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ALTRI ANTIPERTENSIVI

TRACLEER

56CPR DISP 32MG

ACTELION PHARM.ITALIA Srl

Descrizione prodotto

TRACLEER*56CPR DISP 32MG

Principio attivo

BOSENTAN MONOIDRATO

Forma farmaceutica

CPR EFFERVESCENTI/SOLUBILI

ATC livello 3

ALTRI ANTIPERTENSIVI

Tipo prodotto

FARMACO OSPED. ESITABILE

Prezzo al pubblico

3655.22


Codice ATC livello 5:
C02KX01

Codice AIC:
35609066


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) per migliorare la capacità di fare esercizio fisico nonché i sintomi in pazienti in classe funzionale WHO III.

E’ stato dimostrato che Tracleer è efficace per:

• ipertensione arteriosa polmonare primitiva (idiopatica ed ereditabile)

• ipertensione arteriosa polmonare secondaria a sclerodermia senza pneumopatia interstiziale significativa

• ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt sistemico–polmonari congeniti e Sindrome di Eisenmenger

Tracleer ha dimostrato miglioramenti anche in pazienti con PAH in classe funzionale WHO II (vedere paragrafo 5.1).

Tracleer è anche indicato per ridurre il numero di nuove ulcere digitali in pazienti con sclerosi sistemica e ulcere digitali attive (vedere paragrafo 5.1).

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Composizione

Ogni compressa dispersibile contiene 32 mg di bosentan (sotto forma di monoidrato).

Eccipiente: in ogni compressa dispersibile sono presenti 3,7 mg di aspartame (E951).

Per lalista completa degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Cellulosa microcristallina

Calcio idrogeno fosfato anidro

Croscarmellosa sodica

Silicio colloidale anidro

Acido tartarico

Aroma tutti frutti

Aspartame (E951)

Acesulfame potassio

Magnesio stearato

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Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1

• Alterata funzionalità epatica da moderata a grave, cioè classe B o C di Child–Pugh (vedere paragrafo 5.2)

• Valori basali di aminotransferasi epatica, cioè aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT), 3 volte maggiori rispetto al limite superiore della norma (vedere paragrafo 4.4)

• Uso concomitante della ciclosporina A (vedere paragrafo 4.5)

• Gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6)

• Donne in età fertile che non usano un metodo di contraccezione affidabile (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 4.6)

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Posologia

Le compresse devono essere prese oralmente alla mattina e alla sera, con o senza cibo.

Le compresse dispersibili devono essere poste su un cucchiaio con un po’ di acqua, il liquido deve essere mescolato per favorire la dissoluzione prima della diglutizione. Una ulteriore piccola quantità di acqua può essere aggiunta sul cucchiaio e inghiottita dal paziente per essere sicuri che tutto il farmaco sia stato somministrato. Se possibile, bere un bicchiere d’acqua per assicurarsi che tutto il farmaco sia stato ingerito. Se necessario, la compressa dispersibile può essere divisa rompendola lunghe le linee di sezione che sono sulla superficie (vedere paragrafo 6.6).

Le compresse dispersibili sono state studiate solo in pazienti pediatrici. Una comparazione della biodisponibilità tra compresse dispersibili e compresse rivestite con film eseguita su soggetti adulti, ha mostrato una minore esposizione al bosentan utilizzando le compresse dispersibili (vedi paragrafo 5.2). Pertanto l’uso delle compresse dispersibili negli adulti deve essere riservato a pazienti che non possono usare le compresse rivestite con film.

Ipertensione arteriosa polmonare

Il trattamento con Tracleer va iniziato e monitorato solo da un medico che ha esperienza nel trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare.

Nei pazienti adulti, per il trattamento con Tracleer, somministrare inizialmente una dose di 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane ed aumentarla poi al dosaggio di mantenimento di 125 mg due volte al giorno.

Per pazienti pediatrici di età uguale o superiore ai 2 anni, il dosaggio ottimale di mantenimento non è stato definito in studi clinici controllati. Tuttavia, i dati di farmacocinetica nei pazienti pediatrici hanno mostrato che le concentrazioni plasmatiche di bosentan erano mediamente inferiori rispetto ai pazienti adulti e non erano aumentate dall’incremento della dose di Tracleer oltre 2 mg per kg di peso corporeodue volte al giorno (vedere paragrafo 5.2). Sulla base di questi risultati farmacocinetici, è improbabile che dosaggi superiori risultino più efficaci e non è possibile escludere percentuali maggiori di eventi avversi nei bambini piccoli in caso di un aumento del dosaggio. Nessuno studio clinico è stato condotto al fine di confrontare nei bambini il rapporto efficacia/sicurezza di 2 mg per kg di peso corporeo a 4 mg per kg di peso corporeo due volte al giorno.

Esiste un’esperienza clinica limitata per pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni.

