere paragrafo 5.1). Al momento dell’analisi, la durata mediana del trattamento era di 47 mesi (24 giorni ± 60 mesi).

Posologia per HES/LEC

Per i pazienti adulti con HES/LEC il dosaggio raccomandato di Glivec è 100 mg/die.

Si può considerare un incremento della dose da 100 mg a 400 mg in assenza di reazioni avverse al farmaco, se le valutazioni dimostrano una risposta terapeutica insufficiente.

Il trattamento deve essere continuato finchè il paziente continua a trarne beneficio.

Posologia per i GIST

Per i pazienti adulti con GIST maligni non operabili e/o metastatici il dosaggio raccomandato di Glivec è di 400 mg/die.

Esistono dati limitati sull’effetto degli aumenti della dose da 400 mg a 600 mg o 800 mg nei pazienti che progrediscono con il trattamento con la dose più bassa (vedere paragrafo 5.1).

Durata del trattamento: Negli studi clinici nei pazienti con GIST, il trattamento con Glivec era continuato fino alla progressione della malattia. Al momento dell’analisi, la durata del trattamento era in media di 7 mesi (da 7 giorni a 13 mesi). Non è stato studiato l’effetto dell’interruzione del trattamento dopo il raggiungimento della risposta.

Per i pazienti adulti con GIST, dopo la resezione, il dosaggio raccomandato di Glivec per il trattamento adiuvante è di 400 mg/die. La durata ottimale del trattamento adiuvante non è stata ancora determinata. La durata del trattamento nello studio clinico a supporto di questa indicazione era di 36 mesi (vedere paragrafo 5.1).

Posologia per DFSP

Per i pazienti adulti con DFSP il dosaggio raccomandato di Glivec è di 800 mg/die.

Adeguamento della dose in caso di reazioni avverse

Reazioni avverse non ematologiche

Se dovesse presentarsi una reazione avversa non ematologica con l’uso di Glivec, il trattamento deve essere sospeso fino alla risoluzione dell’evento. In seguito il trattamento può essere ripreso in modo appropriato, a seconda della gravità iniziale dell’evento.

Se si verificano innalzamenti dei livelli di bilirubina superiori a 3 volte il normale limite massimo istituzionale ("Institutional upper limit of normal" IULN) o dei livelli di transaminasi epatiche superiori a 5 volte il limite IULN, Glivec deve essere sospeso fintanto che i livelli di bilirubina siano tornati a valori inferiori a 1,5 volte il limite IULN e i livelli di transaminasi inferiori a 2,5 volte il limite IULN. Il trattamento con Glivec può essere continuato con un dosaggio giornaliero ridotto.

Negli adulti la dose deve essere ridotta da 400 a 300 mg o da 600 a 400 mg, o da 800 mg a 600 mg e nei bambini da 340 a 260 mg/m²/die.

Reazioni avverse ematologiche

Si raccomanda una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento in caso di grave neutropenia e trombocitopenia, come indicato nella tabella seguente.

Aggiustamenti della dose in caso di neutropenia e trombocitopenia:

