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ANTIMICOTICI PER USO SISTEMICO

VFEND

OS SOSP FL 45G 40MG/ML

PFIZER ITALIA Srl

Descrizione prodotto

VFEND*OS SOSP FL 45G 40MG/ML

Principio attivo

VORICONAZOLO

Forma farmaceutica

SOSPENSIONE OS

ATC livello 3

ANTIMICOTICI PER USO SISTEMICO

Tipo prodotto

FARMACO ETICO

Prezzo al pubblico

872.69


Codice ATC livello 5:
J02AC03

Codice AIC:
35628268


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Voriconazolo è un agente antimicotico triazolico ad ampio spettro ed è indicato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni, nei seguenti casi:

Trattamento dell’aspergillosi invasiva.

Trattamento della candidemia in pazienti non neutropenici.

Trattamento di infezioni gravi e invasive da Candida resistenti al fluconazolo (inclusa la C. krusei).

Trattamento di infezioni micotiche gravi causate da Scedosporium spp. e Fusarium spp.

VFEND deve essere somministrato principalmente a pazienti con infezioni a carattere progressivo che possono mettere in pericolo la vita del paziente stesso.

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Composizione

Ogni ml di sospensione orale contiene 40 mg di voriconazolo dopo ricostituzione con acqua. Ogni flacone contiene 3 g di voriconazolo.

Eccipienti con effetti noti: ogni ml di sospensione contiene 0,54 g di saccarosio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Saccarosio

Silice colloidale anidra

Titanio diossido (E171)

Gomma xantana

Sodio citrato

Acido citrico anidro

Sodio benzoato (E211)

Aroma naturale di arancio

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Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Somministrazione concomitante con i substrati del CYP3A4, terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide o chinidina perché un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con rifamipicina, carbamazepina e fenobarbital perché è probabile che questi medicinali possano ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche del voriconazolo (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con alte dosi di efavirenz (400 mg ed oltre, una volta al giorno) perché efavirenz a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani (vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4.).

Somministrazione concomitante con alte dosi di ritonavir (400 mg ed oltre, due volte al giorno) perché ritonavir a queste dosi riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo in soggetti sani (vedere paragrafo 4.5, per dosi inferiori vedere paragrafo 4.4.).

Somministrazione concomitante con gli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina), che sono substrati del CYP3A4, in quanto l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare ergotismo (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con sirolimus perché è probabile che il voriconazolo possa causare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di sirolimus (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con l’erba di S. Giovanni (vedere paragrafo 4.5).

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Posologia

Posologia

Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.4.).

VFEND è disponibile anche in compresse rivestite con film da 50 mg e 200 mg e in polvere per soluzione per infusione da 200 mg.

Adulti e un sottogruppo di adolescenti (tra 12 e 14 anni e peso corporeo ≥ 50 kg; tra 15 e 17 anni indipendentemente dal peso corporeo)

La terapia deve essere avviata con la dose da carico specificata di VFEND per via endovenosa o orale, in modo da poter raggiungere al primo giorno concentrazioni plasmatiche prossime allo steady-state. Sulla base dell’elevata biodisponibilità orale (96%; vedere paragrafo 5.2), è possibile il passaggio dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, quando clinicamente appropriato.

Nella seguente tabella sono riportate informazioni dettagliate sulle raccomandazioni posologiche:

  Endovena Sospensione Orale
Pazienti di peso pari a 40 kg ed oltre Pazienti di peso inferiore ai 40 kg*
Dose da carico (prime 24 ore) 6 mg/kg ogni 12 ore 400 mg (10 ml) ogni 12 ore 200 mg (5 ml) ogni 12 ore
Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore) 4 mg/kg due volte/die 200 mg (5 ml) due volte/die 100 mg (2.5 ml) due volte/die

* Si riferisce ai pazienti di età pari o superiore ai 15 anni.

Aggiustamento della dose

Se la risposta del paziente è inadeguata, la dose di mantenimento può essere aumentata a 300 mg due volte al giorno per via orale. Per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg la dose orale può essere aumentata a 150 mg due volte al giorno.

Se i pazienti non tollerano il trattamento con queste dosi più elevati si dovrà ridurre la dose orale di 50 mg in 50 mg fino a raggiungere la dose originale di mantenimento di 200 mg due volte al giorno (o di 100 mg due volte al giorno per i pazienti di peso inferiore ai 40 kg).

La fenitoina può essere somministrata insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata da 200 mg a 400 mg due volte al giorno per via orale (100 mg-200 mg due volte al giorno per via orale in pazienti di peso inferiore ai 40 kg), vedere paragrafi 4.4 e 4.5.

L’associazione di voriconazolo con rifabutina, se possibile, deve essere evitata. Tuttavia, se l’associazione è strettamente necessaria, la dose di mantenimento di voriconazolo per via orale può essere aumentata da 200 mg a 350 mg due volte al giorno (100 mg-200 mg per via orale due volte al giorno in pazienti di peso inferiore ai 40 kg) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Efavirenz può essere somministrato insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 400 mg ogni 12 ore e se la dose di efavirenz viene ridotta del 50%, ovvero a 300 mg una volta al giorno. Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Bambini (di età compresa tra 2 e < 12 anni) e giovani adolescenti con peso corporeo ridotto (tra 12 e 14 anni e di peso corporeo < 50 kg)

Il regime posologico raccomandato è il seguente:

  Endovena Orale
Dose da carico (prime 24 ore) 9 mg/kg ogni 12 ore Non raccomandata
Dose di mantenimento (dopo le prime 24 ore) 8 mg/kg due volte/die 9 mg/kg due volte/die (la dose massima è di 350 mg due volte/die)

Nota: Basata su un’analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su 112 pazienti pediatrici immunocompromessi di età compresa tra 2 e < 12 anni e 26 adolescenti immunocompromessi di età compresa tra 12 e < 17 anni.