In caso di deterioramento clinico (ad esempio diminuzione della distanza percorsa a piedi in 6 minuti di almeno il 10% rispetto ai valori riscontrati prima del trattamento) avvenuto nonostante il trattamento con Tracleer per almeno 8 settimane (dose di mantenimento per almeno 4 settimane), si devono considerare terapie alternative. Tuttavia, alcuni pazienti che non hanno mostrato una risposta dopo 8 settimane di trattamento con Tracleer, potrebbero avere una risposta favorevole dopo un trattamento addizionale di 4–8 settimane. In caso di deterioramento clinico tardivo nonostante la terapia con Tracleer (cioè dopo diversi mesi di trattamento), è necessario rivalutare il trattamento. Alcuni pazienti che non presentano una buona risposta ad un dosaggio di 125 mg di Tracleer somministrato due volte al giorno potrebbero migliorare la propria capacità di esercizio se la dose viene aumentata a 250 mg due volte al giorno. È indicato effettuare un’attenta valutazione del beneficio/rischio tenendo in considerazione il fatto che la tossicità epatica è dose dipendente (vedere paragrafo 4.4 e 5.1).

Sospensione del trattamento

Sono scarse le esperienze fatte relativamente alla sospensione improvvisa della terapia con Tracleer. Non esistono prove a sostegno di un grave rimbalzo. Tuttavia, per evitare un eventuale deterioramento clinico dannoso a causa di un potenziale effetto rimbalzo, potrebbe essere necessario ridurre gradualmente il dosaggio (dimezzandolo per un periodo dai 3 ai 7 giorni). Si consiglia di intensificare il monitoraggio del paziente durante il periodo di sospensione del trattamento. Nel caso in cui venga presa la decisione di sospendere il trattamento con Tracleer, tale sospensione va effettuata gradualmente mentre viene introdotta una terapia alternativa

Sclerosi sistemica con ulcere digitali attive

Il trattamento va iniziato e monitorato solo da un medico esperto nel trattamento della sclerosi sistemica.

Il trattamento con Tracleer va iniziato alla dose di 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane poi aumentato alla dose di mantenimento di 125 mg due volte al giorno.

L’esperienza derivata da studi clinici controllati in questa indicazione è limitata a 6 mesi (vedere paragrafo 5.1).

La risposta del paziente al trattamento e la necessità di una terapia continuativa dovrebbero essere rivalutate ad intervalli regolari. Deve essere effettuata una attenta valutazione del beneficio/rischio prendendo in considerazione la tossicità epatica del bosentan (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Non esistono dati di sicurezza ed efficacia in pazienti sotto i 18 anni di età. Non ci sono dati di farmacocinetica disponibili per Tracleer in pazienti pediatrici con questa malattia.

Popolazioni speciali

Dosaggio in pazienti con alterata funzionalità epatica

Non è necessario modificare la dose per i pazienti affetti da lieve alterazione della funzionalità epatica (cioè classe A di Child–Pugh) (vedere paragrafo 5.2). Tracleer è controindicato in pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave (vedere paragrafo 4.3, 4.4 e 5.2).

Dosaggio in pazienti con alterata funzionalità renale

Nei pazienti affetti da alterata funzionalità renale non è necessario modificare il dosaggio. Non è richiesta nessuna modifica del dosaggio per i pazienti sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 5.2).

Dosaggio in pazienti anziani

Non è necessario modificare il dosaggio in pazienti di oltre 65 anni.

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Avvertenze e precauzioni

L’efficacia di Tracleer non è stata stabilita per i pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare grave. È necessario considerare il passaggio ad una terapia raccomandata per la fase grave della malattia (ad es. epoprostenolo) nel caso in cui dovessero deteriorarsi le condizioni cliniche (vedere paragrafo 4.2).

Non è stato determinato l’equilibrio tra benefici e rischi del bosentan nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare in classe funzionale Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) I.

La terapia con Tracleer va iniziata solo se la pressione arteriosa sistolica sistemica è maggiore di 85 mmHg.

Tracleer non ha dimostrato di avere un effetto benefico sulla guarigione delle ulcere digitali esistenti.

Funzionalità epatica

Aumenti dell’aminotransferasi epatica, cioè aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi (AST e ALT) associati al bosentan sono dose correlati. Variazioni dei livelli enzimatici epatici si verificano normalmente entro le prime 26 settimane del trattamento però potrebbero anche verificarsi più tardi nel trattamento (vedere paragrafo 4.8). È probabile che tali aumenti siano in parte dovuti all’inibizione competitiva dell’eliminazione dei sali biliari dagli epatociti ma altri meccanismi, che non sono stati ancora chiaramente definiti, contribuiscono probabilmente all’insorgenza della disfunzione epatica. Non sono esclusi l’accumulo di bosentan negli epatociti che porta alla citolisi con danno potenzialmente grave alla funzionalità epatica o un meccanismo immunologico. Il rischio di disfunzione epatica potrebbe inoltre essere aumentato se le specialità medicinali inibitrici della pompa di esportazione dei sali biliari,ad esempio rifampicina, glibenclamide e ciclosporina A (vedere paragrafo 4.3 e 4.5), vengono somministrate in concomitanza con il bosentan. Sono però disponibili pochi dati a riguardo.