HES/LEC (dose iniziale di 100 mg) ANC < 1,0 x 109/l e/o piastrine < 50 x 109/l 1. Sospendere Glivec fino a ANC ≥ 1,5 x 109/l e piastrine ≥ 75 x 109/l.
2. Riprendere il trattamento con Glivec alla dose precedente (es. prima della reazione avversa grave).
LMC in fase cronica, MDS/MPD e GIST (dose iniziale 400 mg) HES/LEC (dose 400 mg) ANC <1,0 x 109/l e/o piastrine <50 x 109/l 1. Sospendere Glivec fino a ANC ≥1,5 x 109/l e piastrine ≥75 x 109/l.
2. Riprendere il trattamento con Glivec alla dose precedente (es. prima della reazione avversa grave).
3. In caso si ripresenti ANC <1,0 x 109/l e/o piastrine <50 x 109/l, ripetere la fase 1 e la somministrazione di Glivec ad un dosaggio ridotto di 300 mg.
LMC in fase cronica in pediatria (dose 340 mg/m²) ANC <1,0 x 109/l e/o piastrine <50 x 109/l 1. Sospendere Glivec fino a ANC ≥1,5 x 109/l e piastrine ≥75 x 109/l.
2. Riprendere il trattamento con Glivec alla dose precedente (es. prima della reazione avversa grave).
3. In caso si ripresenti ANC <1,0 x 109/l e/o piastrine <50 x 109/l, ripetere la fase 1 e la somministrazione di Glivec al dosaggio ridotto di 260 mg/m².
LMC in fase accelerata e crisi blastica e LLA Ph+ (dose iniziale 600 mg) aANC <0,5 x 109/l e/o piastrine <10 x 109/l 1. Controllare se la citopenia è correlata alla leucemia (aspirazione o biopsia del midollo).
2. Se la citopenia non è correlata alla leucemia, ridurre la dose di Glivec a 400 mg.
3. Se la citopenia persiste per 2 settimane, ridurre ulteriormente a 300 mg.
4. Se la citopenia persiste per 4 settimane e continua a non essere correlata alla leucemia, sospendere Glivec finché ANC ≥1 x 109/l e le piastrine ≥20 x 109/l, quindi riprendere il trattamento a 300 mg.
LMC in fase accelerata e crisi blastica in pediatria (dose iniziale 340 mg/m²) aANC <0,5 x 109/l e/o piastrine <10 x 109/l 1. Controllare se la citopenia è correlata alla leucemia (aspirazione o biopsia midollare).
2. Se la citopenia non è correlata alla leucemia, ridurre la dose di Glivec a 260 mg/m².
3. Se la citopenia persiste per 2 settimane ridurre ulteriormente a 200 mg/m².
4. Se la citopenia persiste per 4 settimane e continua a non essere correlata alla leucemia, sospendere Glivec finché ANC ≥1 x 109/l e le piastrine ≥20 x 109/l, quindi riprendere il trattamento a 200 mg/m².
DFSP (dose 800 mg) ANC <1,0 x 109/l e/o piastrine <50 x 109/l 1. Sospendere Glivec fino a ANC ≥1,5 x 109/l e piastrine ≥75 x 109/l.
2. Riprendere il trattamento con Glivec a 600 mg.
3. In caso si ripresenti ANC <1,0 x 109/l e/o piastrine <50 x 109/l, ripetere il punto 1 e riprendere Glivec ad un dosaggio ridotto di 400 mg.
ANC = conta assoluta dei neutrofili
a che insorga dopo almeno 1 mese di trattamento

Categorie particolari di pazienti

Uso pediatrico: Non c’è esperienza nei bambini con LMC di età inferiore a 2 anni (vedere paragrafo 5.1). C’è limitata esperienza nei bambini con LLA Ph+e molto limitata esperienza nei bambini con MDS/MPD e DFSP. Non c’è esperienza nei bambini o adolescenti con GIST e con HES/LEC.

Insufficienza epatica: Imatinib è principalmente metabolizzato attraverso il fegato. Ai pazienti con disfunzione epatica di natura lieve, moderata o grave dovrebbe essere somministrata la minima dose raccomandata di 400 mg al giorno. La dose può essere ridotta se non tollerata (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).

Classificazione della disfunzione epatica:

Disfunzione epatica Analisi della funzione epatica
Lieve Bilirubina totale: = 1,5 ULN
AST: >ULN (può essere normale o <ULN se la bilirubina totale è >ULN)
Moderata Bilirubina totale: >1,5±3,0 ULN AST: qualunque
Grave Bilirubina totale: >3±10 ULN AST: qualunque

ULN = limite superiore del valore normale per l’istituzione

AST = aspartato aminotransferasi

Insufficienza renale: Ai pazienti con disfunzione renale o sottoposti a dialisi deve essere somministrata come dose iniziale la dose minima raccomandata di 400 mg al giorno. Comunque, si raccomanda cautela in questi pazienti. La dose può essere ridotta se non tollerata. Se tollerata, la dose può essere aumentata per mancanza di efficacia (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Pazienti anziani: La farmacocinetica di imatinib negli anziani non è stata specificamente studiata. Nei pazienti adulti non si sono osservate significative differenze farmacocinetiche correlate all’età negli studi clinici che comprendevano più del 20% dei pazienti di 65 anni o di età superiore. Non è necessaria una specifica raccomandazione della dose nei pazienti anziani.

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Avvertenze e precauzioni

Quando Glivec è somministrato insieme ad altri medicinali, sono possibili interazioni farmacologiche. Si deve prestare cautela quando si somministra Glivec con ketoconazolo o altri potenti inibitori del CYP3A4, substrati del CYP3A4 con una ristretta finestra terapeutica (es. ciclosporina o pimozide) o substrati del CYP2C9 con una ristretta finestra terapeutica (es. warfarina e altri derivati cumarinici) (vedere paragrafo 4.5).

