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IMMUNOSTIMOLANTI

PEGASYS

SC SIR 0,5ML 180MCG+AG

ROCHE SpA

Descrizione prodotto

PEGASYS*SC SIR 0,5ML 180MCG+AG

Principio attivo

INTERFERONE ALFA 2A PEGILATO

Forma farmaceutica

PREPARAZIONE INIETTABILE

ATC livello 3

IMMUNOSTIMOLANTI

Tipo prodotto

FARMACO ETICO

Prezzo al pubblico

305.34


Codice ATC livello 5:
L03AB11

Codice AIC:
35683073


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Epatite cronica B:

Pegasys è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da epatite cronica B HBeAg-positiva o HBeAg-negativa, con malattia epatica compensata ed evidenza di replicazione virale, livelli di ALT aumentati e infiammazione e/o fibrosi epatica istologicamente provata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Epatite cronica C:

Pegasys è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da epatite cronica C e positivi per HCV-RNA sierico, inclusi i pazienti con cirrosi compensata e/o coinfettati dal virus HIV clinicamente stabile (vedere paragrafo 4.4).

Il trattamento ottimale con Pegasys nei pazienti con epatite cronica C è in associazione con ribavirina. La associazione di Pegasys e ribavirina è indicata nei pazienti mai trattati in precedenza e nei pazienti che abbiano fallito un precedente trattamento con interferone alfa (pegilato o non pegilato) in monoterapia o in terapia di associazione con ribavirina.

La monoterapia è indicata principalmente in caso di intolleranza o controindicazione alla ribavirina.

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Composizione

Una siringa preriempita contiene

peginterferone alfa-2a* - 180 mcg

Ciascuna siringa da 0,5 ml di soluzione contiene 180 mcg di peginterferone alfa-2a*. Il dosaggio indica la quantità di interferone alfa-2a, porzione del peginterferone alfa-2a senza considerare la pegilazione.

*Il principio attivo, il peginterferone alfa-2a, è un coniugato covalente della proteina interferone alfa-2a prodotta attraverso la tecnica del DNA ricombinante nell’Escherichia coli e coniugata con bis-[monometossi polietilenglicole].

La potenza di questo prodotto non deve essere confrontata con quella di un’altra proteina pegilata o non-pegilata della stessa classe terapeutica. Per ulteriori informazioni, vedere paragrafo 5.1.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Eccipiente:

Alcool benzilico (10 mg/1 ml).

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Eccipienti

sodio cloruro

polisorbato 80

alcool benzilico (10 mg/ 1 ml)

sodio acetato

acido acetico

acqua per preparazioni iniettabili

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Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo, agli interferoni alfa o ad uno qualsiasi degli eccipienti

• Epatite autoimmune

• Disfunzione epatica severa o cirrosi epatica scompensata

• Neonati e bambini fino a 3 anni, per la presenza di alcool benzilico come eccipiente (vedere paragrafo 4.4 per l’alcool benzilico)

• Anamnesi di pregressa malattia cardiaca severa, compresa malattia cardiaca instabile o non controllata nei sei mesi precedenti (vedere paragrafo 4.4)

• L’inizio del trattamento con Pegasys è controindicato in pazienti con HIV-HCV che presentino cirrosi e punteggio di Child-Pugh ≥ 6, salvo se dovuto a iperbilirubinemia indiretta causata da farmaci quali atazanavir e indinavir

Per le controindicazioni relative alla ribavirina, quando Pegasys deve essere utilizzato in associazione con ribavirina, occorre fare riferimento anche al riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) della ribavirina.

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Posologia

Il trattamento deve essere iniziato solo da un medico con esperienza nel trattamento dei pazienti con epatite B o C.

Quando Pegasys deve essere utilizzato in associazione con ribavirina occorre fare riferimento anche al riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) della ribavirina.

Dose da somministrare e durata del trattamento

Epatite cronica B:

Il dosaggio e la durata di Pegasys raccomandati per il trattamento dell’epatite cronica B, sia HBeAg-positiva che HBeAg-negativa, è 180 mcg una volta alla settimana per 48 settimane mediante somministrazione sottocutanea nell’addome o nella coscia.

Epatite cronica C - pazienti mai trattati in precedenza:

Il dosaggio raccomandato di Pegasys è 180 mcg una volta alla settimana mediante somministrazione sottocutanea nell’addome o nella coscia, sia in associazione con ribavirina orale sia come monoterapia.

La dose di ribavirina da usare in associazione con Pegasys è riportata nella Tabella 1.

La dose di ribavirina deve essere somministrata a stomaco pieno.

Durata del trattamento

La durata della terapia di associazione con ribavirina per l’epatite cronica C dipende dal genotipo virale.

I pazienti infettati dall’HCV con genotipo 1 che hanno HCV RNA rilevabile alla settimana 4, indipendentemente dalla carica virale pre-trattamento devono essere trattati per 48 settimane.

Il trattamento per 24 settimane può essere preso in considerazione per i pazienti con infezione

- da genotipo 1 e bassa carica virale (LVL) (≤ 800.000 UI/ml) al basale o

- da genotipo 4

che diventano HCV RNA negativi alla settimana 4 di trattamento e rimangono HCV RNA negativi alla settimana 24. Tuttavia, il trattamento della durata complessiva di 24 settimane può essere associato ad un più alto rischio di ricaduta rispetto ad un trattamento della durata di 48 settimane (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti, la tollerabilità alla terapia di associazione e fattori prognostici aggiuntivi, come il grado di fibrosi, devono essere presi in considerazione quando si decide la durata del trattamento. Una riduzione della durata del trattamento in pazienti con infezione da genotipo 1 e alta carica virale (HVL) (> 800.000 UI/ml) al basale, che diventano HCV RNA negativi alla settimana 4 di trattamento e rimangono HCV RNA negativi alla settimana 24, deve essere presa in considerazione con molta cautela dal momento che i limitati dati disponibili suggeriscono che questo può avere un impatto significativamente negativo sulla risposta virologica sostenuta.

I pazienti che presentano un’infezione da HCV di genotipo 2 o 3 e che mostrano livelli rilevabili di HCV-RNA alla settimana 4, indipendentemente dalla carica virale pre-trattamento, devono ricevere 24 settimane di terapia. Un trattamento di 16 settimane può essere preso in considerazione in pazienti selezionati che presentano un’infezione con genotipo 2 o 3 con LVL (≤ 800.000 UI/ml) al basale, che diventano HCV-negativi entro la settimana 4 di trattamento e rimangono HCV-negativi entro la settimana 16. 16 settimane totali di trattamento possono essere associate ad una minor possibilità di risposta e sono associate ad un più alto rischio di recidiva rispetto a un trattamento della durata di 24 settimane (vedere paragrafo 5.1). In questi pazienti devono essere presi in considerazione, quando si valutano scostamenti dalla durata standard del trattamento (24 settimane), la tollerabilità della terapia di associazione e la presenza di ulteriori fattori clinici o prognostici, quale il grado della fibrosi. Deve essere considerata con maggior cautela la riduzione della durata del trattamento in pazienti infettati con genotipo 2 o 3 con HVL (> 800.000 UI/ml) al basale, che diventano HCV-negativi entro la settimana 4, in quanto questa può avere un impatto significativamente negativo sulla risposta virologica sostenuta (vedere Tabella 1).