I livelli di aminotransferasi epatica vanno misurati prima dell’inizio del trattamento e poi ad intervalli mensili durante il trattamento con Tracleer. È inoltre necessario misurare i livelli di aminotransferasi epatica 2 settimane dopo qualsiasi aumento della dose.
Raccomandazioni in caso di aumenti di ALT/AST
Livelli di ALT/AST Raccomandazioni per il trattamento e il monitoraggio
> 3 e ≤ 5 × ULN Confermare con un altro esame della funzionalità epatica. Se i valori vengono confermati deve essere presa la decisione, sulla base della singola persona, di continuare il trattamento con Tracleer, possibilmente a dose ridotta, oppure di, sospendere la somministrazione di Tracleer (vedere paragrafo 4.2). Continuare a monitorare i livelli di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane. Se tali livelli dovessero tornare ai valori osservati prima del trattamento, valutare la possibilità di continuare o riprendere la terapia con Tracleer a seconda delle condizioni descritte di seguito.
> 5 e ≤ 8 × ULN Confermare con un altro esame della funzionalità epatica. Se i valori vengono confermati, sospendere il trattamento e monitorare i livelli di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane. Se i livelli di aminotransferasi ritornano ai valori osservati prima del trattamento, considerare la possibilità di riprendere la terapia con Tracleer secondo le condizioni descritte di seguito.
> 8 × ULN Sospendere il trattamento e non considerare affatto la possibilità di riprendere la terapia con Tracleer.
Nel caso si osservassero sintomi clinici associati di danno epatico, cioè nausea, vomito, febbre, dolori addominali, itterizia, letargia o affaticamento insoliti, sindromi simili all’influenza (artralgia, mialgia, febbre) sospendere il trattamento e non considerare affatto la possibilità di riprendere la terapia con Tracleer.
Ripresa del trattamento
Considerare di riprendere il trattamento con Tracleer solo se i benefici potenziali della terapia con Tracleer sono maggiori dei rischi potenziali e quando i livelli di aminotransferasi epatica rientrano nei valori osservati prima del trattamento. Si consiglia di consultare un epatologo. In caso venga ripresa la terapia con Tracleer, è necessario seguire le linee guida descritte dettagliatamente nelparagrafo 4.2. I livelli di aminotransferasi vanno controllati entro 3 giorni dalla ripresa della terapia, poi dopo altre 2 settimane e, successivamente, in base alle raccomandazioni sopra riportate.

ULN = Upper Limit of Normal (Reperto al limite superiore della norma)

Concentrazione emoglobinica

Il trattamento con bosentan è stato associato a diminuzioni della concentrazione emoglobinica dose correlata (vedere paragrafo 4.8). Negli studi placebo–controllati queste diminuzioni della concentrazione emoglobinica correlate al bosentan non sono state progressive e si sono stabilizzate dopo le prime 4–12 settimane di trattamento. Si consiglia di controllare le concentrazioni emoglobiniche prima di iniziare il trattamento, ogni mese durante i primi 4 mesi e, successivamente, ad intervalli trimestrali. Nel caso in cui si verificasse una diminuzione della concentrazione emoglobinica clinicamente rilevante, è necessario effettuare un’ulteriore analisi ed altre indagini per determinarne la causa e l’eventuale necessità di sottoporre il paziente ad un trattamento specifico. Nel periodo post–marketing sono stati riportati casi di anemia che hanno richiesto trasfusioni ematiche (vedere paragrafo 4.8).

Donne in età fertile

Donne in età fertile non vanno sottoposte al trattamento con Tracleer a meno che non usino metodi anticoncezionali affidabili (vedere paragrafo 4.5) e abbiano ottenuto un esito negativo nel test di gravidanza prima del trattamento (vedere paragrafo 4.6).

Prima di intraprendere un trattamento con Tracleer in pazienti di sesso femminile in età fertile, bisogna accertarsi che la paziente non sia in gravidanza, siano stati adeguatamente consigliati metodi di contraccezione affidabili e che sia stata iniziata una pratica di contraccezione affidabile. Le pazienti ed i prescrittori devono essere consapevoli che, a causa di potenziali interazioni farmacocinetiche, Tracleer può rendere inefficaci i contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.5). Perciò, donne in età fertile non devono utilizzare contraccettivi ormonali (in forma orale, iniettabile, transdermica ed impiantabile) come il solo metodo di contraccezione ma deve utilizzare un metodo di contraccezione affidabile addizionale o alternativo. Nel caso ci sia qualche dubbio su quale contraccettivo consigliare alla singola paziente, si raccomanda un consulto ginecologico.