Si raccomanda di iniziare la terapia con la somministrazione per via endovenosa, e la somministrazione orale deve essere considerata solo dopo che si sia verificato un significativo miglioramento clinico. Si deve notare che una dose di 8 mg/kg somministrata per via endovenosa determina un’esposizione al voriconazolo circa 2 volte maggiore rispetto a una dose di 9 mg/kg somministrata per via orale.

Queste raccomandazioni sulla dose per via orale da utilizzare nei bambini si basano su studi condotti con la polvere per sospensione orale di VFEND. La bioequivalenza tra la polvere per sospensione orale e le compresse non è stata studiata nei bambini. Poiché si suppone che il tempo del transito gastro-enterico sia limitato nei bambini, l’assorbimento delle compresse può essere diverso nei bambini rispetto agli adulti. Si raccomanda pertanto l’impiego della sospensione orale nei bambini di età compresa tra 2 e < 12 anni.

L’uso nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni con compromissione epatica o renale non è stato studiato (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).

Aggiustamento della dose

Se la risposta del paziente è inadeguata, la dose può essere aumentata gradualmente di 1 mg/kg per volta (o di 50 mg per volta se inizialmente è stata somministrata la dose massima orale di 350 mg). Se i pazienti non sono in grado di tollerare il trattamento, ridurre la dose gradualmente di 1 mg/kg per volta (o di 50 mg per volta se inizialmente è stata somministrata la dose massima orale di 350 mg).

Durata del trattamento

La durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve basarsi sulla risposta clinica e micologica del paziente.

Per una terapia a lungo termine superiore a 6 mesi, deve essere fatta un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio (Vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Anziani

Non è necessario un aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

La farmacocinetica di voriconazolo somministrato per via orale non viene modificata in presenza di una compromissione renale. Pertanto, nei pazienti con compromissione renale moderata-grave non è necessario un aggiustamento della posologia orale (vedere paragrafo 5.2).

Voriconazolo viene eliminato attraverso emodialisi con una clearance di 121 ml/min. Una seduta di emodialisi di quattro ore non consente di eliminare una quantità di voriconazolo sufficiente da giustificare un aggiustamento posologico.

Compromissione epatica

Non è necessario un aggiustamento posologico in pazienti con danno epatico acuto, dimostrato da un aumento degli indici di funzionalità epatica (ALAT, ASAT), si raccomanda tuttavia il monitoraggio continuo degli indici di funzionalità epatica per verificare eventuali ulteriori aumenti.

In pazienti con cirrosi epatica di grado lieve-moderato (Child-Pugh A e B) si raccomanda l’impiego di voriconazolo alle dosi da carico standard, ma la dose di mantenimento dovrà essere dimezzata (vedere paragrafo 5.2).

L’impiego di VFEND in pazienti con grave cirrosi epatica cronica (Child-Pugh C) non è stato studiato.

L’impiego di VFEND è stato associato ad incrementi degli indici di funzionalità epatica ed alla presenza di segni clinici di danno epatico, come ittero; pertanto deve essere utilizzato nei pazienti con grave compromissione epatica solo se i benefici superano i potenziali rischi. I pazienti con compromissione epatica devono essere attentamente monitorati perché può svilupparsi tossicità da farmaco (vedere anche paragrafo 4.8).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di VFEND nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

VFEND polvere per sospensione orale deve essere assunta almeno un’ora prima o due ore dopo i pasti.

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Avvertenze e precauzioni

Ipersensibilità

Si raccomanda cautela quando VFEND viene prescritto ai pazienti con ipersensibilità ad altri composti azolici (vedere anche paragrafo 4.8).

Apparato cardiovascolare

Voriconazolo è stato associato a prolungamento dell’intervallo QT. Sono stati segnalati rari casi di torsione di punta in pazienti in trattamento con voriconazolo che presentavano fattori di rischio quali anamnesi positiva per chemioterapia cardiotossica, cardiomiopatia, ipopotassiemia e assunzione di farmaci concomitanti che possono avere contribuito a tale effetto. Voriconazolo deve essere somministrato con cautela a pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti un’aritmia quali:

•  prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QT

•  cardiomiopatia, in particolare in presenza di insufficienza cardiaca

•  bradicardia sinusale

•  aritmia sintomatica pre-esistente

•  assunzione concomitante di medicinali che prolungano l’intervallo QT. Alterazioni elettrolitiche come ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia devono essere monitorate e corrette, se necessario, prima di iniziare il trattamento e durante la terapia con voriconazolo (vedere paragrafo 4.2.). È stato effettuato uno studio in volontari sani per esaminare l’effetto di voriconazolo sull’intervallo QT con somministrazione di dosi singole fino a 4 volte superiori la dose giornaliera abituale. Nessun paziente ha riportato un intervallo al di sopra della soglia di 500 msec potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico (vedere paragrafo 5.1).