I dati disponibili per i pazienti infettati con genotipo 5 o 6 sono limitati; pertanto è raccomandata una terapia di associazione con 1000/1200 mg di ribavirina per 48 settimane.

Tabella 1: Dosi raccomandate per la terapia di associazione per pazienti con HCV

Genotipo Dose di Pegasys Dose di ribavirina Durata
Genotipo 1 180 mcg <75 kg = 1000 mg 24 settimane o 48 settimane
LVL con RVR* ≥75 kg = 1200 mg
Genotipo 1 180 mcg <75 kg = 1000 mg 48 settimane
HVL con RVR* ≥75 kg = 1200 mg
Genotipo 4 180 mcg <75 kg = 1000 mg 24 settimane o 48 settimane
con RVR* ≥75 kg = 1200 mg
Genotipo 1 o 4 180 mcg <75 kg = 1000 mg 48 settimane
senza RVR* ≥75 kg = 1200 mg
Genotipo 2 o 3 180 mcg 800 mg 24 settimane
senza RVR**
Genotipo 2 o 3 180 mcg 800 (a)mg 16 settimane(a) o 24 settimane
LVL con RVR**
Genotipo 2 o 3 180 mcg 800 mg 24 settimane
HVL con RVR**

*RVR = risposta virologica rapida (HCV-RNA non rilevabile) alla settimana 4 e HCV-RNA non rilevabile alla settimana 24;

**RVR = risposta virologica rapida (HCV-RNAnegativo) alla settimana 4

LVL = ≤ 800.000 UI/ml; HVL = > 800.000 UI/ml

(a) Al momento non è chiaro se una dose più elevata di ribavirina (ad esempio 1000/1200 mg/die in base al peso corporeo) comporti tassi di SVR più alti rispetto alla dose di 800 mg/die, quando il trattamento è ridotto a 16 settimane.

L’impatto clinico di un trattamento iniziale abbreviato a 16 settimane, invece di 24 settimane, non è noto, considerando la necessità di ritrattare i pazienti che non rispondono alla terapia e che recidivano.

La durata raccomandata di trattamento con Pegasys in monoterapia è di 48 settimane.

Epatite cronica C - pazienti trattati in precedenza:

La dose di Pegasys raccomandata in associazione con ribavirina è 180 mcg una volta alla settimana per somministrazione sottocutanea. Ai pazienti di peso <75 kg e ≥75 kg, devono essere somministrati ogni giorno rispettivamente 1000 mg e 1200 mg di ribavirina, indipendentemente dal genotipo virale.

I pazienti che presentano livelli virali rilevabili alla settimana 12 devono interrompere la terapia. La durata totale raccomandata di trattamento è di 48 settimane. Se i pazienti infettati con genotipo virale 1, non responsivi al precedente trattamento con PEG-IFN e ribavirina, sono stati considerati per il trattamento, la durata totale raccomandata di terapia è di 72 settimane (vedere paragrafo 5.1).

Coinfezione da HIV-HCV

Il dosaggio raccomandato di Pegasys, in monoterapia o in associazione con ribavirina, è di 180 mcg per via sottocutanea una volta alla settimana per 48 settimane. Ai pazienti infettati da genotipo 1, di peso <75 Kg e ≥75 kg, dovrebbero essere somministrati ogni giorno rispettivamente 1000 mg e 1200 mg di ribavirina. I pazienti infettati con gli altri genotipi virali dovrebbero ricevere 800 mg al giorno di ribavirina. Una durata della terapia inferiore a 48 settimane non è stata adeguatamente studiata.

Predittività di risposta e di non risposta - pazienti mai trattati in precedenza

È stato dimostrato che una risposta virologica precoce entro la settimana 12, definita come una diminuzione della carica virale di 2 log o livelli non rilevabili di HCV-RNA, è predittiva di una risposta sostenuta (vedere Tabelle 2 e 6).

Tabella 2: Valore predittivo della risposta virologica alla settimana 12 al regime posologico raccomandato durante la terapia di associazione con Pegasys

Genotipo Negativo Positivo
  Nessuna risposta entro la settimana Nessuna risposta sostenuta Valore predittivo Risposta entro la settimana Risposta sostenuta Valore predittivo
12     12    
Genotipo 1 (N=569) 102 97 95% (97/102) 467 271 58% (271/467)
Genotipo 2 e 3 (N=96) 3 3 100% (3/3) 93 81 87% (81/93)

Il valore predittivo negativo della risposta sostenuta nei pazienti trattati con Pegasys in monoterapia era pari al 98%.

Un valore predittivo negativo simile si è osservato in pazienti con coinfezione da HIV-HCV trattati con Pegasys in monoterapia o in associazione con ribavirina (rispettivamente 100% (130/130) o 98% (83/85)). In pazienti con coinfezione da HIV-HCV con genotipo 1 e genotipo 2/3 trattati con terapia di associazione sono stati osservati valori predittivi positivi del 45% (50/110) e del 70% (59/84) rispettivamente.

Predittività di risposta e di non risposta - pazienti trattati in precedenza

Nei pazienti non responsivi ritrattati per 48 o 72 settimane, una soppressione virale alla settimana 12 (livelli non rilevabili di HCV-RNA definiti come <50 UI/ml) ha dimostrato di essere predittiva di una risposta virologica sostenuta.

La probabilità di non raggiungere una risposta virologica sostenuta con 48 o 72 settimane di trattamento se la soppressione virale non è stata raggiunta alla settimana 12 è stata rispettivamente del 96% (363 su 380) e del 96% (324 su 339). La probabilità di raggiungere una risposta virologica sostenuta con 48 o 72 settimane di trattamento se la soppressione virale è stata raggiunta alla settimana 12, è stata rispettivamente del 35% (20 su 57) e del 57% (57 su 100).

Aggiustamento posologico a seguito di reazioni avverse

Generali

Qualora sia richiesto un aggiustamento della dose a seguito di reazioni avverse di grado da moderato a severo (clinico e/o di laboratorio), è generalmente indicata una riduzione iniziale della dose a 135 mcg. Comunque, in alcuni casi, è necessaria una riduzione della dose fino a 90 mcg o 45 mcg. Quando la reazione avversa diminuisce, si può considerare un aumento della dose fino al raggiungimento della dose di partenza (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Ematologiche (vedere anche Tabella 3)

Si raccomanda una riduzione della dose se la conta dei neutrofili è < 750/mm³. Per pazienti con valori della conta assoluta dei neutrofili (CAN) < 500/mm³ il trattamento deve essere sospeso fino a quando i valori di CAN non siano ritornati a > 1000/mm³. La terapia deve inizialmente essere ripresa con 90 mcg di Pegasys e la conta dei neutrofili monitorata.