A causa del possibile fallimento della contraccezione ormonale durante il trattamento con Tracleer e considerando che l’ipertensione polmonare peggiora gravemente in gravidanza, si consiglia di effettuare ogni mese un test di gravidanza durante tutto il periodo di trattamento con Tracleer per permettere un precoce accertamento di una eventuale gravidanza.

Malattia veno–occlusiva polmonare

Episodi di edema polmonare sono stati segnalati in pazienti con malattia veno–occlusiva polmonare che utilizzavano vasodilatatori (soprattutto prostacicline). Di conseguenza, in caso compaiano segni di edema polmonare quando il Tracleer è somministrato in pazienti con PAH, deve essere considerata la possibilità che sia associata la malattia veno–occlusiva. Nel periodo post–marketing vi sono stati rari casi di edema polmonare in pazienti trattati con Tracleer che avevano una diagnosi di sospetta malattia veno–occlusiva polmonare.

Pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare con concomitante insufficienza ventricolare sinistra

In pazienti affetti da ipertensione polmonare e concomitante disfunzione ventricolare sinistra non sono stati condotti studi specifici. Tuttavia, 1.611 pazienti (804 trattati con bosentan e 807 trattati con placebo) affetti da grave insufficienza cardiaca cronica (CHF) sono stati trattati per un periodo medio di 1,5 anni durante uno studio controllato con placebo (studio AC–052–301/302 [ENABLE 1 & 2]). In questo studio si è notata una maggior incidenza di ospedalizzazione per CHF durante le prime 4–8 settimane di trattamento con bosentan, che potrebbe essere dovuta alla ritenzione dei liquidi. Durante questo studio la ritenzione dei liquidi si è manifestata con un immediato aumento di peso, una minore concentrazione di emoglobina e una maggiore incidenza degli edemi agli arti inferiori. Al termine dello studio non sono state riscontrate differenze nelle ospedalizzazioni totali per insufficienza cardiaca cronica e nella mortalità, fra i pazienti trattati con bosentan e quelli del gruppo placebo. Si consiglia di controllare i pazienti in relazione agli eventuali segni di ritenzione dei liquidi (per es. aumento di peso), soprattutto se soffrono anche di una disfunzione sistolica severa. In questo caso, si consiglia di iniziare un trattamento con diuretici o di aumentare le dosi dei diuretici, nel caso in cui tale trattamento fosse già in essere. Il trattamento con i diuretici è consigliato nei pazienti con segni di ritenzione dei liquidi prima dell’inizio del trattamento con Tracleer.

Ipertensione arteriosa polmonare associata ad infezione da HIV

L’esperienza in studi clinici per l’utilizzo di Tracleer in pazienti con PAH associata ad infezione da HIV, trattati con farmaci antiretrovirali, è limitata (vedere paragrafo 5.1). Uno studio di interazione tra bosentan e lopinavir+ritonavir in soggetti sani ha mostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan con il livello massimo raggiunto durante i primi 4 giorni di trattamento (vedere paragrafo 4.5). Quando il trattamento con Tracleer viene iniziato in pazienti che necessitano di inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir, la tollerabilità del Tracleer, per i pazienti deve essere accuratamente monitorata ponendo una speciale attenzione,nelle fasi precoci dell’inizio del trattamento, al rischio di ipotensione e ai test di funzionalità epatica. Quando il bosentan è utilizzato in combinazione con prodotti medicinali antiretrovirali non può essere escluso un aumento a lungo termine del rischio di tossicità epatica e di eventi avversi ematologici. A causa delle potenziali interazioni, correlate all’effetto di induzione del bosentan sul CYP450 (vedere paragrafo 4.5), che potrebbero influire sull’efficacia della terapia antiretrovirale, questi pazienti dovrebbero essere seguiti attentamente anche per quanto riguarda la loro infezione da HIV.

Ipertensione polmonare secondaria a broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

La sicurezza e la tollerabilita di bosentan sono state esaminate in uno studio esplorativo, non controllato, della durata di 12 settimane su 11 pazienti con ipertensione polmonare secondaria a BPCO grave (stadio III della classificazione GOLD).

Sono stati osservati un aumento del volume ventilatorio al minuto ed un calo nella saturazione di ossigeno, e il più frequente evento avverso è stata la dispnea che si è risolta con la sospensione di bosentan.

Uso concomitante di altri prodotti medicinali

Glibenclamide: Tracleer non va somministrato in concomitanza con la glibenclamide a causa di un maggiore rischio di aumento dell’aminotransferasi epatica (vedere paragrafo 4.5). Per i pazienti in cui un trattamento antidiabetico è indicato si deve usare una specialità medicinale antidiabetica alternativa.