Epatotossicità

Negli studi clinici, sono stati segnalati rari casi di gravi reazioni epatiche durante il trattamento con voriconazolo (incluse manifestazioni cliniche di epatite, colestasi e insufficienza epatica fulminante, con casi di decesso). Episodi di reazioni epatiche sono stati riscontrati principalmente in pazienti con gravi condizioni cliniche di base (principalmente neoplasie ematologiche). Alcune reazioni epatiche di carattere transitorio, incluse epatite ed ittero, si sono verificate in pazienti nei quali non erano stati identificati altri fattori di rischio. I casi di disfunzione epatica si sono di solito risolti con la sospensione della terapia (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio della funzionalità epatica

I pazienti che hanno appena iniziato la terapia con voriconazolo ed i pazienti che sviluppano indici alterati della funzionalità epatica durante il trattamento con VFEND devono essere sottoposti ad un monitoraggio di routine perché potrebbero sviluppare un danno epatico più grave. La gestione del paziente deve includere una valutazione di laboratorio degli indici di funzionalità epatica (in particolare test di funzionalità epatica e bilirubina). La sospensione del trattamento con VFEND dovrà essere presa in considerazione se i segni e i sintomi clinici sono compatibili con un quadro di sviluppo di epatopatia.

Il monitoraggio della funzionalità epatica deve essere effettuato sia nei bambini che negli adulti.

Reazioni avverse a carico della vista

Ci sono state segnalazioni di reazioni avverse prolungate a carico della vista, inclusi offuscamento della vista, neurite ottica e papilledema (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni avverse renali

La presenza di insufficienza renale acuta è stata osservata in pazienti in gravi condizioni in trattamento con VFEND. È probabile che i pazienti in trattamento con voriconazolo vengano trattati contemporaneamente con medicinali nefrotossici e che quindi presentino condizioni concomitanti che possano risultare in una riduzione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).

Monitoraggio della funzionalità renale

I pazienti dovranno essere monitorati per l’eventuale sviluppo di un’alterata funzionalità renale. Il monitoraggio dovrà includere la valutazione dei parametri di laboratorio, in particolare della creatinina sierica.

Monitoraggio della funzione pancreatica

I pazienti, in particolare i bambini, con fattori di rischio per pancreatite acuta (per es. chemioterapia recente, trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT)) devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con VFEND. In questa situazione clinica può essere preso in considerazione il monitoraggio dell’amilasi o della lipasi sierica.

Reazioni avverse dermatologiche

Durante il trattamento con VFEND i pazienti hanno raramente sviluppato reazioni cutanee esfoliative, come la sindrome di Stevens-Johnson. Se i pazienti sviluppano un rash dovranno essere attentamente monitorati e se le lesioni dovessero peggiorare la somministrazione di VFEND dovrà essere interrotta.

Inoltre, l’impiego di VFEND è stato associato a reazioni cutanee di fototossicità e pseudoporfiria. Si raccomanda ai pazienti, durante il trattamento con VFEND, di evitare esposizioni intense o prolungate alla luce del sole diretta e di utilizzare misure di protezione adatte, come vestiario e schermi solari.

Terapia a lungo termine

Sono stati riportati i seguenti eventi avversi gravi in relazione alla terapia a lungo termine con VFEND, quindi i medici devono considerare la necessità di limitare l’esposizione a VFEND (vedere paragrafi 4.2 e 5.1):

Il Carcinoma a cellule squamose della pelle è stato segnalato in pazienti con fototossicità e fattori di rischio supplementari, inclusa l’immunosoppressione. Se si verificano reazioni fototossiche, deve essere richiesto un consulto multidisciplinare e il paziente inviato dal dermatologo. Si deve sospendere VFEND.

La Periostite non-infettiva con livelli elevati di fluoro e di fosfatasi alcalina è stata segnalata in pazienti trapiantati. Se un paziente sviluppa dolore scheletrico e anomalie radiologiche compatibili con periostite, si deve sospendere VFEND dopo consulto multidisciplinare.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia nei bambini al di sotto dei due anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Voriconazolo è indicato nei bambini di età pari o superiore ai 2 anni. La funzionalità epatica deve essere monitorata sia nei bambini sia negli adulti. La biodisponibilità orale può essere limitata nei pazienti pediatrici tra 2 e < 12 anni di età che presentano malassorbimento ed un peso corporeo molto basso in relazione all’età. In questo caso, si raccomanda la sommistrazione di voriconazolo per via endovenosa.

Fenitoina (substrato del CYP2C9 e potente induttore del CYP450)

Quando la fenitoina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di fenitoina. L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).

Efavirenz (induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4)

Quando voriconazolo viene somministrato insieme ad efavirenz la dose di voriconazolo deve essere aumentata a 400 mg ogni 12 ore e quella di efavirenz deve essere ridotta a 300 mg ogni 24 ore (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5).

Rifabutina (induttore del CYP450)

Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (per es. uveite). L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi (vedere paragrafo 4.5).

Ritonavir (induttore potente del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4)

La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg due volte al giorno) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio giustifichi l’uso di voriconazolo (vedere paragrafi 4.5 e 4.3).

Everolimus (substrato del CYP3A4, substrato della P-gp)

La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata poiché il voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus. Attualmente non ci sono dati sufficienti per consentire una dose raccomandata in questa situazione (vedere paragrafo 4.5).

Metadone (substrato del CYP3A4)

Poiché i livelli di metadone aumentano in seguito alla somministrazione concomitante di voriconazolo, quando il metadone viene somministrato insieme al voriconazolo si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e degli episodi di tossicità correlati al metadone, incluso il prolungamento del QTc. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone (vedere paragrafo 4.5).

Oppiacei ad azione breve (substrati del CYP3A4)

La riduzione della dose di alfentanile, fentanile e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella di alfentanile e metabolizzati dal CYP3A4 (per es. sufentanile) deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme al voriconazolo (vedere paragrafo 4.5). Poiché l’emivita di alfentanile viene prolungata di 4 volte quando alfentanile viene somministrato insieme a voriconazolo, e in uno studio indipendente pubblicato, l’uso concomitante di voriconazolo con il fentanile é risultato in un aumento dell’AUC media 0-∞ del fentanile, può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (compreso un periodo più lungo di monitoraggio della funzione respiratoria).