L’uso concomitante di imatinib e di medicinali che inducono il CYP3A4 (es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbitale o Hypericum perforatum, anche noto come erba di San Giovanni) può ridurre significativamente l’esposizione a Glivec, aumentando potenzialmente il rischio di fallimento terapeutico. Pertanto l’uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 e di imatinib deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).

Ipotiroidismo

Sono stati riportati casi clinici di ipotiroidismo in pazienti tiroidectomizzati in trattamento sostitutivo con levotiroxina durante la terapia con Glivec (vedere paragrafo 4.5). In tali pazienti si devono monitorare attentamente i livelli dell’ormone tireostimolante (TSH).

Epatotossicità

Il metabolismo di Glivec è principalmente epatico, e solo il 13% dell’escrezione avviene attraverso i reni. Nei pazienti con disfunzione epatica (lieve, moderata o grave), l’esame del sangue periferico e gli enzimi epatici devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2). E’ stato rilevato che i pazienti con GIST possono avere metastasi epatiche che potrebbero causare compromissione epatica.

Con imatinib sono stati osservati casi di danno epatico, comprendenti insufficienza epatica e necrosi epatica. Quando imatinib è associato a regimi di chemioterapia ad alte dosi, è stato riscontrato un aumento delle reazioni epatiche gravi. La funzione epatica deve essere attentamente monitorata in situazioni in cui imatinib è unito a regimi di chemioterapia, noti anche per essere associati a disfunzione epatica (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Ritenzione di fluidi

Sono stati segnalati casi di grave ritenzione di fluidi (effusione pleurica, edema, edema polmonare, ascite, edema superficiale) approssimativamente nel 2,5% dei pazienti con LMC di nuova diagnosi trattati con Glivec. Pertanto è altamente raccomandato di pesare regolarmente i pazienti. Un imprevisto rapido aumento di peso deve essere accuratamente esaminato e se necessario devono essere adottate appropriate cure di supporto e misure terapeutiche. Negli studi clinici, vi è un aumento dell’incidenza di questi eventi in pazienti anziani e in quelli con storia pregressa di malattie cardiache.

Pertanto, si deve prestare attenzione nei pazienti con disfunzione cardiaca.

Pazienti con malattia cardiaca

I pazienti con malattia cardiaca, con fattori di rischio per l’insufficienza cardiaca o storia di insufficienza renale devono essere monitorati attentamente e tutti i pazienti con segni o sintomi correlati all’insufficienza cardiaca o renale devono essere valutati e trattati. In pazienti con sindrome ipereosinofila (HES) ed interessamento cardiaco, casi isolati di shock cardiogeno/disfunzione del ventricolo sinistro sono stati associati all’inizio della terapia di imatinib. La condizione è stata riportata come reversibile con la somministrazione di steroidi per via sistemica, di misure di supporto emodinamico e con la sospensione temporanea di imatinib. Poiché sono stati riportati non comunemente eventi avversi cardiaci con imatinib, si deve valutare con attenzione il rapporto beneficio/rischio della terapia con imatinib nella popolazione di pazienti con HES/LEC prima di iniziare il trattamento. Le malattie mielodisplastiche/mieloproliferative con riarrangiamenti del gene PDGFR potrebbero essere associate a livelli elevati di eosinofili. Pertanto nei pazienti con HES/LEC e nei pazienti con MDS/MPD associate a livelli elevati di eosinofili, prima della somministrazione di imatinib, si deve considerare la valutazione di un cardiologo, l’esecuzione di un ecocardiogramma e la determinazione della troponina sierica. Se uno dei due è fuori dalla norma, si devono considerare, all’inizio della terapia, il controllo periodico di un cardiologo e l’uso profilattico di steroidi per via sistemica (1–2 mg/kg) da una a due settimane in concomitanza con l’inizio della terapia.

Emorragia gastrointestinale

Nello studio nei pazienti con GIST non operabile e/o metastatico, sono state riportate emorragie sia gastrointestinali sia intra–tumorali (vedere paragrafo 4.8). Sulla base dei dati disponibili, non sono stati identificati fattori predisponenti (esempio dimensione del tumore, localizzazione del tumore, alterazioni della coagulazione) che pongono i pazienti con GIST ad un rischio maggiore verso entrambi i tipi di emorragie. Poichè l’aumentata vascolarizzazione e la propensione al sanguinamento sono parte della natura e del decorso clinico dei GIST, per tutti i pazienti si devono adottare le comuni pratiche mediche e procedure per il monitoraggio ed il trattamento delle emorragie.