Si raccomanda una riduzione della dose a 90 mcg se la conta delle piastrine è < 50.000/mm³. Si raccomanda l’interruzione della terapia quando la conta delle piastrine diminuisce a livelli < 25.000/mm³.

Specifiche raccomandazioni per la gestione dell’anemia correlata al trattamento sono le seguenti: la ribavirina deve essere ridotta a 600 milligrammi/die (200 milligrammi al mattino e 400 milligrammi alla sera) se si verificano le seguenti condizioni: (1) un calo dell’emoglobina compreso tra < 10 g/dl e ≥ 8,5 g/dl in un paziente senza significativa malattia cardiovascolare, o (2) un calo dell’emoglobina ≥ 2 g/dl in un periodo di 4 settimane di trattamento in un paziente con malattia cardiovascolare stabile. Non è raccomandato un ritorno alla dose iniziale. La ribavirina deve essere interrotta se si verificano le seguente condizioni: (1) paziente senza significativa malattia cardiovascolare che presenti un calo dell’emoglobina < 8,5 g/dl; (2) paziente con malattia cardiovascolare stabile che mantiene valori di emoglobina < 12 g/dl nonostante 4 settimane con dose ridotta. Se l’anomalia si risolve, la ribavirina può essere ripresa alla dose di 600 milligrammi/die e ulteriormente aumentata a 800 milligrammi/die a discrezione del medico curante. Si raccomanda di non ritornare alla dose originaria.

Tabella 3: Aggiustamento posologico a seguito di reazioni avverse(per ulteriori informazioni vedere anche il testo precedente)

  Ridurre la ribavirina a 600 mg Sospendere la ribavirina Ridurre Pegasys a 135/90/45 mcg Sospendere Pegasys Interrompere la associazione
Conta assoluta dei neutrofili     < 750/mm³ < 500/mm³  
Conta delle piastrine     < 50.000/mm³ > 25.000/mm³   < 25.000/mm³
Emoglobina < 10 g/dl e ≥ 8,5 g/dl < 8,5 g/dl      
- assenza di malattia cardiaca
Emoglobina diminuzione ≥ 2 g/dl in un periodo di 4 settimane < 12 g/dl nonostante 4 settimane a dose ridotta      
- malattia cardiaca stabile

In caso di intolleranza alla ribavirina, continuare il trattamento con Pegasys in monoterapia.

Funzionalità epatica

Le fluttuazioni nelle anormalità dei test di funzionalità epatica sono comuni nei pazienti con epatite cronica C. Come con altri interferoni alfa, sono stati osservati aumenti nei livelli delle ALT sopra i livelli basali in pazienti trattati con Pegasys, inclusi i pazienti con una risposta virologica.

Negli studi clinici sull’epatite cronica C, casi isolati di incremento delle ALT (≥ 10 volte il limite superiore della norma o ≥ 2 volte il limite basale nei pazienti con ALT al basale ≥ 10 volte il limite superiore della norma), che si sono risolti senza modificazioni della dose, sono stati osservati in 8 su 451 pazienti trattati con la terapia di associazione. Se l’aumento delle ALT è progressivo o persistente, la dose deve essere ridotta inizialmente a 135 mcg. Quando l’aumento dei livelli delle ALT è progressivo nonostante la riduzione della dose, o è accompagnato da aumento della bilirubina o evidenza di scompenso epatico, la terapia deve essere interrotta (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti affetti da epatite cronica B, incrementi transitori delle ALT talvolta maggiori di 10 volte il limite superiore della norma non sono rari e possono riflettere l’eliminazione da parte del sistema immunitario. Il trattamento non deve normalmente essere iniziato in caso di ALT > 10 volte il limite superiore della norma. Deve essere presa in considerazione la continuazione del trattamento con un monitoraggio più frequente della funzionalità epatica durante i picchi di ALT. In caso di riduzione o sospensione della dose di Pegasys, la terapia può essere ripresa una volta che il picco si sia abbassato (vedere paragrafo 4.4).

Particolari tipi di pazienti

Anziani

In caso di terapia con Pegasys nei pazienti anziani non sono necessari aggiustamenti della dose raccomandata di 180 mcg una volta alla settimana (vedere paragrafo 5.2).

Bambini e adolescenti

Sono disponibili solo dati limitati di sicurezza e di efficacia nei bambini e negli adolescenti (6-18 anni) (vedere paragrafo 5.1). Pegasys è controindicato nei neonati e nei bambini fino a 3 anni di età per la presenza di alcool benzilico come eccipiente (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale, deve essere utilizzata una dose iniziale di 135 mcg (vedere paragrafo 5.2). Indipendentemente dalla dose iniziale o dal grado dell’insufficienza renale, i pazienti devono essere monitorati e deve essere effettuata un’appropriata riduzione della dose di Pegasys durante il trattamento se si verificano reazioni avverse.

Pazienti con insufficienza epatica

Nei pazienti con cirrosi compensata (ad es. Child Pugh A), Pegasys si è dimostrato efficace e sicuro. Pegasys non è stato valutato in pazienti con cirrosi scompensata (ad es. Child Pugh B o C o varici esofagee sanguinanti) (vedere paragrafo 4.3).

La classificazione Child Pugh divide i pazienti nei gruppi A, B e C, o “Lieve”, “Moderata” e “Grave” corrispondenti rispettivamente ai punteggi 5-6, 7-9 e 10-15.

Valutazione modificata

Parametri clinici Grado di anormalità Punteggio
Encefalopatia Assente 1
Grado 1-2 2
Grado 3-4* 3
Ascite Assente 1
Lieve 2
Moderata 3
Bilirubina (mg/dl) <2 1
2,0-3 2
>3 3
(Unità SI = mmol/l) <34 1
34-51 2
>51 3
Albumina (g/dl) >3,5 1
3,5-2,8 2
<2,8 3
INR <1,7 1
1,7-2,3 2
>2,3 3

* Gradazione secondo Trey, Burns e Saunders (1966)

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Avvertenze e precauzioni

Sistema Nervoso Centrale (SNC) e sintomatologia psichiatrica: durante il trattamento con Pegasys ed anche nel periodo di follow-up di 6 mesi dopo il termine del trattamento, in alcuni pazienti sono stati osservati eventi avversi gravi a carico del SNC, in particolare depressione, manie suicide e tentativo di suicidio. Altri eventi avversi a carico del SNC, tra cui comportamento aggressivo (talvolta diretto verso altre persone, come pensiero omicida), disordine bipolare, forma maniacale, confusione e alterazioni dello stato mentale, sono stati osservati con gli interferoni alfa. I pazienti devono essere monitorati attentamente in caso di qualsiasi segno o sintomo di disturbi psichiatrici. Se tali sintomi si presentano, deve essere tenuta in considerazione da parte del medico la potenziale gravità di questi effetti indesiderati e deve essere considerata la necessità di un’adeguata gestione terapeutica. Se i sintomi psichiatrici persistono o peggiorano, o si manifestano manie suicide, si raccomanda di interrompere la terapia con Pegasys e di monitorare il paziente con un adeguato intervento di tipo psichiatrico.