Oppiacei a lunga azione (substrati del CYP3A4)

La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata di azione, metabolizzati dal CYP3A4 (per es. idrocodone), deve essere presa in considerazione quando questi farmaci vengono somministrati insieme a voriconazolo. In questi casi può essere necessario un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei (vedere paragrafo 4.5).

Fluconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4)

La somministrazione concomitante di voriconazolo orale e fluconazolo orale ha determinato un aumento significativo di Cmax e dell’AUCτ del voriconazolo in soggetti sani. Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione del voriconazolo e del fluconazolo che possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate al voriconazolo se somministrato di seguito a fluconazolo (vedere paragrafo 4.5).

VFEND polvere per sospensione orale contiene saccarosio e non deve essere somministrata ai pazienti che presentano rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, una carenza da saccarosio-isomaltasi o un malassorbimento di glucosio-galattosio.

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Interazioni

Voriconazolo viene metabolizzato dagli isoenzimi del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4, e inibisce la loro attività. Gli inibitori o gli induttori di questi isoenzimi possono rispettivamente aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo, ed esiste la possibilità che voriconazolo aumenti le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi del CYP450.

Ad eccezione di quanto altrimenti specificato, gli studi di interazione con altri medicinali sono stati effettuati in soggetti sani maschi adulti, con l’impiego di dosi multiple di voriconazolo orale alla dose di 200 mg due volte al giorno (BID) fino al raggiungimento dello steady-state. Questi risultati si applicano anche ad altre popolazioni di pazienti e ad altre vie di somministrazione.

Voriconazolo deve essere somministrato con cautela in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che notoriamente prolungano l’intervallo QT. La somministrazione concomitante di questi farmaci è controindicata in quanto esiste la possibilità che il voriconazolo aumenti i livelli plasmatici dei farmaci metabolizzati dagli isoenzimi del CYP3A4 (alcuni antistaminici, chinidina, cisapride, pimozide) (vedere di seguito e il paragrafo 4.3).

Tabella delle interazioni

Le interazioni tra voriconazolo e altri medicinali sono elencate nella tabella riportata di seguito (“una volta al giorno” è indicato come “QD”, “due volte al giorno” come “BID”, “tre volte al giorno” come “TID” e “non determinato” come “ND”). La direzione delle frecce per ogni parametro di farmacocinetica si basa sull’intervallo di confidenza del 90% del rapporto della media geometrica, che può essere compreso entro (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125%. L’asterisco (*) indica un’interazione reciproca. I parametri AUCτ, AUCτ e AUC0-∞ rappresentano l’area sotto la curva rispettivamente: in un intervallo di dosi, dal tempo zero al tempo con una misurazione rilevabile, e dal tempo zero a infinito.

Nella tabella le interazioni sono presentate nell’ordine seguente: controindicazioni, interazioni che richiedono un aggiustamento della dose e un attento monitoraggio clinico e/o biologico, ed infine quelle che non comportano significative interazioni farmacocinetiche ma che possono avere una rilevanza clinica in questo campo terapeutico.