Sindrome da lisi tumorale

A causa del possibile verificarsi della sindrome da lisi tumorale (TLS), prima di iniziare Glivec si raccomanda la correzione di una disidratazione clinicamente significativa e il trattamento di alti livelli di acido urico (vedere paragrafo 4.8).

Analisi di laboratorio

Durante la terapia con Glivec effettuare regolarmente un conteggio ematico completo. Il trattamento con Glivec di pazienti affetti da LMC è stato associato a neutropenia o trombocitopenia. Tuttavia il verificarsi di queste citopenie è probabilmente correlato allo stadio della malattia trattata ed è risultato più frequente nei pazienti con LMC in fase accelerata o crisi blastica rispetto ai pazienti con LMC in fase cronica. Il trattamento con Glivec può essere interrotto o la dose può essere ridotta come raccomandato nel paragrafo 4.2.

Nei pazienti trattati con Glivec la funzione epatica (transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcalina) deve essere monitorata regolarmente.

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, l’esposizione plasmatica di imatinib sembra essere maggiore rispetto a quella osservata in pazienti con normale funzionalità renale, probabilmente a causa di elevati livelli plasmatici di alfa glicoproteina acida (AGP), proteina a cui si lega imatinib, in questi pazienti. Ai pazienti con compromissione renale deve essere somministrata la minima dose iniziale. I pazienti con grave compromissione renale devono essere trattati con cautela. La dose può essere ridotta se non tollerata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Popolazione pediatrica

Casi di ritardo della crescita sono stati segnalati in bambini e pre–adolescenti in trattamento con imatinib. Gli effetti a lungo termine del trattamento prolungato con imatinib sulla crescita nei bambini non sono noti. Pertanto si raccomanda un attento monitoraggio della crescita nei bambini in trattamento con imatinib (vedere paragrafo 4.8).

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Interazioni

Principi attivi che potrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di imatinib:

Le sostanze che inibiscono l’attività dell’isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 (es. ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina) potrebbero ridurre il metabolismo ed aumentare le concentrazioni di imatinib. E’ stato riscontrato un significativo aumento dell’esposizione a imatinib (i valori medi di Cmax e di AUC di imatinib sono aumentati rispettivamente del 26% e del 40%) nei soggetti sani in caso di somministrazione contemporanea di una singola dose di chetoconazolo (un inibitore del CYP3A4). E’ necessaria cautela nella somministrazione di Glivec con la famiglia di inibitori CYP3A4.

Principi attivi che potrebbero ridurre le concentrazioni plasmatiche di imatinib:

Le sostanze che stimolano l’attività del CYP3A4 (es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbitale, fosfenitoina, primidone o Hypericum perforatum, anche noto come erba di San Giovanni) possono ridurre significativamente l’esposizione a Glivec, aumentando potenzialmente il rischio di fallimento terapeutico. Il pretrattamento con dosi multiple di rifampicina 600 mg seguite da una dose singola di 400 mg di Glivec, ha determinato una diminuzione di Cmax, e di AUC (0–∞) di almeno il 54% e il 74% rispetto ai relativi valori senza trattamento con rifampicina. Risultati simili sono stati osservati in pazienti con gliomi maligni trattati con Glivec mentre assumevano farmaci antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) quali carbamazepina, oxcarbazepina e fenitoina. L’AUC plasmatica di imatinib è stata ridotta del 73% rispetto ai pazienti non trattati con EIAED. L’uso concomitante di rifampicina o di forti induttori del CYP3A4 e di imatinib deve essere evitato.

Principi attivi la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da Glivec

Imatinib aumenta i valori medi Cmax e AUC della simvastatina (substrato del CYP3A4) rispettivamente di 2 e 3,5 volte, indicando un’inibizione del CYP3A4 da parte di imatinib. Si raccomanda quindi cautela nella somministrazione di Glivec con substrati del CYP3A4 con una stretta finestra terapeutica (es. ciclosporina e pimozide). Glivec potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche di altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4 (es. triazolo–benzodiazepina, diidropiridina, bloccanti dei canali del calcio, alcuni inibitori della HMG–CoA reduttasi, es. statine etc.).

Poichè la warfarina è metabolizzata dal CYP2C9, i pazienti che richiedono anticoagulanti dovrebbero ricevere eparina standard o di basso peso molecolare.