Fluconazolo: non si raccomanda l’uso concomitante di Tracleer e fluconazolo (vedere paragrafo 4.5). Nonostante non sia stata studiata, questa combinazione potrebbe causare un elevato aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan.

Rifampicina: non si raccomanda l’uso concomitante di Tracleer e rifampicina (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di Tracleer sia con un inibitore di CYP3A4 che con un inibitore di CYP2C9 va evitata (vedere paragrafo 4.5).

Le compresse dispersibili Tracleer 32 mg contengono una fonte di fenilalanina (aspartame – E951) la cui assunzione è controindicata nei soggetti affetti da fenilchetonuria.

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Interazioni

Il bosentan è un induttore degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP), CYP2C9 e CYP3A4. Dati in vitro suggeriscono inoltre un’induzione di CYP2C19. Di conseguenza le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi si abbasseranno in caso di somministrazione concomitante di Tracleer. Bisogna considerare la possibilità che l’efficacia delle specialità medicinali metabolizzate da questi isoenzimi venga alterata. Il dosaggio di queste sostanze va modificato dopo l’inizio del trattamento, in caso di cambiamento della dose o sospensione del trattamento concomitante con Tracleer.

Il bosentan è metabolizzato da CYP2C9 e CYP3A4. L’inibizione di questi isoenzimi potrebbe far aumentare la concentrazione plasmatica del bosentan (vedere chetoconazolo). L’influenza degli inibitori di CYP2C9 sulla concentrazione del bosentan non è ancora stata studiata. La combinazione va utilizzata con cautela. La somministrazione concomitante di fluconazolo che inibisce soprattutto CYP2C9, ma in una certa misura anche CYP3A4, potrebbe comportare grandi aumenti delle concentrazioni plasmatiche di bosentan. La combinazione non viene raccomandata. Per lo stesso motivo, la somministrazione concomitante di un potente inibitore di CYP3A4 (come il chetoconazolo, l’itraconazolo o il ritonavir) o di un inibitore di CYP2C9 (come il voriconazolo) con Tracleer non è raccomandata.

Ciclosporina A: la cosomministrazione di Tracleer e di ciclosporina A (un inibitore della calcineurina) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Quando è stata cosomministrata ciclosporina A, le concentrazioni minime iniziali di bosentan erano di circa 30 volte maggiori di quelle misurate dopo la somministrazione del solo bosentan. Allo steady state, le concentrazioni plasmatiche di bosentan erano di 3–4 volte maggiori di quelle raggiunte con il solo bosentan. Il meccanismo di questa interazione è molto probabilmente una inibizione del trasporto proteina–mediato del bosentan all’interno degli epatociti causata dalla ciclosporina. Le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina A (un substrato di CYP3A4) sono diminuite di circa il 50%. Ciò è probabilmente dovuto alla induzione del CYP3A4 causata da bosentan.

Tacrolimus, sirolimus: la cosomministrazione di tacrolimus o sirolimus e Tracleer non è stata studiata nell’uomo, ma la cosomministrazione di tacrolimus o sirolimus e Tracleer può determinare l’aumento concentrazioni plasmatiche di bosentan analogamente alla cosomministrazione di ciclosporina A. La concomitante somministrazione di Tracleer può ridurre le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus e sirolimus. Pertanto, l’uso concomitante di Tracleer e tacrolimus o sirolimus non è consigliabile. I pazienti che necessitano della combinazione dovrebbero essere strettamente monitorati per gli eventi avversi correlati a Tracleer e per le concentrazioni ematiche di tacrolimus e sirolimus.

Glibenclamide: la cosomministrazione di 125 mg di bosentan due volte al giorno per 5 giorni ha diminuito le concentrazioni plasmatiche di glibenclamide (un substrato di CYP3A4) del 40% con una potenziale diminuzione significativa dell’effetto ipoglicemico. Le concentrazioni plasmatiche del bosentan sono anch’esse risultate minori del 29%. È stata inoltre osservata un’incidenza maggiore di aminotransferasi elevata in pazienti sottoposti a terapia concomitante. Sia la glibenclamide che il bosentan inibiscono la pompa di esportazione dei sali biliari, il che spiegherebbe l’elevata aminotransferasi. In tale contesto, questa combinazione non andrebbe usata (vedere paragrafo 4.4). Non sono disponibili dati sull’interazione farmaco–farmaco con le altre sulfaniluree.