Medicinale [Meccanismo di interazione] Interazione Variazione della media geometrica (%) Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante
Astemizolo, cisapride, pimozide, chinidina e terfenadina [substrati del CYP3A4] Sebbene tale interazione non sia stata studiata l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e rari casi di torsioni di punta. Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Carbamazepina e barbiturici a lunga azione (per es. fenobarbital, metilfenobarbital) [induttori potenti del CYP450] Sebbene tale interazione non sia stata studiata, è probabile che la carbamazepina e i barbiturici a lunga azione riducano significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo. Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Efavirenz (un inibitore non-nuclesidico della trascrittasi inversa) [induttore del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4]
Dose alta (400 mg QD)* Efavirenz Cmax ↑ 38% L’uso di dosi standard di voriconazolo con dosi standard di efavirenz (400 mg QD o superiori) è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Efavirenz AUCτ ↑ 44%
Voriconazolo Cmax ↓ 61%
Voriconazolo AUCτ ↓ 77%
Dose bassa (300 mg QD, somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)* Rispetto a efavirenz 600 mg QD, Voriconazolo può essere somministrato in concomitanza con efavirenz se la dose di mantenimento di voriconazolo è aumentata a 400 mg BID e la dose di efavirenz è diminuita a 300 mg QD. Quando il trattamento con voriconazolo viene interrotto, la dose iniziale di efavirenz deve essere ripristinata (vedere paragrafo 4.2).
Efavirenz Cmax
Efavirenz AUCτ ↑ 17%
Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
Voriconazolo Cmax ↑ 23%
Voriconazolo AUCτ ↓ 7%
Alcaloidi della segale cornuta (per es. ergotamina e diidroergotamina) [substrati del CYP3A4] Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della segale cornuta e può causare ergotismo. Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Rifabutina [induttore potente del CYP450]
300 mg QD Voriconazolo Cmax ↓ 69% L’uso concomitante di voriconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che i benefici superano i rischi. La dose di mantenimento di voriconazolo può essere aumentata a 5 mg/kg per via endovenosa BID, o da 200 mg a 350 mg per via orale BID (da 100 mg a 200 mg per via orale BID in pazienti di peso inferiore a 40 kg) (vedere paragrafo 4.2). Quando la rifabutina viene somministrata insieme al voriconazolo si raccomanda un attento monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle reazioni avverse causate dalla rifabutina (per es. uveite).
Voriconazolo AUCτ ↓ 78%
300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 350 mg BID)* Rispetto a voriconazole 200 mg BID,
Voriconazolo Cmax ↓ 4%
Voriconazolo AUCt ↓ 32%
300 mg QD (somministrata in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)* Rifabutina Cmax ↑ 195%
Rifabutina AUCτ ↑ 331%
Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
Voriconazolo Cmax ↑ 104%
Voriconazolo AUCτ ↑ 87%
Rifampicina (600 mg QD) [induttore potente del CYP450] Voriconazolo Cmax ↓ 93% Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Voriconazolo AUCτ ↓ 96%
Ritonavir (inibitore della proteasi) [induttore potente del CYP450; inibitore e substrato del CYP3A4]
Dose alta (400 mg BID) Ritonavir Cmax e AUCτ La somministrazione concomitante di voriconazolo ed elevate dosi di ritonavir (400 mg e oltre BID) è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Voriconazolo Cmax ↓ 66%
Voriconazolo AUCτ ↓ 82%
Dose bassa (100 mg BID)* Ritonavir Cmax ↓ 25% La somministrazione concomitante di voriconazolo e basse dosi di ritonavir (100 mg BID) deve essere evitata, a meno che la valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente giustifichi l’uso di voriconazolo.
Ritonavir AUCτ ↓13%
Voriconazolo Cmax ↓ 24%
Voriconazolo AUCτ ↓ 39%
Erba di S. Giovanni [induttore del CYP450; induttore della P-gp]
300 mg TID (somministrato in concomitanza con una dose singola di voriconazolo 400 mg) In uno studio clinico indipendente pubblicato, Controindicata (vedere paragrafo 4.3)
Voriconazolo AUC0-∞ ↓ 59%
Everolimus [substrato del CYP3A4, substrato della P-gp] Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento significativo delle concentrazioni plasmatiche di everolimus. La somministrazione concomitante di voriconazolo con everolimus non è raccomandata poiché il voriconazolo può aumentare significativamente le concentrazioni di everolimus. (vedere paragrafo 4.4).
Fluconazolo (200 mg QD) [inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4] Voriconazolo Cmax ↑ 57% Non è stata determinata la riduzione della dose e/o la frequenza di somministrazione del voriconazolo e del fluconazolo che possa eliminare questo effetto. Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse associate al voriconazolo se somministrato di seguito a fluconazolo.
Voriconazolo AUCτ ↑ 79%
Fluconazolo Cmax ND
Fluconazolo AUCτ ND
Fenitoina [substrato del CYP2C9 e induttore potente del CYP450]
300 mg QD Voriconazolo Cmax ↓ 49% L’uso concomitante di voriconazolo e fenitoina deve essere evitato a meno che i benefici superino i rischi. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina.
Voriconazolo AUCτ ↓ 69%
300 mg QD (somministrato in concomitanza con voriconazolo 400 mg BID)* Fenitoina Cmax ↑ 67% La fenitoina può essere somministrata insieme al voriconazolo se la dose di mantenimento di voriconazolo viene aumentata a 5 mg/kg EV BID o da 200 mg a 400 mg BID per via orale (da 100 mg a 200 mg BID per via orale in pazienti di peso inferiore ai 40 kg) (vedere paragrafo 4.2).
Fenitoina AUCτ ↑ 81%
Rispetto a voriconazolo 200 mg BID,
Voriconazolo Cmax ↑ 34%
Voriconazolo AUCτ ↑ 39%
Anticoagulanti
Warfarin (30 mg in dose singola, somministrato in concomitanza con 300 mg BID di voriconazolo) [substrato del CYP2C9] L’incremento massimo del tempo di protrombina è stato circa il doppio. Si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina o di eseguire gli ulteriori test idonei della coagulazione, e la dose degli anticoagulanti deve essere adattata di conseguenza.
Altri anticoagulanti cumarinici orali (per es. fenprocumone, acenocumarolo) [substrati del CYP2C9, CYP3A4] Sebbene questa interazione non sia stata studiata, il voriconazolo può determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche degli anticoagulanti cumarinici, il che può causare un aumento del tempo di protrombina.
Benzodiazepine (per es. midazolam, triazolam, alprazolam) [substrati del CYP3A4] Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata è probabile che voriconazolo possa aumentare le concentrazioni plasmatiche delle benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 e causare un effetto sedativo prolungato. Una riduzione della dose di benzodiazepine deve essere considerata.
Immunosoppressori [substrati del CYP3A4]
Sirolimus (2 mg in dose singola) In uno studio indipendente pubblicato, La somministrazione concomitante di voriconazolo e sirolimus è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Sirolimus Cmax ↑ 6,6 volte
Sirolimus AUC0-∞ ↑ 11 volte