Pazienti con presenza o storia di gravi affezioni psichiatriche: qualora il trattamento con Pegasys sia ritenuto necessario in pazienti che presentino o abbiano avuto una storia di gravi affezioni psichiatriche, esso deve essere iniziato soltanto a seguito di una adeguata diagnosi individuale e del trattamento dell’affezione psichiatrica in questione.

Quando Pegasys deve essere utilizzato in associazione con ribavirina, occorre fare riferimento anche al riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) della ribavirina.

Tutti i pazienti sono stati sottoposti a biopsia epatica prima di essere inclusi negli studi sull’epatite cronica C, ma in alcuni casi (in particolare pazienti con genotipo 2 o 3) il trattamento può essere possibile senza una conferma istologica. Occorre consultare le attuali linee guida sul trattamento per decidere se è necessaria una biopsia epatica prima di iniziare la terapia.

Nei pazienti con livelli delle ALT nella norma, la progressione verso la fibrosi avviene in media più lentamente rispetto ai pazienti con livelli elevati delle ALT. Questo deve essere tenuto in considerazione insieme ad altri fattori che influenzano la decisione di trattare o meno il paziente, come il genotipo HCV, l’età, la presenza di manifestazioni extraepatiche, il rischio di trasmissione, ecc.

Eccipiente: alcool benzilico. Pegasys è controindicato nei neonati o bambini di età inferiore a 3 anni per la presenza di alcool benzilico come eccipiente.

Test di laboratorio prima e durante il trattamento

Prima di iniziare la terapia con Pegasys, è raccomandata per tutti i pazienti l’esecuzione di test di laboratorio standard ematologici e biochimici.

Per iniziare il trattamento possono essere considerati come valori basali i seguenti:

- Conta piastrinica ≥ 90.000/mm³

- Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/mm³

- Funzionalità tiroidea adeguatamente controllata (TSH e T4).

I test ematologici devono essere ripetuti dopo 2 e 4 settimane e quelli biochimici devono essere effettuati dopo 4 settimane. Ulteriori test devono essere effettuati periodicamente durante la terapia.

Negli studi clinici il trattamento con Pegasys è stato associato ad una diminuzione sia dei globuli bianchi totali (WBC) sia della conta assoluta dei neutrofili (CAN), che inizia di solito entro le prime 2 settimane di trattamento (vedere paragrafo 4.8). Dopo 8 settimane di terapia ulteriori diminuzioni si sono verificate raramente. La diminuzione della CAN è risultata reversibile dopo la riduzione della dose o l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.2), raggiungendo valori normali entro 8 settimane nella maggior parte dei pazienti e ritornando a valori basali in tutti i pazienti dopo circa 16 settimane.

Il trattamento con Pegasys è stato associato a diminuzioni nella conta piastrinica, che è ritornata a livelli pre-trattamento nel periodo di osservazione successivo al trattamento (vedere paragrafo 4.8). In alcuni casi, può essere necessaria una modificazione della dose (vedere paragrafo 4.2).

La comparsa di anemia (emoglobina <10 g/dl) è stata osservata fino al 15% dei pazienti affetti da epatite cronica C in studi clinici sul trattamento di associazione con Pegasys e ribavirina. La frequenza dipende dalla durata del trattamento e dalla dose di ribavirina (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di sviluppare anemia è maggiore nella popolazione femminile.

Come con gli altri interferoni, deve essere usata cautela quando si somministra Pegasys in associazione con altri farmaci potenzialmente mielosoppressivi.

In letteratura sono stati riportati casi di pancitopenia e di soppressione midollare entro 3 - 7 settimane dopo la somministrazione di peginterferone e ribavirina in associazione ad azatioprina. Tale mielotossicità risultava reversibile entro 4 - 6 settimane dalla sospensione della terapia antivirale anti-HCV associata ad azatioprina e non si ripresentava dopo la reintroduzione di entrambe le terapie singolarmente (vedere paragrafo 4.5).

L’impiego della terapia di associazione con Pegasys e ribavirina in pazienti affetti da epatite cronica C risultati non responsivi a un precedente trattamento non è stata studiata in modo adeguato in pazienti che hanno interrotto la terapia precedente per eventi avversi di natura ematologica. I medici che considerano il trattamento in questi pazienti devono valutare con attenzione i rischi e i benefici del ritrattamento.

Sistema endocrino

Sono stati riportati con l’uso di interferoni alfa, compreso Pegasys, anormalità della funzionalità tiroidea o peggioramento dei disturbi tiroidei preesistenti. Prima di iniziare la terapia con Pegasys, si devono valutare i livelli di TSH e T4. Il trattamento con Pegasys può essere iniziato o continuato nei casi in cui i livelli di TSH possono essere mantenuti nell’intervallo di normalità mediante trattamento farmacologico. Si devono determinare i livelli di TSH durante il periodo di trattamento se un paziente sviluppa sintomi clinici compatibili con una possibile disfunzione tiroidea (vedere paragrafo 4.8). Come con altri interferoni, con Pegasys si sono osservati ipoglicemia, iperglicemia e diabete mellito (vedere paragrafo 4.8). I pazienti, che presentano tali condizioni cliniche e non possono essere adeguatamente monitorati, non devono iniziare Pegasys in monoterapia o in associazione con ribavirina. Se tali manifestazioni emergono in corso di trattamento e non possono essere adeguatamente monitorate, i pazienti devono interrompere la terapia con Pegasys o con Pegasys/ribavirina.

Sistema cardiovascolare

Ipertensione, aritmie sopraventricolari, scompenso cardiaco congestizio, dolore toracico e infarto miocardico sono stati associati alle terapie con interferone alfa, incluso Pegasys. Nei pazienti con pre-esistenti anormalità cardiache si raccomanda un controllo elettrocardiografico prima dell’inizio del trattamento con Pegasys. In caso di peggioramento della malattia cardiovascolare, la terapia deve essere sospesa o interrotta. In pazienti con malattia cardiovascolare, l’anemia può rendere necessaria una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento con ribavirina (vedere paragrafo 4.2).