In vitro Glivec inibisce l’attività dell’isoenzima CYP2D6 del citocromo P450 a concentrazioni simili a quelle che influiscono sull’attività del CYP3A4. Imatinib 400 mg due volte al giorno ha avuto un effetto inibitorio sul metabolismo del metoprololo mediato da CYP2D6, con un aumento della Cmax e dell’AUC di circa il 23% (90%IC [1,16–1,30]). Aggiustamenti della dose non sembrano essere necessari quando imatinib è somministrato in concomitanza con substrati del CYP2D6, tuttavia si consiglia cautela per i substrati del CYP2D6 con una stretta finestra terapeutica come il metoprololo. In pazienti trattati con metoprololo deve essere preso in considerazione il monitoraggio clinico. In vitro, Glivec inibisce la O–glucuronidazione del paracetamolo con un valore Ki di 58,5 micromoli/l. Questa inibizione non è stata osservata in vivo dopo la somministrazione di 400 mg di Glivec e di 1000 mg di paracetamolo. Dosi più elevate di Glivec e paracetamolo non sono state studiate. Deve essere pertanto prestata attenzione quando si usano in modo concomitante dosi elevate di Glivec e paracetamolo.

Nei pazienti tiroidectomizzati in trattamento con levotiroxina, può essere diminuita l’esposizione plasmatica alla levotiroxina in caso di somministrazione concomitante di Glivec (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda pertanto cautela. Il meccanismo dell’interazione osservata è, comunque, al momento non noto.

Nei pazienti con LLA Ph+ ci sono esperienze cliniche di Glivec somministrato in concomitanza alla chemioterapia (vedere paragrafo 5.1), ma non sono state completamente caratterizzate le interazioni farmacologiche tra imatinib e regimi chemioterapici. Gli eventi avversi di imatinib, come epatotossicità, mielosoppressione o altri, potrebbero aumentare ed è stato riportato che l’uso concomitante con L–asparaginasi può essere associato ad un’aumentata epatotossicità (vedere paragrafo 4.8). Pertanto l’uso di Glivec in combinazione richiede una speciale precauzione.

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Effetti indesiderati

I pazienti con tumori in stadi avanzati potrebbero presentare numerose condizioni cliniche poco chiare che rendono difficile valutare la causa delle reazioni avverse data la varietà di sintomi correlati alla malattia di base, alla sua progressione e alla somministrazione contemporanea di numerosi medicinali.

Negli studi clinici sulla LMC la sospensione del farmaco per reazioni avverse associate al farmaco stesso è stata osservata nel 2,4% dei pazienti di nuova diagnosi, nel 4% dei pazienti in fase cronica avanzata dopo fallimento della terapia con interferone, nel 4% dei pazienti in fase accelerata dopo fallimento della terapia con interferone e nel 5% dei pazienti con crisi blastica dopo fallimento della terapia con interferone. Negli studi sui GIST la somministrazione del farmaco è stata interrotta nel 4% dei pazienti a causa di reazioni avverse correlate al farmaco.

Le reazioni avverse erano simili in tutte le indicazioni, con due eccezioni. Vi è stata maggiore mielosoppressione osservata nei pazienti con LMC rispetto ai pazienti con GIST, che probabilmente è dovuta alla malattia di base. Nello studio nei pazienti con GIST non operabile e/o metastatico, in 7 pazienti (5%) si sono verificati sanguinamenti GI di grado 3/4 CTC (3 pazienti), sanguinamenti intra–tumorali (3 pazienti) o entrambi (1 paziente). La localizzazione dei tumori GI potrebbe essere stata la causa dei sanguinamenti GI (vedere paragrafo 4.4). Il sanguinamento GI ed il sanguinamento tumorale potrebbero essere seri e alcune volte fatali. Le reazioni avverse associate al farmaco segnalate più comunemente (≥10%) in entrambe le patologie sono state nausea lieve, vomito, diarrea, dolori addominali, fatica, mialgia, crampi muscolari ed eruzioni cutanee. In tutti gli studi sono stati comunemente riscontrati edemi superficiali, descritti primariamente come edemi periorbitali o agli arti inferiori. Tuttavia raramente questi edemi sono risultati gravi e possono essere gestiti con diuretici, altre misure di supporto o riducendo la dose di Glivec.

Quando imatinib è stato associato a chemioterapia ad alte dosi nei pazienti con LLA Ph+, si è osservata tossicità epatica transitoria in termini di aumento delle transaminasi ed iperbilirubinemia. Varie reazioni avverse come effusione pleurica, ascite, edemi polmonari e rapido aumento del peso corporeo con o senza edemi superficiali possono essere descritte collettivamente come "ritenzione di fluidi". Queste reazioni possono essere gestite generalmente sospendendo temporaneamente il trattamento con Glivec e con diuretici e altre misure terapeutiche di supporto adeguate. Alcune di queste reazioni, tuttavia, possono essere gravi o rischiose per la vita dei soggetti e diversi pazienti con crisi blastica sono deceduti con un complesso quadro clinico di effusione pleurica, insufficienza cardiaca congestizia e insufficienza renale. Nessun particolare aspetto di safety è emerso dagli studi clinici condotti in pazienti pediatrici.

Reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate come più di un caso isolato, sono elencate di seguito, secondo classificazione sistemica organica e frequenza. Le categorie di frequenza sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di frequenza, il più frequente per primo.

Le reazioni avverse e le loro frequenze riportate nella Tabella 1 si basano sui principali studi registrativi.

Tabella 1 Reazioni avverse in studi clinici

Infezioni e infestazioni
Non comune: Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringite, polmonite¹, sinusite, cellulite, infezione delle vie respiratorie superiori, influenza, infezione del tratto urinario, gastroenterite, sepsi
Raro: Infezione micotica
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Raro: Sindrome da lisi tumorale
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: Neutropenia, trombocitopenia, anemia
Comune: Pancitopenia, neutropenia febbrile
Non comune: Trombocitemia, linfopenia, depressione midollare, eosinofilia, linfoadenopatia
Raro: Anemia emolitica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: Anoressia
Non comune: Ipokaliemia, aumento dell’appetito, ipofosfatemia, diminuzione dell’appetito, disidratazione, gotta, iperuricemia, ipercalcemia, iperglicemia, iponatriemia
Raro: Iperkaliemia, ipomagnesiemia
Disturbi psichiatrici
Comune: Insonnia
Non comune: Depressione, riduzione della libido, ansia
Raro: Stato confusionale
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: Cefalea²
Comune: Capogiri, parestesia, alterazioni del gusto, ipoestesia
Non comune: Emicrania, sonnolenza, sincope, neuropatia periferica, indebolimento della memoria, sciatalgia, sindrome delle gambe senza riposo, tremore, emorragia cerebrale
Raro: Aumento della pressione intracranica, convulsioni, neurite ottica
Patologie dell’occhio
Comune: Edema delle palpebre, aumento della lacrimazione, emorragia congiuntivale, congiuntivite, secchezza oculare, offuscamento della visione
Non comune: Irritazione oculare, dolore oculare, edema orbitale, emorragia della sclera, emorragia retinica, blefarite, edema maculare
Raro: Cataratta, glaucoma, papilledema
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune: Vertigini, acufeni, perdita di udito
Patologie cardiache
Non comune: Palpitazioni, tachicardia, scompenso cardiaco congestizio³, edema polmonare
Raro: Aritmia, fibrillazione atriale, arresto cardiaco, infarto miocardico, angina pectoris, effusione pericardica
Patologie vascolari4
Comune: Vampate, emorragia
Non comune: Ipertensione, ematoma, raffreddamento delle estremità, ipotensione, fenomeno di Raynaud
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: Dispnea, epistassi, tosse
Non comune: Effusione pleurica5, dolore faringolaringeo, faringite
Raro: Dolore pleuritico, fibrosi polmonare, ipertensione polmonare, emorragia polmonare
Patologie gastrointestinali
Molto comune: Nausea, diarrea, vomito, dispepsia, dolori addominali6
Comune: Flatulenza, distensione addominale, reflusso gastroesofageo, stipsi, secchezza delle fauci, gastrite
Non comune: Stomatite, ulcerazione della bocca, emorragia gastrointestinale7, eruttazione, melena, esofagite, ascite, ulcera gastrica, ematemesi, cheilite, disfagia, pancreatite
Raro: Colite, ileo, malattia infiammatoria intestinale
Patologie epatobiliari
Comune: Aumento degli enzimi epatici
Non comune: Iperbilirubinemia, epatite, ittero
Raro: Insufficienza epatica8, necrosi epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: Edema periorbitale, dermatite/eczema/eruzione cutanea
Comune: Prurito, edema facciale, secchezza della cute, eritema, alopecia, sudorazione notturna, reazioni di fotosensibilità
Non comune: Eruzione cutanea pustolosa, contusioni, aumento della sudorazione, orticaria, ecchimosi, aumento della tendenza a sviluppare lividi, ipotricosi, ipopigmentazione cutanea, dermatite esfoliativa, onicoclasia, follicolite, petecchie, psoriasi, porpora, iperpigmentazione cutanea, eruzioni bollose
Raro: Dermatosi neutrofila febbrile acuta (sindrome di Sweet), alterazione del colore delle unghie, edema angioneurotico, eruzione cutanea vescicolare, eritema multiforme, vasculite leucocitoclastica, sindrome di Stevens–Johnson, pustolosi esantematosa generalizzata acuta (AGEP)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune: Spasmi e crampi muscolari, dolore muscoloscheletrico incluso mialgia, artralgia, dolore osseo9
Comune: Gonfiore articolare
Non comune: Rigidità articolare e muscolare
Raro: Debolezza muscolare, artrite, rabdomiolisi/miopatia
Patologie renali e urinarie
Non comune: Dolore renale, ematuria, insufficienza renale acuta, pollachiuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: Ginecomastia, disfunzione erettile, menorragia, mestruazioni irregolari, disfunzione sessuale, dolore al capezzolo, ingrossamento della mammella, edema scrotale
Raro: Corpo luteo emorragico/cisti ovarica emorragica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: Ritenzione idrica ed edema, affaticamento
Comune: Debolezza, febbre, anasarca, brividi, tremore
Non comune: Dolore toracico, malessere
Esami diagnostici
Molto comune: Aumento di peso
Comune: Diminuzione di peso
Non comune: Aumento della creatinina ematica, aumento della creatinfosfochinasi ematica, aumento della lattato deidrogenasi ematica, aumento della fosfatasi alcalina ematica
Raro: Aumento dell’amilasi ematica