Ciclosporina (in pazienti stabili sottoposti a trapianto di rene in corso di terapia cronica con ciclosporina) Ciclosporina Cmax ↑ 13% Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con ciclosporina, si raccomanda di dimezzare la dose di ciclosporina e di monitorare attentamente i livelli della stessa. L’aumento dei livelli di ciclosporina è stato associato a nefrotossicità. Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di ciclosporina devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso.
Ciclosporina AUCτ ↑ 70%
Tacrolimus (0,1 mg/kg in dose singola) Tacrolimus Cmax ↑ 117% Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in terapia con tacrolimus, si raccomanda di ridurre ad un terzo la dose originale di tacrolimus e di monitorare attentamente i livelli dello stesso. L’aumento dei livelli di tacrolimus è stato associato a nefrotossicità. Quando la somministrazione di voriconazolo viene sospesa, i livelli di tacrolimus devono essere attentamente monitorati e la dose aumentata in base alle necessità del caso.
Tacrolimus AUCτ ↑ 221%
Oppiacei a lunga azione [substrati del CYP3A4]
Ossicodone (10 mg in dose singola) In uno studio indipendente pubblicato, La riduzione della dose di ossicodone e di altri oppiacei a lunga durata di azione, metabolizzati dal CYP3A4 (per es. idrocodone) deve essere presa in considerazione. Un frequente monitoraggio delle reazioni avverse associate all’uso degli oppiacei può essere necessario.
Ossicodone Cmax ↑ 1,7 volte
Ossicodone AUC0-∞ ↑ 3,6 volte
Metadone (32-100 mg QD) [substrato del CYP3A4] R-metadone (attivo) Cmax ↑ 31% Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlati al metadone, incluso il prolungamento del QT. Può essere necessaria una riduzione della dose di metadone.
R-metadone (attivo) AUCτ ↑ 47%
S-metadone Cmax ↑ 65%
S-metadone AUCτ ↑ 103%
Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS) [substrati del CYP2C9]
Ibuprofene (400 mg in dose singola) S-Ibuprofene Cmax ↑ 20% Si raccomanda un monitoraggio frequente delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai FANS.
S-Ibuprofene AUC0-∞ ↑ 100%
Diclofenac (50 mg in dose singola) Diclofenac Cmax ↑ 114% Può essere necessario un aggiustamento della dose dei FANS.
Diclofenac AUC0-∞ ↑ 78%
Omeprazolo (40 mg QD)* [inibitore del CYP2C19; substrato del CYP2C19 e del CYP3A4] Omeprazolo Cmax ↑ 116% Non è raccomandato un aggiustamento della dose di voriconazolo.
Omeprazolo AUCt ↑ 280%
Voriconazolo Cmax ↑ 15%
Voriconazolo AUCτ ↑ 41%
Altri inibitori della pompa protonica, che sono substrati del CYP2C19, possono essere inibiti dal voriconazolo, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali. Quando il trattamento con voriconazolo viene avviato in pazienti che sono già in trattamento con omeprazolo alla dose di 40 mg o superiore, si raccomanda di dimezzare la dose di omeprazolo.
Contraccettivi orali* [substrato del CYP3A4; inibitori del CYP2C19]
Noretisterone/etinilestradiolo (1 mg/0,035 mg QD) Etinilestradiolo Cmax ↑ 36% Si raccomanda il monitoraggio delle reazioni avverse correlate all’uso dei contraccettivi orali in aggiunta a quelli correlati al voriconazolo.
Etinilestradiolo AUCτ ↑ 61%
Noretisterone Cmax ↑ 15%
Noretisterone AUCτ ↑ 53%
Voriconazolo Cmax ↑ 14%
Voriconazolo AUCτ ↑ 46%
Oppiacei ad azione breve [substrati del CYP3A4]
Alfentanile (20 mcg/kg in dose singola, in concomitanza con naloxone) In uno studio indipendente pubblicato, La riduzione della dose di alfentanile, fentanile e di altri oppiacei ad azione breve con struttura simile a quella di alfentanile e metabolizzati dal CYP3A4 (per es. sufentanile) deve essere presa in considerazione. Si raccomanda un frequente ed accurato monitoraggio della depressione respiratoria e delle altre reazioni avverse associate agli oppiacei.
Alfentanile AUC0-∞ ↑ 6 volte
Fentanile (5 mg/kg in dose singola) In uno studio indipendente pubblicato,
Fentanile AUC0-∞ ↑ 1,34 volte
Statine (per es. lovastatina) [substrati del CYP3A4] Sebbene tale interazione non sia stata clinicamente studiata è probabile che voriconazolo aumenti i livelli plasmatici delle statine metabolizzate dal CYP3A4 e porti a rabdomiolisi. Si deve considerare una riduzione della dose delle statine.
Sulfaniluree (per es. tolbutamide, glipizide, gliburide) [substrati del CYP2C9] Sebbene tale interazione non sia stata studiata, voriconazolo può aumentare i livelli plasmatici delle sulfaniluree e causare ipoglicemia. Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia. Si deve considerare una riduzione della dose delle sulfaniluree.
Alcaloidi della Vinca (per es. vincristina and vinblastina) [substrati del CYP3A4] Sebbene tale interazione non sia stata studiata, voriconazolo può aumentare i livelli plasmatici degli alcaloidi della vinca e può causare neurotossicità. Si deve considerare una riduzione della dose degli alcaloidi della vinca.
Altri inibitori delle proteasi dell’HIV (per es. saquinavir, amprenavir e nelfinavir)* [substrati e inibitori del CYP3A4] Interazioni non studiate clinicamente. Gli studi in vitro mostrano che voriconazolo può inibire il metabolismo degli inibitori delle proteasi dell’HIV, inoltre il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli inibitori delle proteasi dell’HIV. Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia, e un aggiustamento della dose.
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) (per es. delavirdina, nevirapina)* [substrati, inibitori del CYP3A4 o induttori del CYP450] Interazioni non studiate clinicamente. Gli studi in vitro dimostrano che il metabolismo di voriconazolo può essere inibito dagli NNRTI e che voriconazolo può inibire il metabolismo degli NNRTI. I risultati degli effetti di efavirenz sul voriconazolo suggeriscono che il metabolismo di voriconazolo può essere indotto da un NNRTI. Possono essere necessari un attento monitoraggio di eventuali episodi di tossicità da farmaco e/o mancanza di efficacia, e un aggiustamento della dose.
Cimetidina (400 mg BID) [inibitore non specifico del CYP450 con azione di incremento del pH gastrico] Voriconazolo Cmax ↑ 18% Nessun aggiustamento della dose.
Voriconazolo AUCτ ↑ 23%
Digossina (0,25 mg QD) [substrato della P-gp] Digossina Cmax Nessun aggiustamento della dose.
Digossina AUCτ
Indinavir (800 mg TID) [inibitore e substrato del CYP3A4] Indinavir Cmax Nessun aggiustamento della dose.
Indinavir AUCτ
Voriconazolo Cmax
Voriconazolo AUCτ
Antibiotici macrolidi
Eritromicina (1 g BID) [inibitore del CYP3A4] Voriconazolo Cmax and AUCτ Nessun aggiustamento della dose.
Azitromicina (500 mg QD) Voriconazolo Cmax and AUCτ
L’effetto di voriconazolo sia sull’azitromicina che sull’eritromicina non è noto.
Acido micofenolico (1 g in dose singola) [substrato della UDP-glucoronil transferasi] Acido micofenolico Cmax Nessun aggiustamento della dose.
Acido micofenolico AUCτ
Prednisolone (60 mg in dose singola) [substrato del CYP3A4] Prednisolone Cmax ↑ 11% Nessun aggiustamento della dose.
Prednisolone AUC0-∞ ↑ 34%
Ranitidina (150 mg BID) [aumenta il pH gastrico] Voriconazolo Cmax and AUCτ Nessun aggiustamento della dose.