Funzionalità epatica

In pazienti che sviluppano evidenza di scompenso epatico durante il trattamento, Pegasys deve essere interrotto. Come con altri interferoni alfa, si è osservato nei pazienti trattati con Pegasys, inclusi quelli con una risposta virale, un aumento dei livelli delle ALT al di sopra del basale. Quando l’aumento dei livelli delle ALT è progressivo e clinicamente significativo, nonostante la riduzione della dose, o è accompagnato da aumento della bilirubina diretta, la terapia deve essere interrotta (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Nell’epatite cronica B, al contrario dell’epatite cronica C, esacerbazioni della malattia durante la terapia non sono rare e sono caratterizzate da transitori e potenzialmente significativi incrementi dei livelli sierici di ALT. Negli studi clinici con Pegasys nell’epatite B, marcati picchi di transaminasi sono stati accompagnati da lievi modificazioni in altre misurazioni della funzionalità epatica e senza evidenza di decompensazione epatica. In circa la metà dei casi di incrementi maggiori di 10 volte il limite superiore della norma, il dosaggio di Pegasys è stato ridotto o sospeso finchè tali innalzamenti di transaminasi non si fossero abbassati, mentre il resto della terapia è continuato immodificato. Un monitoraggio più frequente della funzionalità epatica è stato raccomandato in tutti i casi.

Ipersensibilità

Durante la terapia con interferone alfa sono state raramente osservate reazioni di ipersensibilità acute e serie (ad es. orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi). In questo caso, la terapia deve essere interrotta e deve essere istituita immediatamente una terapia medica appropriata. Episodi di rash transitori non necessitano di interruzione del trattamento.

Malattia autoimmune

Durante il trattamento con interferoni alfa è stato segnalato lo sviluppo di autoanticorpi e di disturbi autoimmuni. I pazienti predisposti allo sviluppo di disturbi autoimmuni possono essere esposti a un rischio maggiore. I pazienti che presentano segni o sintomi compatibili con i disturbi autoimmuni devono essere valutati con cautela e deve essere rivalutato il rapporto rischio-beneficio della terapia continuata con interferone (vedere anche Sistema endocrino paragrafi 4.4 e 4.8).

In pazienti affetti da epatite cronica C trattati con interferone sono stati riportati casi di sindrome di Voght - Koyanagi - Harada (VKH). Questa sindrome è un disordine infiammatorio granulomatoso che colpisce gli occhi, il sistema uditivo, le meningi e la cute. Se si sospettata la sindrome di VKH, il trattamento antivirale deve essere sospeso e deve essere presa in considerazione la terapia steroidea (vedere paragrafo 4.8).

Febbre/infezioni

Mentre la febbre può essere associata alla sindrome simil-influenzale comunemente riportata durante la terapia con interferone, altre cause di febbre persistente, in particolare infezioni gravi (di origine batterica, virale o micotica), devono essere escluse, in particolare in pazienti con neutropenia. Infezioni gravi (batteriche, virali, fungine) e sepsi sono state descritte durante il trattamento con alfa-interferoni, tra cui Pegasys. In questi casi deve essere iniziata immediatamente una terapia anti-infettiva appropriata e deve essere presa in considerazione la sospensione della terapia.

Disturbi oculari

Come con altri interferoni, con Pegasys sono stati segnalati rari casi di retinopatia, che comprendevano emorragia retinica, essudati cotonosi, papilledema, neuropatia ottica e ostruzione della vena o dell’arteria retinica, che possono portare a perdita dell’acuità visiva. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a visita oculistica basale. Ogni paziente con diminuzione o perdita dell’acuità visiva deve sottoporsi ad un esame oftalmologico immediato e completo. I pazienti con disturbi oftalmologici preesistenti (ad es. retinopatia diabetica o ipertensiva) devono essere sottoposti ad esami oftalmologici periodici durante la terapia con Pegasys. Il trattamento con Pegasys deve essere interrotto in pazienti che sviluppano nuovi disturbi oftalmici o loro peggioramenti.

Disturbi polmonari

Come con altri interferoni alfa, durante la terapia con Pegasys sono stati riportati sintomi polmonari, inclusi dispnea, infiltrati polmonari e polmonite. In caso di persistenti o anomali infiltrati polmonari o danno della funzionalità polmonare, il trattamento deve essere interrotto.

Alterazioni della cute

L’uso di interferoni alfa è stato associato a esacerbazione o scatenamento di psoriasi e sarcoidosi. Pegasys deve essere usato con cautela in pazienti con psoriasi e nei casi di comparsa o peggioramento di lesioni psoriasiche deve essere considerata l’interruzione della terapia.

Trapianto

La sicurezza e l’efficacia del trattamento con Pegasys e ribavirina non sono state determinate in pazienti sottoposti a trapianto di fegato o di altri organi. Con Pegasys, da solo o in combinazione con ribavirina, sono stati riportati casi di rigetto di trapianto epatico e renale.

Pazienti con coinfezione da HIV-HCV

Fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto dei singoli farmaci antiretrovirali che devono essere assunti contemporaneamente alla terapia HCV per la conoscenza e il trattamento delle tossicità specifiche di ciascun prodotto e per la possibilità che vi siano tossicità sovrapponibili con Pegasys con o senza ribavirina. Nello studio NR15961, nei pazienti trattati contemporaneamente con stavudina e interferone con o senza ribavirina, l’incidenza di pancreatite e/o acidosi lattica è stata del 3% (12/398).

I pazienti coinfetti con HIV e trattati con terapia HAART presentano un aumentato rischio di sviluppare acidosi lattica. Pertanto si deve esercitare cautela quando si aggiungono Pegasys e ribavirina alla terapia HAART (vedere l’RCP della ribavirina).

I pazienti coinfetti con un grado avanzato di cirrosi e trattati con terapia HAART presentano anche un aumentato rischio di scompenso epatico ed eventualmente morte quando trattati con ribavirina in associazione con interferoni, compreso Pegasys. Le variabili al basale che possono essere associate a scompenso epatico in pazienti cirrotici coinfettati comprendono: aumento della bilirubina sierica, diminuzione dell’emoglobina, aumento della fosfatasi alcalina o diminuzione della conta piastrinica e trattamento con didanosina (ddI).

L’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.5).

Durante il trattamento i pazienti coinfetti devono essere attentamente monitorati al fine di individuare segni e sintomi di scompenso epatico (comprensivi di ascite, encefalopatia epatica, sanguinamento da varici esofagee, sintesi epatica compromessa; ad esempio punteggio di Child Pugh uguale a 7 o superiore). Il punteggio di Child Pugh può essere influenzato da fattori correlati al trattamento (cioè iperbilirubinemia indiretta, ipoalbuminemia) e non necessariamente attribuibile a scompenso epatico. Il trattamento con Pegasys deve essere interrotto immediatamente nei pazienti con segni di scompenso epatico.

Nei pazienti coinfettati con HIV-HCV, sono disponibili dati limitati relativi all’efficacia e alla sicurezza in soggetti con conte CD4 inferiori a 200 cellule/ml. I pazienti con basse conte CD4 devono quindi essere trattati con cautela.