&usp1; Polmonite è stata segnalata più comunemente nei pazienti con LMC avanzata e nei pazienti con GIST.

² La cefalea è stata più comune nei pazienti con GIST.

³ Su base paziente–anno, gli eventi cardiaci incluso lo scompenso cardiaco congestizio sono stati osservati più comunemente nei pazienti con LMC avanzata rispetto ai pazienti con LMC cronica.

4 Le vampate sono state più comuni nei pazienti con GIST ed il sanguinamento (ematoma, emorragia) è stato più comune nei pazienti con GIST e con LMC avanzata (LMC–AP e LMCBC).

5 Effusione pleurica è stata segnalata più comunemente nei pazienti con GIST e nei pazienti con LMC avanzata (LMC–AP e LMC–BC) rispetto ai pazienti con LMC cronica.

6+7 Dolore addominale ed emorragia gastrointestinale sono stati osservati più comunemente nei pazienti con GIST.

8 Sono stati segnalati alcuni casi fatali di insufficienza epatica e di necrosi epatica.

9 Dolore muscoloscheletrico ed eventi correlati sono stati osservati più comunemente nei pazienti con LMC che nei pazienti con GIST.

I seguenti tipi di reazioni sono stati segnalati principalmente dall’esperienza dopo la commercializzazione di Glivec. Comprendono segnalazioni spontanee ed eventi avversi gravi riportati in studi in corso, programmi di accesso allargato, studi di farmacologia clinica e studi esplorativi in indicazioni non approvate. Poiché tali reazioni sono segnalate in una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile stimarne in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione ad imatinib.

Tabella 2 Reazioni avverse da segnalazioni dopo la commercializzazione

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non noto: Emorragia tumorale/necrosi tumorale
Disturbi del sistema immunitario
Non noto: Shock anafilattico
Patologie del sistema nervoso
Non noto: Edema cerebrale
Patologie dell’occhio
Non noto: Emorragia del vitreo
Patologie cardiache
Non noto: Pericardite, tamponamento cardiaco
Patologie vascolari
Non noto: Trombosi/embolia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non noto: Insufficienza respiratoria acuta¹, malattia polmonare interstiziale
Patologie gastrointestinali
Non noto: Ileo/ostruzione intestinale, perforazione gastrointestinale, diverticolite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non noto: Sindrome da eritrodisestesia palmo–plantare
Non noto: Cheratosi lichenoide, lichen planus
Non noto: Necrolisi epidermica tossica
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non noto: Necrosi avascolare/necrosi dell’anca
Non noto: Ritardo della crescita nei bambini

¹ Sono stati riportati casi fatali in pazienti con malattia avanzata, gravi infezioni, grave neutropenia ed altre gravi condizioni concomitanti.