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Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di voriconazolo si basa su un database complessivo relativo ad oltre 2000 soggetti (1655 pazienti arruolati in studi terapeutici). Si tratta di una popolazione eterogenea che include pazienti con neoplasie ematologiche, pazienti HIV con candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani. Cinquecentosessantuno (561) pazienti sono stati sottoposti al trattamento con voriconazolo per oltre 12 settimane e 136 di questi sono stati trattati con voriconazolo per oltre 6 mesi.

Le reazioni avverse riportate più comunemente sono stati disturbi della vista, piressia, rash, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico e dolore addominale.

Le reazioni avverse sono state generalmente di gravità lieve-moderata. Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati analizzati in base ad età, razza o sesso di appartenenza.

Tabella delle reazioni avverse

Poiché la maggior parte degli studi sono stati effettuati in aperto, nella tabella sottostante sono elencate tutte le reazioni avverse che possono avere una relazione di causalità e sono suddivise per classificazione sistemica organica e frequenza.

Le categorie di frequenza sono indicate come: molto comune ≥1/10, comune ≥1/100 e <1/10, non comune ≥1/1.000 e <1/100, raro ≥1/10.000 e <1/1.000; molto raro <1/10.000; non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Effetti indesiderati segnalati in soggetti in trattamento con voriconazolo:

Classificazione sistemica organica Reazioni avverse da farmaco
Infezioni ed infestazioni
Comune Gastroenterite, malattia simil-influenzale
Rare Colite pseudo membranosa.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune Pancitopenia, mielosoppressione, leucopenia, trombocitopenia, anemia, porpora.
Non comuni Coagulazione intravasale disseminata, agranulocitosi, linfoadenopatia, eosinofilia.
Disturbi del sistema immunitario
Comune Sinusite
Non comune Reazione anafilattoide, ipersensibilità
Patologie endocrine
Non comune Insufficienza surrenalica
Raro Ipertiroidismo, ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune Ipoglicemia, ipokaliemia
Disturbi psichiatrici
Comune Depressione, allucinazioni, ansia
Raro Insonnia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune Cefalea
Comune Capogiri, stato confusionale, tremori, agitazione, parestesia
Non comune Edema cerebrale, atassia, diplopia, vertigini, ipoestesia
Raro Convulsioni, encefalopatia, sindrome di Guillain-Barre, sintomi extrapiramidali, neuropatia periferica
Patologie dell’occhio
Molto comune Disturbi della vista (inclusi offuscamento della vista (vedere paragrafo 4.4.), cromatopsia e fotofobia)
Non comune Papilledema (vedere paragrafo 4.4.), disturbo del nervo ottico (inclusa neurite ottica, vedere paragrafo 4.4.), nistagmo, sclerite, blefarite
Raro Atrofia ottica, emorragia della retina, crisi oculogiriche, opacità della cornea
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Raro Ipoacusia, tinnito
Patologie cardiache
Molto comune Edema periferico
Non comune Fibrillazione ventricolare, aritmia ventricolare, sincope, aritmia sopraventricolare, tachicardia sopraventricolare, tachicardia, brachicardia
Raro Torsione di punta, tachicardia ventricolare, blocco totale atrioventricolare, blocco di branca, ritmo nodale
Patologie vascolari
Comune Tromboflebite, ipotensione, flebite
Raro Linfangite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune Sindrome da distress respiratorio acuto, edema polmonare, distress respiratorio, dolore al torace
Patologie gastrointestinali
Molto comune Dolore addominale, nausea, vomito, diarrea,
Non comune Pancreatite, peritonite, duodenite, gengivite, glossite, edema della lingua, dispepsia, stipsi
Raro Disgeusia
Patologie epatobiliari
Comune Ittero, ittero colestatico
Non comune Insufficienza epatica, epatite, epatomegalia, colecistite, colelitiasi
Raro Coma epatico
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune Rash
Comune Dermatite esfoliativa, edema del viso, reazione fototossica, rash maculopapulare, rash maculare, rash papulare, cheilite, prurito, alopecia, eritema
Non comune Sindrome di Stevens-Johnson, edema angioneurotico, dermatite allergica, orticaria, ipersensibilità da farmaco, psoriasi
Raro Epidermolisi necrotica, eritema multiforme, lupus eritematoso discoide, pseudoporfiria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune Dolore alla schiena
Non comune Artrite
Raro Ipertonia
Non nota Periostite
Patologie renali e urinarie
Comune Insufficienza renale acuta, ematuria
Non comune Proteinuria, nefrite
Raro Necrosi tubulare renale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune Piressia
Comune Reazione/infiammazione nel sito di iniezione, brividi, astenia
Esami diagnostici
Comune Aumento degli indici di funzionalità epatica (inclusi ASAT, ALAT, fosfatasi alcalina, GGT, LDH, bilirubina), aumento della creatininemia
Non comune Allungamento dell’intervallo QT corretto all’elettrocardiogramma, aumento dell’azotemia, ipercolesterolemia