Disordini dentali e periodontali

Disordini dentali e periodontali, che possono portare alla perdita dei denti, sono stati riportati in pazienti trattati con Pegasys e ribavirina in associazione. Inoltre, la xerostomia può indurre un effetto dannoso sui denti e sulle membrane mucose della bocca, durante schemi terapeutici prolungati con la associazione di Pegasys e ribavirina. I pazienti devono lavare i propri denti energicamente due volte al giorno e sottoporsi a regolari visite di controllo dentali. Inoltre, alcuni pazienti potrebbero avere esperienze emetiche. In tal caso, essi devono essere consigliati ad un ulteriore igiene dentale dopo il vomito.

Uso di peginterferone come monoterapia di mantenimento a lungo termine (uso non approvato)

In uno studio randomizzato e controllato, condotto in USA (HALT-C) in pazienti HCV non responder con vari gradi di fibrosi, nel quale è stato studiato il trattamento per 3,5 anni con Pegasys 90 mcg a settimana in monoterapia, non sono state osservate riduzioni significative del tasso di progressione della fibrosi o degli eventi clinici correlati.

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Interazioni

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

La somministrazione di Pegasys 180 mcg una volta alla settimana per 4 settimane in soggetti maschi sani non ha evidenziato alcun effetto sui profili farmacocinetici di mefentoina, dapsone, debrisochina e tolbutamide; ciò suggerisce che Pegasys non ha effetti sull’attività metabolica in vivo degli isoenzimi 3A4, 2C9, 2C19 e 2D6 del citocromo P450.

Nello stesso studio, è stato osservato un aumento del 25% nell’AUC della teofillina (marker dell’attività del citocromo P450 1A2) e questo dimostra che Pegasys è un inibitore dell’attività del citocromo P450 1A2. Le concentrazioni sieriche di teofillina devono essere monitorate e occorre prevedere un appropriato aggiustamento della dose di teofillina in pazienti che assumono contemporaneamente teofillina e Pegasys. L’interazione tra teofillina e Pegasys è probabilmente massima dopo più di 4 settimane di terapia con Pegasys.

Pazienti monoinfetti da virus HCV e pazienti monoinfetti da virus HBV

In uno studio di farmacocinetica su 24 pazienti con infezione da HCV che ricevevano in concomitanza una terapia di mantenimento con metadone (dose mediana 95 mg; range 30 mg-150 mg), il trattamento con Pegasys 180 mcg s.c. una volta alla settimana per 4 settimane era associato a livelli medi di metadone che erano dal 10 al 15% più elevati rispetto al basale. Il significato clinico di questa condizione è sconosciuto; tuttavia i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di tossicità da metadone. Specialmente in pazienti ad alte dosi di metadone, si deve considerare il rischio di un allungamento dell’intervallo QT.

La ribavirina, essendo dotata di un effetto inibitorio sull’inosina monofosfato deidrogenasi, può interferire con il metabolismo dell’azatioprina comportando possibilmente un accumulo di 6-metiltioinosina monofosfato (6-MTIMP), che è stato associato a mielotossicità in pazienti trattati con azatioprina. L’utilizzo di peginterferone alfa-2a e ribavirina in associazione ad azatioprina deve essere evitato. In casi singoli, dove il beneficio della somministrazione contemporanea di ribavirina e azatioprina supera i rischi potenziali, è raccomandato che venga effettuato uno stretto monitoraggio ematologico durante l’uso concomitante di azatioprina, per identificare i segni di mielotossicità; in questo caso il trattamento con questi farmaci deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4).

I risultati di sottostudi di farmacocinetica di studi pivoltal di fase III non hanno dimostrato interazioni farmacocinetiche tra Pegasys e lamivudina in pazienti affetti da HBV o tra Pegasys e ribavirina in pazienti affetti da HCV.

Uno studio clinico che ha valutato l’associazione di telbivudina 600 mg al giorno con interferone pegilato alfa-2a 180 mcg una volta alla settimana per via sottocutanea per il trattamento dell’HBV, indica che la combinazione è associata ad un aumentato rischio di sviluppare neuropatia periferica. Il meccanismo alla base di questi eventi non è noto; quindi la co-somministrazione di telbivudina e altri interferoni (pegilati o standard) può anche comportare un rischio eccessivo. Inoltre, il beneficio dell’associazione di telbivudina con interferone alfa (pegilato o standard) non è attualmente stabilito.

Pazienti con coinfezione da HIV-HCV

Non è stata osservata alcuna prova apparente di interazioni farmacologiche in 47 pazienti con coinfezione da HIV-HCV che hanno completato un sottostudio farmacocinetico della durata di 12 settimane allo scopo di esaminare l’effetto della ribavirina sulla fosforilazione intracellulare di alcuni inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (lamivudina e zidovudina o stavudina). Tuttavia, dato l’elevato grado di variabilità, gli intervalli di confidenza risultavano piuttosto ampi. L’esposizione plasmatica della ribavirina non sembrava influenzata dalla somministrazione concomitante degli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI).

La somministrazione concomitante di ribavirina e didanosina non è raccomandata. L’esposizione a didanosina o al suo metabolita attivo (dideossiadenosina 5’-trifosfato) aumenta in vitro in caso di somministrazione concomitante di ribavirina. In seguito all’uso di ribavirina, sono stati segnalati casi di insufficienza epatica fatale e di neuropatia periferica, pancreatite ed iperlattacidemia sintomatica/acidosi lattica.

È stato riportato un peggioramento dell’anemia dovuto alla ribavirina quando la zidovudina è parte del regime utilizzato per trattare l’HIV, sebbene l’esatto meccanismo debba ancora essere chiarito. L’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). Occorre prendere in considerazione la possibilità di sostituire la zidovudina in un regime di associazione ART se questo è già in corso. Questo è particolarmente importante in pazienti con anamnesi di anemia indotta da zidovudina.

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Effetti indesiderati

Dati disponibili dagli studi clinici

Epatite cronica C

La frequenza e la gravità delle reazioni avverse più comunemente segnalate con Pegasys sono simili a quelle segnalate con interferone alfa-2a (vedere Tabella 4). Le reazioni avverse più frequentemente segnalate con Pegasys 180 mcg erano per la maggior parte di gravità da lieve a moderata ed erano trattabili senza dover modificare le dosi o sospendere la terapia.

Epatite cronica B:

In studi clinici di 48 settimane di trattamento e 24 settimane di follow-up, il profilo di tollerabilità per Pegasys nell’epatite cronica B è stato simile a quello osservato nell’epatite cronica C. Fatta eccezione per la febbre, la frequenza della maggior parte delle reazioni avverse riportate è stata notevolmente inferiore nei pazienti affetti da epatite cronica B trattati con Pegasys in monoterapia rispetto ai pazienti affetti da HCV trattati con Pegasys in monoterapia (vedere Tabella 4). L’88% dei pazienti trattati con Pegasys ha avuto esperienza di reazioni avverse, rispetto al 53% dei pazienti del gruppo di confronto con lamivudina, mentre il 6% dei pazienti trattati con Pegasys e il 4% dei pazienti trattati con lamivudina hanno avuto esperienza di eventi avversi seri durante gli studi. Il 5% dei pazienti ha abbandonato la terapia con Pegasys a causa di eventi avversi o anomalie di laboratorio, mentre meno dell’1% dei pazienti ha cessato il trattamento con lamivudina per le stesse ragioni. Il tasso di abbandono per i pazienti con cirrosi è stato simile a quello della popolazione generale in ciascun gruppo di trattamento.