Contraccettivi ormonali: la cosomministrazione di bosentan 125 mg due volte al giorno per 7 giorni con una dose singola di contraccettivo orale contenente noretisterone 1 mg + etinilestradiolo 35 mcg diminuisce l’AUC di noretisterone e etinilestradiolo rispettivamente del 14% e del 31%. Tuttavia, la diminuzione della concentrazione ha raggiunto rispettivamente il 56% e 66% in alcuni soggetti. Perciò, a prescindere della via di somministrazione (es. in forma orale, iniettabile, transdermica o impiantabile), i contraccettivi a base di ormoni da soli non sono considerati metodi contraccettivi affidabili (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

Warfarina: la cosomministrazione di 500 mg di bosentan due volte al giorno per 6 giorni ha ridotto le concentrazioni plasmatiche sia della S–warfarina (un substrato di CYP2C9) che della R–warfarina (un substrato di CYP3A4) rispettivamente del 29% e del 38%. L’esperienza clinica relativa alla somministrazione concomitante di bosentan e warfarina in pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare non ha evidenziato variazioni clinicamente rilevanti dell’International Normalized Ratio (INR) o della dose di warfarina (valore basale rispetto ai risultati ottenuti alla fine di trial clinici). Inoltre, la frequenza delle variazioni del dosaggio di warfarina nel corso degli studi dovuta alle variazioni dell’INR o ad eventi avversi è risultata simile tra i pazienti trattati con bosentan e quelli a cui era stato somministrato il placebo. Non è richiesta alcuna modifica del dosaggio di warfarina e di simili agenti anticoagulanti orali quanto viene iniziata la terapia con il bosentan ma si consiglia di intensificare il monitoraggio di INR soprattutto durante la fase iniziale e il periodo fino alla titolazione.

Simvastatina: la cosomministrazione di 125 mg di bosentan due volte al giorno per 5 giorni ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di simvastatina (un substrato di CYP3A4) e del suo metabolita attivo b–idrossiacido rispettivamente del 34% e del 46%. L’uso concomitante della simvastatina non ha avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di bosentan. E’ necessario considerare il monitoraggio dei livelli di colesterolo e un’eventuale successiva modifica del dosaggio.

Chetoconazolo: la cosomministrazione per 6 giorni di 62,5 mg di bosentan due volte al giorno con chetoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, ha fatto aumentare di circa due volte le concentrazioni plasmatiche di bosentan. Non è ritenuto necessario modificare la dose di Tracleer. Nonostante non sia stato dimostrato in studi in vivo, aumenti simili delle concentrazioni plasmatiche di bosentan sono previste con gli altri potenti inibitori di CYP3A4 (come, ad esempio, itraconazolo o ritonavir). Tuttavia, i pazienti che presentano una scarsa metabolizzazione a livello del CYP2C9 quando usano in combinazione un inibitore di CYP3A4, sono esposti ad un rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan di elevata entità e di conseguenza a potenziali eventi avversi dannosi.

Rifampicina: la cosomministrazione, in 9 soggetti sani per 7 giorni, di 125 mg di bosentan due volte al giorno e di rifampicina, un potente induttore di CYP2C9 e CYP3A4, ha diminuito la concentrazione plasmatica di bosentan del 58% e questa diminuzione ha raggiunto quasi il 90% in un soggetto. Pertanto è attesa una riduzione significativa dell’effetto del bosentan è attesa quando è cosomministrato con rifampicina. Non sono disponibili dati su altri induttori di CYP3A4, ad esempio carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina e l’erba di San Giovanni (iperico), ma la loro concomitante somministrazione dovrebbe portare ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di bosentan. Una riduzione clinicamente significativa dell’efficacia non può essere esclusa.

Epoprostenolo: i dati, limitati, ottenuti da uno studio (AC–052–356, BREATHE–3), nel quale 10 pazienti pediatrici hanno ricevuto in combinazione bosentan ed epoprostenolo indicano che dopo singole o ripetute somministrazioni, i valori di Cmax e AUC del bosentan sono risultati simili sia nei pazienti sottoposti a infusione continua di epoprostenolo che in quelli non sottoposti a tale trattamento (vedere paragrafo 5.1).

Sildenafil: la cosomministrazione di Tracleer 125 mg di bosentan due volte al giorno (steady state) e sildenafil 80 mg tre volte al giorno (allo steady state) somministrato contemporaneamente per 6 giorni in volontari sani ha determinato una riduzione del 63% dell’AUC di sildenafil e un aumento del 50% dell’AUC di bosentan. Si raccomanda cautela in caso di cosomministazione.

Digossina: la cosomministrazione per 7 giorni di 500 mg di bosentan due volte al giorno con digossina ha diminuito i valori AUC, Cmax e Cmin della digossina rispettivamente del 12%, 9% e 23%. Il meccanismo di questa interazione potrebbe essere l’induzione della P–glicoproteina. È improbabile che questa interazione abbia importanza clinica.