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Alterazione del gusto

L’analisi combinata dei dati di tre studi di bioequivalenza condotti con la polvere per sospensione orale ha evidenziato che l’alterazione del gusto correlata al trattamento si è verificata in 12 soggetti (14%).

Disturbi della vista

Negli studi clinici i disturbi della vista correlati al trattamento con voriconazolo sono stati molto comuni. In questi studi clinici, con un trattamento sia a breve termine sia a lungo termine, circa il 30% dei soggetti ha riportato alterazione/aumento della percezione visiva, offuscamento della vista, alterata percezione dei colori o fotofobia. Questi disturbi della vista sono stati transitori e completamente reversibili e la maggior parte si sono risolti spontaneamente nell’arco di 60 minuti, senza che siano stati osservati effetti a lungo termine clinicamente significativi a carico della vista. È stato osservato che tali effetti si attenuano con il proseguimento del trattamento con voriconazolo. I disturbi della vista sono stati generalmente lievi, solo raramente hanno richiesto la sospensione del trattamento e non sono stati associati a sequele a lungo termine. I disturbi della vista possono essere associati ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi.

Il meccanismo d’azione non è noto, sebbene il sito d’azione sia probabilmente localizzato all’interno della retina. In uno studio effettuato su volontari sani in cui è stato analizzato l’impatto di voriconazolo sulla funzione della retina, voriconazolo ha causato una riduzione dell’ampiezza del tracciato all’elettroretinogramma (ERG). L’ERG misura le correnti elettriche nella retina. Le alterazioni rilevate all’ERG non sono peggiorate nell’arco di 29 giorni di trattamento e si sono risolte completamente quando voriconazolo è stato sospeso.

Reazioni dermatologiche

Le reazioni dermatologiche si sono verificate comunemente nei pazienti trattati con voriconazolo negli studi clinici, ma questi pazienti presentavano gravi malattie di base ed assumevano contemporaneamente altri farmaci. La maggior parte dei casi di rash cutaneo sono stati di intensità lieve-moderata. I pazienti hanno raramente sviluppato gravi reazioni cutanee, tra cui sindrome di Stevens-Johnson, epidermolisi necrotica ed eritema multiforme durante il trattamento con VFEND.

Se i pazienti sviluppano rash cutaneo dovranno essere attentamente monitorati ed il trattamento con VFEND dovrà essere sospeso qualora le lesioni dovessero peggiorare. Sono state segnalate reazioni di fotosensibilità, in particolare nel corso di trattamenti a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).

Test di funzionalità epatica

Nel programma clinico con voriconazolo l’incidenza complessiva di significative alterazioni delle transaminasi è stata del 13,4% (200/1493) nei soggetti trattati con voriconazolo. Le alterazioni degli indici di funzionalità epatica possono essere associate ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi. La maggior parte delle alterazioni riscontrate ai test di funzionalità epatica si sono risolte nel corso del trattamento senza un aggiustamento della dose o dopo un aggiustamento della dose, inclusa la sospensione del trattamento.

Il trattamento con voriconazolo è stato raramente associato a casi gravi di epatotossicità in pazienti con altre condizioni di base gravi. Tra questi, ci sono stati alcuni casi di ittero e rari casi di epatite e insufficienza epatica che hanno portato al decesso del paziente (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza di voriconazolo è stata studiata in 285 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni trattati con voriconazolo in studi di farmacocinetica (127 pazienti pediatrici) ed in programmi per uso compassionevole (158 pazienti pediatrici). Il profilo delle reazioni avverse in questi 285 pazienti pediatrici è risultato simile a quello osservato negli adulti. I dati post-marketing suggeriscono che nella popolazione pediatrica le reazioni cutanee (in particolare eritema) possono verificarsi con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione adulta. Nei 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni trattati con voriconazolo in un programma per uso compassionevole, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (per le quali non può essere esclusa una correlazione con voriconazolo): reazioni di fotosensibilità (1), aritmie (1), pancreatite (1), aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (1), aumento degli enzimi epatici (1), rash (1) e papilledema (1).

Durante la fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati casi di pancreatite in pazienti pediatrici.

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili informazioni adeguate sull’uso di VFEND in donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

VFEND non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i benefici non superino chiaramente i potenziali rischi per il feto.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono sempre fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento.

Allattamento

L’escrezione di voriconazolo nel latte materno non è stata valutata. L’allattamento deve essere sospeso quando viene avviato il trattamento con VFEND.

Fertilità

In uno studio sugli animali non è stata dimostrata alcuna limitazione della fertilità in ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).

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Conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.

Tenere il contenitore ben chiuso.

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Questo farmaco disponibile in altre 4 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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