Epatite cronica C in pazienti precedentemente non responsivi

Nel complesso il profilo di sicurezza di Pegasys in associazione con ribavirina in pazienti precedentemente non responsivi è stato simile a quello dei pazienti mai trattati in precedenza. In uno studio clinico condotto su pazienti non responsivi a una precedente terapia con interferone alfa-2b pegilato/ribavirina, che ha esposto i pazienti a 48 o 72 settimane di trattamento, la frequenza della sospensione del trattamento per eventi avversi o anomalie di laboratorio derivanti dal trattamento con Pegasys e ribavirina è stata rispettivamente del 6% e del 7% nel braccio di trattamento per 48 settimane e rispettivamente del 12% e 13% nel braccio di trattamento per 72 settimane. Analogamente, per i pazienti con cirrosi o transizione a cirrosi, la frequenza della sospensione del trattamento con Pegasys e ribavirina è stata più elevata nei bracci di trattamento di 72 settimane (13% e 15%) rispetto ai bracci di trattamento di 48 settimane (6% e 6%). I pazienti che si erano ritirati dalla precedente terapia con interferone pegilato alfa-2b/ribavirina per tossicità ematologica sono stati esclusi dallo studio.

In un altro studio clinico i pazienti non responsivi con fibrosi avanzata o cirrosi (punteggio di Ishak di 3-6) e una bassa conta piastrinica al basale (50.000 /mm3) sono stati trattati per 48 settimane. Le anomalie ematologiche evidenziate da test di laboratorio che si sono osservate nel corso delle prime 20 settimane dello studio includevano anemia (il 26% dei pazienti ha manifestato un livello dell’emoglobina <10 g/dl), neutropenia (il 30% ha manifestato un valore di CAN <750/mm³) e trombocitopenia (il 13% ha manifestato una conta piastrinica <50 000/mm³) (vedere paragrafo 4.4).

Epatite cronica C e coinfezione da HIV

In pazienti con coinfezione da HIV-HCV, i profili clinici degli eventi avversi riportati in seguito al trattamento con Pegasys, in monoterapia o in associazione con ribavirina, erano simili a quelli osservati in pazienti monoinfettati da HCV. Nei pazienti affetti da HIV-HCV trattati con Pegasys in associazione con ribavirina altri effetti indesiderati sono stati riportati in ≥ 1% fino a ≤ 2% dei pazienti: iperlattacidemia/acidosi lattica, influenza, polmonite, labilità emotiva, apatia, tinnito, dolore faringolaringeo, cheilite, lipodistrofia acquisita e cromaturia. Il trattamento con Pegasys è stato associato ad una diminuzione della conta assoluta delle cellule CD4+ nelle prime 4 settimane, non accompagnata da una riduzione della percentuale di cellule CD4+. La diminuzione della conta delle cellule CD4+ era reversibile a seguito della riduzione della dose o della sospensione della terapia. L’impiego di Pegasys non ha avuto alcun impatto negativo osservabile sul controllo della viremia dell’HIV sia durante la terapia che al follow-up. Dati limitati sulla sicurezza sono disponibili per quanto riguarda i pazienti coinfetti con conta delle cellule CD4+ <200/ml.

La Tabella 4 riassume gli effetti indesiderati segnalati con Pegasys in monoterapia in pazienti affetti da epatite cronica B o epatite cronica C e con Pegasys in associazione con ribavirina per pazienti con epatite cronica C.

Tabella 4: Effetti indesiderati riportati con Pegasys in monoterapia per HBV o HCV o in associazione con ribavirina per pazienti con HCV

Classificazione Sistemica Organica Molto comuni Comuni Non comuni Rari Molto rari
≥ 1/10 ≥ 1/100 - < 1/10 ≥ 1/1000 - < 1/100 ≥ 1/10000 - < 1/1000 < 1/10000
Infezioni ed infestazioni   infezione delle vie aeree superiori, bronchite, candidosi orale, herpes simplex, infezioni micotiche, virali e batteriche polmonite, infezione cutanea endocardite, otite esterna  
Tumori benigni e maligni     tumore epatico    
Patologie del sistema emolinfopoietico   trombocitopenia, anemia, linfodenopatia   pancitopenia anemia aplastica
Disturbi del sistema immunitario     sarcoidosi, tiroidite anafilassi, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide porpora trombocitopenica idiopatica o trombotica
Patologie endocrine   Ipotiroidismo, ipertiroidismo diabete chetoacidosi diabetica  
Disturbi del metabolismo e della nutrizione anoressia   disidratazione    
Disturbi psichiatrici depressione*, ansia, insonnia* Disturbi emozionali, alterazione dell’umore aggressività, nervosismo, diminuzione del desiderio sessuale ideazione suicidaria, allucinazioni suicidio, disturbi psicotici  
Patologie del sistema nervoso cefalea, capogiri*, riduzione della concentrazione Diminuzione della memoria, sincope, debolezza, emicrania, ipoestesia, iperestesia, parestesia, tremore, disturbi del gusto, incubi notturni, sonnolenza neuropatia periferica coma, convulsioni, paralisi facciale  
Patologie dell’occhio   visione offuscata, dolore oculare, infiammazione oculare, xeroftalmia emorragia retinica neuropatia ottica, papilledema, retinopatia vascolare, retinopatia, ulcera corneale perdita della vista
Patologie dell’orecchio e del labirinto   vertigini, otalgia perdita dell’udito    
Patologie cardiache   tachicardia, palpitazioni, edema periferico   infarto del miocardio, scompenso cardiaco congestizio, angina, tachicardia sopraventricolare, aritmia, fibrillazione atriale, pericardite, cardiomiopatia  
Patologie vascolari   Vampate ipertensione emorragia cerebrale, vasculite  
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche dispnea, tosse dispnea da sforzo, epistassi, nasofaringite, congestione dei seni nasali e paranasali, congestione nasale, rinite, mal di gola sibili polmonite interstiziale che include esito letale, embolia polmonare  
Patologie gastrointestinali diarrea*, nausea*, dolore addominale* vomito, dispepsia, disfagia, ulcerazioni della bocca, emorragia gengivale, glossite, stomatite, flatulenza secchezza delle fauci emorragia gastrointestinale ulcera peptica, pancreatite  
Patologie epatobiliari     disfunzione epatica insufficienza epatica, colangite, steatosi  
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo alopecia, dermatite, prurito, secchezza cutanea rash, aumento della sudorazione, psoriasi, orticaria, eczema, disturbi cutanei, reazione di fotosensibilità, sudori notturni angioedema   necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, angioedema, eritema mulltiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa mialgia, artralgia mal di schiena, artrite, debolezza muscolare, dolore osseo, male al collo, dolore muscolo-scheletrico, crampi muscolari   miosite  
Patologie urinarie e renali       insufficienza renale  
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella   Impotenza      
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione febbre, brividi*, dolore*, astenia, affaticamento, reazione al sito di iniezione*, irritabilità* dolore toracico, malattia simil-influenzale, malessere, letargia, vampate, sete      
Esami diagnostici   perdita di peso      
Traumatismo e avvelenamento       sovradosaggio di sostanza  