Anomalie nelle analisi di laboratorio:

Ematologia

Nella LMC, le citopenie, ed in particolare la neutropenia e la trombocitopenia, sono state di riscontro comune in tutti gli studi, con l’indicazione di una maggiore frequenza ad alte dosi ≥750 mg (studio fase I). Tuttavia la comparsa di citopenia è risultata dipendere chiaramente anche dallo stadio della malattia, la frequenza di neutropenia (ANC <1,0 x 109/l) e trombocitopenia (conteggio delle piastrine <50 x 109/l) di grado 3 o 4 è risultata di 4 e 6 volte superiore nei pazienti in crisi blastica e in fase accelerata (59±64% e 44±63% rispettivamente per la neutropenia e la trombocitopenia) rispetto ai pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica (16,7% neutropenia e 8,9% trombocitopenia). Nella LMC di nuova diagnosi in fase cronica, la neutropenia (ANC <0,5 x 109/l) e la trombocitopenia (conteggio delle piastrine <10 x 109/l) di grado 4 sono state osservate rispettivamente nel 3,6% e in meno dell’1% dei pazienti. La durata media degli episodi neutropenici e trombocitopenici variava in genere rispettivamente da 2 a 3 settimane e da 3 a 4 settimane. Questi eventi possono essere gestiti generalmente sia con una riduzione della dose sia con l’interruzione del trattamento con Glivec. Tuttavia in casi rari possono portare ad una sospensione permanente del trattamento. Nei pazienti pediatrici con LMC le tossicità osservate con maggiore frequenza sono state citopenie di grado 3 o 4 comprendenti neutropenia, trombocitopenia ed anemia. Di solito si manifestavano entro i primi mesi di terapia.

Nello studio nei pazienti con GIST non operabile e/o metastatico, è stata riportata anemia di grado 3 e 4 rispettivamente nel 5,4% e nello 0,7% dei pazienti, che potrebbe essere correlata al sanguinamento gastrointestinale o intra–tumorale almeno in alcuni di questi pazienti. E’ stata osservata neutropenia di grado 3 e 4 rispettivamente nel 7,5% e nel 2,7% dei pazienti, e trombocitopenia di grado 3 nello 0,7% dei pazienti. Nessun paziente ha sviluppato trombocitopenia di grado 4. La diminuzione dei leucociti (WBC) e della conta dei neutrofili si è verificata per lo più durante le prime sei settimane di terapia, con valori che si sono mantenuti relativamente stabili successivamente.

Biochimica

Nei pazienti con LMC è stato osservato un grave innalzamento delle transaminasi (<5%) o della bilirubina (<1%) e generalmente è stato gestito con una riduzione della dose o con una interruzione del trattamento (la durata media di questi episodi è stata approssimativamente di una settimana). Il trattamento è stato sospeso permanentemente in meno dell’1% dei pazienti con LMC a causa di anomalie nelle analisi epatiche di laboratorio. Nei pazienti con GIST (studio B2222) è stato osservato nel 6,8% un aumento della ALT (alanina aminotrasferasi) di grado 3 o 4 e nel 4,8% un aumento della AST (aspartato aminotrasferasi) di grado 3 o 4. L’aumento della bilirubina è stato inferiore al 3%. Ci sono stati casi di epatite citolitica e colestatica e di insufficienza epatica; in alcuni dei quali l’esito è stato fatale, incluso un paziente in trattamento con dosi elevate di paracetamolo.

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Vi sono dati limitati riguardanti l’uso di imatinib in donne in gravidanza. Tuttavia, gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3) e il rischio potenziale per il feto non è noto. Glivec non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. In caso di somministrazione in gravidanza, informare la paziente circa il potenziale rischio per il feto.

Alle donne in età fertile deve essere segnalata la necessità di utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento.

Allattamento

Ci sono informazioni limitate riguardanti la distribuzione di imatinib nel latte materno. Valutazioni in due donne che allattavano hanno mostrato che sia imatinib sia il suo metabolita attivo possono essere distribuiti nel latte materno. Il rapporto latte/plasma, valutato in una singola paziente, è stato determinato essere 0,5 per imatinib e 0,9 per il metabolita, suggerendo una maggiore distribuzione del metabolita nel latte. Tenendo in considerazione la concentrazione combinata di imatinib e del metabolita e la massima assunzione giornaliera di latte dei neonati, l’esposizione totale sembrerebbe essere bassa (circa il 10% di una dose terapeutica). Tuttavia, poiché gli effetti di un’esposizione a basse dosi nei neonati non sono noti, le donne che stanno assumendo imatinib non devono allattare.

Fertilità

In studi non clinici, la fertilità dei ratti di sesso maschile e femminile non è stata influenzata (vedere paragrafo 5.3). Non sono stati condotti studi in pazienti trattati con Glivec per valutarne l’effetto sulla fertilità e la spermatogenesi. I pazienti che sono preoccupati per la loro fertilità durante il trattamento con Glivec devono consultare il medico.

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Conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

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Malattie Collegate: 2

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Questo farmaco disponibile in altre 1 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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