Lopinavir+ritonavir (e altri inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir): la co–somministrazione di bosentan 125 mg due volte al giorno e di lopinavir+ritonavir 400+100 mg due volte al giorno per 9,5 giorni in volontari sani è risultata in iniziali concentrazioni plasmatiche di bosentan di approssimativamente 48 volte più alte di quelle misurate dopo la somministrazione del solo bosentan. Al giorno 9, le concentrazioni plasmatiche di bosentan erano approssimativamente 5 volte più alte di quelle misurate dopo la somministrazione del solo bosentan. L’inibizione causata dal ritonavir del trasporto proteina mediato all’interno degli epatociti e l’inibizione del CYP3A4, con conseguente riduzione della clearance di bosentan, sono molto probabilmente le cause di questa interazione. In caso di somministrazione concomitante di lopinavir+ritonavir, o altri inibitori delle protesi potenziati, la tollerabilità del Tracleer per il paziente deve essere monitorata.

Dopo co–somministrazione di bosentan per 9,5 giorni, le concentrazioni plasmatiche di lopinavir e ritonavir sono diminuite di una entità non clinicamente significativa (approssimativamente del 14% e del 17% rispettivamente). Comunque la piena induzione causata dal bosentan potrebbe non essere stata raggiunta e un ulteriore calo degli inibitori delle proteasi non può essere escluso. Si raccomanda un appropriato monitoraggio della terapia HIV. Sono attesi effetti simili con altri inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir (vedere paragrafo 4.4).

Altri agenti antiretrovirali:non possono essere fatte specifiche raccomandazioni per quanto concerne altri agenti antiretrovirali disponibili a causa della mancanza di dati. Si evidenzia che, a causa della marcata epatotossicità della nevirapina, che si può sommare alla tossicità epatica del bosentan, tale combinazione non è raccomandata.

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Effetti indesiderati

In 20 studi controllati con placebo, condotti per varie indicazioni terapeutiche, sono stati trattati con bosentan 2.486 pazienti a dosaggi giornalieri compresi tra i 100 mg ed i 2000 mg; 1.838 pazienti sono stati trattati con placebo. La durata media del trattamento è stata di 45 settimane. Le reazioni avverse riscontrate più frequentemente (che sono occorse in almeno l’1% dei pazienti trattati con bosentan e con una frequenza superiore di almeno lo 0,5% a quanto avvenuto nel gruppo placebo): cefalea (11,5% vs 9,8%), edema/ritenzione dei fluidi (13,2% vs 10,9%), test di funzionalità epatica alterati (10,9% vs 4,6%) e anemia/calo dell’emoglobina (9,9% vs 4,9%).

Il trattamento con bosentan è stato associato con elevazioni dose–dipendenti delle aminotransferasi epatiche e ad un calo della concentrazione dell’emoglobina (vedere paragrafo 4.4, Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).

Le reazioni avverse e gli effetti indesiderati raccolti nei 20 studi su bosentan controllati con placebo sono classificati in base alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000).

I rapporti dall’esperienza post–marketing sono stati inclusi nella tabella sottostante in Italico, l’assegnazione della classe di frequenza è basata sulle percentuali delle reazioni avverse a bosentan rilevate nel corso dei 20 studi controllati con placebo.

Le categorie relative alla frequenza non tengono conto di altri fattori, tra cui la durata variabile dello studio, le condizioni preesistenti e le caratteristiche del cliente al baseline. In ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti tra tutte le reazioni avverse avvenute e le reazioni avverse avvenute nell’utilizzo per le indicazioni approvate.

Classificazione organo–sistemica Frequenza Reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoietico Comune Anemia, calo dell’emoglobina (vedere paragrafo 4.4)
Non noto¹ Anemia e calo dell’emoglobina che richiedono trasfusioni ematiche
Non comune Trombocitopenia
Non comune Neutropenia, leucopenia
Disturbi del sistema immunitario Comune Reazioni di ipersensibilità (che includono: dermatite, prurito ed eruzione cutanea)²
Raro Anafilassi e/o angioedema
Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea³,
Comune Sincope 4
Patologie cardiache Comune Palpitazioni4
Patologie vascolari Comune Rossore
Comune Ipotensione
Patologie gastrointestinali Comune Reflusso gastroesofageo Diarrea
Patologie epatobiliari Molto comune Alterazione dei test di funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4)
  Non comune Elevazione delle amino transferasi epatiche associate ad epatite e/o ittero (vedere paragrafo 4.4)
  Raro Cirrosi epatica,insufficienza epatica
Patologie cutanee e subcutanee Comune Eritema
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Edema, ritenzione idrica5

¹ La frequenza non si può stimare a fronte dei dati disponibili.

² Le reazioni di ipersensibilità sono state riferite nel 9,9% dei pazienti trattati con bosentan e nel 9,1% dei pazienti trattati con placebo.

³ La cefalea è stata riferita nel 11,5% dei pazienti trattati con bosentan e nel 9,8% dei pazienti trattati con placebo.

4Questi tipi di reazioni potevano anche essere dovute alla patologia di base.

5L’edema o la ritenzione idrica sono stati riferiti nell’13,2% dei pazienti trattati con bosentan e nel 10,9% dei pazienti trattati con placebo.