* Queste reazioni avverse sono state comuni (≥ 1/100 - < 1/10) nei pazienti affetti da epatite cronica B trattati con Pegasys in monoterapia

Valori di laboratorio

Il trattamento con Pegasys è risultato associato con anomalie dei valori di laboratorio: aumento delle ALT, aumento della bilirubina, disturbi elettrolitici (ipopotassiemia, ipocalcemia, ipofosfatemia), iperglicemia, ipoglicemia e aumento dei trigliceridi (vedere paragrafo 4.4). Fino al 2% dei pazienti, sia con Pegasys in monoterapia sia con trattamento di associazione con ribavirina, ha segnalato un aumento dei livelli delle ALT che ha portato a una modificazione della dose o alla sospensione del trattamento.

Il trattamento con Pegasys è risultato associato con diminuzioni dei valori ematologici (leucopenia, neutropenia, linfopenia, trombocitopenia ed emoglobina), che generalmente migliorano con la modificazione della dose, e ritornano ai valori pre-trattamento entro 4-8 settimane dal termine del trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Neutropenia moderata (CAN: 0,749 - 0,5 x 109/l) e severa (CAN: < 0,5 x 109/l) è stata osservata rispettivamente nel 24% (216/887) e nel 5% (41/887) dei pazienti che hanno ricevuto Pegasys 180 mcg e ribavirina 1000/1200 milligrammi per 48 settimane.

Anticorpi anti-interferone

L’1-5% dei pazienti trattati con Pegasys ha sviluppato anticorpi neutralizzanti anti-interferone. Come con altri interferoni, si è osservata una maggiore incidenza di anticorpi neutralizzanti nell’epatite cronica B. Tuttavia in nessuna delle due patologie vi è stata correlazione con una mancata risposta terapeutica.

Funzionalità tiroidea

Il trattamento con Pegasys è stato associato ad anormalità clinicamente significative nei valori di funzionalità tiroidea che hanno richiesto un intervento clinico (vedere paragrafo 4.4). La frequenza osservata (4,9%) in pazienti trattati con Pegasys e ribavirina (NV15801) è simile a quella osservata con altri interferoni.

Valori di laboratorio in pazienti con coinfezione da HIV-HCV

Sebbene tossicità ematologiche dovute a neutropenia, trombocitopenia ed anemia si siano verificate con maggior frequenza in pazienti con HIV-HCV, la maggior parte di esse è stata trattata mediante la modificazione della dose e l’impiego di fattori della crescita e solo di

rado ha richiesto la sospensione anticipata del trattamento. La diminuzione dei livelli di CAN al di sotto di 500 cellule/mm³ è stata osservata rispettivamente nel 13% e nell’11% dei pazienti che ricevevano Pegasys in monoterapia e in terapia di associazione. È stata osservata una diminuzione delle piastrine al di sotto di 50.000/mm³ rispettivamente nel 10% e nell’8% dei pazienti che ricevevano Pegasys in monoterapia e in terapia di associazione. Rispettivamente nel 7% e nel 14% dei pazienti trattati con Pegasys in monoterapia o in terapia di associazione è stata segnalata anemia (emoglobina < 10 g/dl).

Eventi avversi successivi alla commercializzazione

Infezioni e infestazioni:

Sepsi: frequenza non nota.

Come con altri interferoni alfa, durante la terapia con Pegasys sono stati riportati casi di sepsi.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Aplasia eritroide pura: frequenza non nota.

Come con altri interferoni alfa, durante la terapia con Pegasys sono stati riportati casi di aplasia eritroide pura.

Disturbi del sistema immunitario:

Rigetto di trapianto epatico e renale: frequenza sconosciuta.

Con Pegasys, da solo o in combinazione con ribavirina, sono stati riportati casi di rigetto di trapianto epatico e renale.

In corso della terapia con interferoni alfa è stata riportata un’ampia casistica di patologie autoimmuni e immunomediate, inclusi disordini tiroidei, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide (di nuova insorgena o riattivazione), porpora trombocitopenica idiopatica e trombotica trombocitopenica, vasculite, neuropatie tra cui mononeuropatie e la malattia di Voght-Koyanagy-Harada (vedi anche paragrafo 4.4, Malattia autoimmune).

Disturbi psichiatrici:

Forma maniacale, disordine bipolare: frequenza non nota.

Come con altri interferoni alfa, durante la terapia con Pegasys sono stati riportati casi di forme maniacali e disordine bipolare.

Ideazione omicida: frequenza non nota.

Patologie del sistema nervoso:

ischemia cerebrale: frequenza non nota.

Patologie dell’occhio:

distacco retinico essudativo: frequenza non nota.

Come con altri interferoni alfa, durante la terapia con Pegasys è stato riportato un distacco retinico essudativo.

Patologie vascolari:

Ischemia periferica: frequenza non nota.

Come con altri interferoni alfa, durante la terapia con Pegasys sono stati riportati casi di ischemia periferica.

Patologie gastrointestinali:

Colite ischemica: frequenza non nota.

Come con altri interferoni alfa, durante la terapia con Pegasys sono stati riportati casi di colite ischemica.

Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa:

rabdomiolisi: frequenza non nota.

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Gravidanza e allattamento

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso del peginterferone alfa-2a in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. Pegasys deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il possibile beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto.

Non è noto se i costituenti di questo medicinale vengano escreti nel latte materno. A causa di potenziali reazioni avverse nei neonati in fase di allattamento, l’allattamento deve essere interrotto prima dell’inizio del trattamento.

Uso con ribavirina

Sono stati dimostrati significativi effetti teratogenici e/o embriocidi in tutte le specie animali esposte a ribavirina. La terapia con ribavirina è controindicata nella donne in stato di gravidanza. Deve essere prestata estrema cautela per evitare gravidanze nelle pazienti o nelle compagne di pazienti maschi che assumono Pegasys in associazione con ribavirina. Le pazienti di sesso femminile in età fertile e i loro partner devono usare entrambi un contraccettivo efficace durante il trattamento e per 4 mesi dopo aver portato a termine il trattamento. I pazienti di sesso maschile e le loro partner devono usare entrambi un contraccettivo efficace durante il trattamento e per 7 mesi dopo aver portato a termine il trattamento. Fare riferimento all’RCP della ribavirina.

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Conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare.

Tenere la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

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Malattie Collegate: 2

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Questo farmaco disponibile in altre 4 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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