Nel periodo post–marketing, dopo terapia prolungata con Tracleer, sono stati riferiti in pazienti con molteplici comorbidità ed esposti a molteplici terapie farmacologiche, rari casi di cirrosi epatica non spiegata. Ci sono anche stati rari report di insufficienza epatica. Questi casi rinforzano l’importanza della stretta aderenza al programma di monitoraggio mensile della funzionalità epatica per l’intera durata del trattamento con Tracleer (vedere paragrafo 4.4).

Studi non controllati in pazienti pediatrici con PAH (AC–052–356 [BREATHE–3]; AC–052–365 [FUTURE 1])

Il profilo di sicurezza in questa popolazione (BREATHE–3: n = 19, bosentan 2 mg/kg due volte al giorno; durata del trattamento 12 settimane; FUTURE 1: n = 36, bosentan 2 mg/kg due volte al giorno per 4 settimane ed in seguito 4 mg/kg due volte al giorno; durata del trattamento 12 settimane) è stato simile a quello osservato nei trial registrativi eseguiti su pazienti adulti con PAH. Nel BREATHE 3, gli eventi avversi più frequenti sono stati rossore (21%), cefalea e alteratazioni nei testi di funzionalità epatica (16% cadauno). Nel FUTURE 1, gli eventi avversi più frequenti sono stati infezioni (33%) e dolore addominale/sindrome dell’intestino irritabile (19%). Non sono stati osservati casi di aumenti degli enzimi epatici nello studio FUTURE 1.

Anomalie negli esami di laboratorio

Anomalie negli esami epatici

Nel programma clinico, innalzamenti dose dipendenti delle amino transferasi epatiche si sono generalmente verificati nelle prime 26 settimane del trattamento, si sono sviluppati di solito gradualmente e nella maggioranza dei casi sono stati asintomatici. Nel periodo post–marketing sono stati riportati rari casi di cirrosi e insufficienza epatica.

Il meccanismo di questo effetto avverso non è ancora stato chiarito. Potrebbe essere possibile che tali aumenti dell’aminotransferasi si invertano spontaneamente quando si continua il trattamento utilizzando la dose di mantenimento di Tracleer o dopo una riduzione del dosaggio, ma la sospensione o cessazione potrebbe risultare necessaria (vedere paragrafo 4.4).

Negli dati integrati dei 20 studi controllati con placebo, è stato osservato un aumento dei livelli di aminotransferasi epatica > 3 volte rispetto al limite superiore della normalità (ULN) nell’11,2% dei pazienti trattati con il bosentan in confronto al 2,4% dei pazienti che avevano assunto il placebo. Aumenti >8 x ULN sono stati osservati nel 3,6% dei pazienti trattati con bosentan e nello 0,4% dei pazienti trattati con placebo. Gli aumenti delle amino transferasi sono stati associati con aumenti della bilirubinemia (>2 x ULN) senza evidenze di ostruzione biliare nello 0,2% (5 pazienti) dei pazienti trattati con bosentan e nello 0,3% (6 pazienti) dei pazienti trattati con placebo.

Emoglobina

Una riduzione, rispetto ai livelli di inizio studio, della concentrazione emoglobinica a livelli inferiori a 10g/dL, è stata rilevata nell’8% dei pazienti trattati con bosentan e nel 3,9% dei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.4).

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Studi su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (teratogenicità, embriotossicità, vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di Tracleer in gravidanza. Poiché non si conosce ancora il rischio potenziale per l’uomo. Tracleer è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Uso in donne in età fertile

Prima di intraprendere un trattamento con Tracleer in pazienti di sesso femminile in età fertile, bisogna accertarsi che la paziente non sia in gravidanza, siano stati adeguatamente consigliati metodi di contraccezione affidabili e che sia stata iniziata una pratica di contraccezione affidabile. Le pazienti ed i prescrittori devono essere consapevoli che, a causa di potenziali interazioni farmacocinetiche, Tracleer può rendere inefficaci i contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.5). Perciò, donne in età fertile non devono utilizzare contraccettivi ormonali (in forma orale, iniettabile, transdermica o impiantabile) come il solo metodo di contraccezione ma devono utilizzare un metodo di contraccezione affidabile addizionale o alternativo. Nel caso ci sia qualche dubbio su quale contraccettivo consigliare alla singola paziente, si raccomanda un consulto ginecologico. A causa del possibile fallimento della contraccezione ormonale durante il trattamento con Tracleer e considerando che l’ipertensione polmonare peggiora gravemente in gravidanza, si raccomanda di effettuare un test di gravidanza ogni mese durante tutto il periodo di trattamento con Tracleer per permettere un precoce accertamento di una eventuale gravidanza.

Allattamento

Non è noto se il bosentan venga escreto nel latte materno umano. L’allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con Tracleer.

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Conservazione

Conservare a temperatura non superiore ai 25°C

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Malattie Collegate: 2

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Ultima modifica: 19-09-2013
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