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ALTRI ANTINEOPLASTICI

TRISENOX

EV 10F 10ML 1MG/ML

TEVA ITALIA Srl

Descrizione prodotto

TRISENOX*EV 10F 10ML 1MG/ML

Principio attivo

ACIDO ARSENIOSO

Forma farmaceutica

PREPARAZIONE INIETTABILE

ATC livello 3

ALTRI ANTINEOPLASTICI

Tipo prodotto

FARMACO SOLO USO OSPEDALIERO

Prezzo al pubblico

8954.26


Codice ATC livello 5:
L01XX27

Codice AIC:
35712013


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

TRISENOX è indicato per l’induzione della remissione e come terapia di consolidamento in pazienti adulti affetti da leucemia promielocitica acuta (LPA) recidivata o refrattaria, caratterizzata dalla presenza della traslocazione t(15;17) e/o del gene PML (leucemia promielocitica) /RAR (recettore dell’acido alfa retinoico). Il trattamento precedente deve aver incluso chemioterapia e terapia retinoide.

Il tasso di risposta a TRISENOX di altri sottotipi di leucemia mieloide acuta non è stato esaminato.

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Composizione

Un ml di TRISENOX contiene 1 mg di Triossido di arsenico

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

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Eccipienti

Idrossido di sodio

Acido cloridrico come regolatore del pH

Acqua per preparazioni iniettabili

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Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

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Posologia

Posologia

TRISENOX deve essere somministrato sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento delle leucemie acute e delle speciali procedure di monitoraggio descritte nella Sezione 4.4. La dose consigliata è la stessa per bambini, adulti ed anziani.

Programma del trattamento di induzione

TRISENOX deve essere somministrato per via endovenosa ad una dose fissa di 0,15 mg/kg/die tutti i giorni, fino alla remissione del midollo osseo (presenza di meno del 5% di blasti nel midollo osseo cellulare, con nessun segno della presenza di cellule leucemiche). Se la remissione del midollo osseo non si verifica entro il 50° giorno, la somministrazione deve essere interrotta.

Programma del trattamento di consolidamento

Il trattamento di consolidamento deve iniziare tra le 3 e le 4 settimane successive al completamento della terapia di induzione. TRISENOX va somministrato per via endovenosa ad una dose di 0,15 mg/kg/die per 25 dosi, somministrata 5 giorni la settimana, seguita da un intervallo di 2 giorni e ripetuta per 5 settimane.

Uso pediatrico

L’esperienza nei bambini è limitata. Su 7 pazienti di età inferiore ai 18 anni (range, 5-16 anni) trattati con TRISENOX alla dose raccomandata di 0.15 mg/kg/die, 5 hanno ottenuto una risposta completa. Sicurezza ed efficacia non sono state studiate in pazienti pediatrici di età inferiore ai 5 anni).

Pazienti con insufficienza epatica e/o renale

Poiché sono dipsonibili dati limitati per quanto riguarda tutti i gruppi con insufficienza epatica e tutti quelli con insufficienza renale, si consiglia cautela nell’uso di TRISENOX nei pazienti con insufficienza epatica e/o renale.

Modo di somministrazione

TRISENOX deve essere somministrato per via endovenosa nell’arco di 1-2 ore. La durata dell’infusione può essere prolungata ad un massimo di 4 ore se si osservano reazioni vasomotorie.

Non c’è bisogno di catetere venoso centrale. A causa dei sintomi connessi alla patologia, per i pazienti sarà necessario procedere a ricovero all’inizio del trattamento onde assicurare un monitoraggio adeguato.

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Avvertenze e precauzioni

I pazienti clinicamente instabili affetti da LPA sono a rischio particolarmente alto e richiederanno un monitoraggio più frequente dei livelli di elettroliti e glicemia, oltre ad analisi più frequenti dei parametri ematologici, epatici, renali e della coagulazione.

Sindrome da attivazione leucocitaria (Sindrome da differenziazione LPA): Il 25% dei pazienti affetti da LPA e trattati con TRISENOX ha accusato sintomi simili ad una sindrome denominata sindrome da acido retinoico-leucemica promielocitica acuta (AR-LPA) o sindrome da differenziazione LPA, caratterizzata da febbre, dispnea, aumento del peso, infiltrati polmonari e versamento pleurico o pericardico con o senza leucocitosi. Questa sindrome può rivelarsi fatale. Il trattamento della sindrome non è stato studiato in maniera completa, ma si è ricorsi alla somministrazione di steroidi a dosaggi elevati al primo sospetto di sindrome da differenziazione LPA, che sembra mitigare i segni e i sintomi.

Al manifestarsi dei primi segni clinici (febbre ingiustificata, dispnea e/o aumento del peso, risultati anomali dell’auscultazione toracica o anomalie radiografiche) il trattamento con steroidi a dosaggi elevati deve essere cominciato immediatamente (desametasone 10 mg, somministrato per via endovenosa due volte al giorno), indipendentemente dalla conta leucocitaria. Il trattamento deve essere continuato per almeno 3 giorni o più, fino alla remissione dei sintomi. La maggioranza dei pazienti non richiede l’interruzione della terapia con TRISENOX durante il trattamento della sindrome da differenziazione LPA. Si consiglia di astenersi dall’aggiungere la chemioterapia al trattamento steroideo, vista l’assenza di esperienza con la somministrazione concomitante di steroidi e chemioterapia durante il trattamento della sindrome da attivazione leucocitaria dovuta a TRISENOX.

L’esperienza successiva all’immissione in commercio suggerisce che una sindrome simile si può verificare in pazienti affetti da altre neoplasie. Per il monitoraggio e la gestione di questi pazienti, attenersi a quanto descritto sopra.

Anomalie dell’elettrocardiogramma (ECG): Il triossido di arsenico può provocare un prolungamento dell’intervallo QT e blocco atrioventricolare completo. Il prolungamento del tratto QT può portare ad un’aritmia ventricolare del tipo torsione di punta, che può essere fatale. Un precedente trattamento con antracicline può aumentare il rischio del prolungamento QT. Il rischio di torsioni di punta è correlato all’entità del prolungamento QT, alla somministrazione concomitante di farmaci che prolungano il tratto QT quali gli antiaritmici di classe Ia e III (es. chinidina, amiodarone, sotalolo, dofetilide), gli antipsicotici (es. tioridazina), gli antidepressivi (es. amitriptilina), alcuni macrolidi (es. eritromicina), alcuni antistaminici (es. terfinadina e astemizolo), alcuni chinolonici (es. sparfloxacina) ed altri farmaci noti per prolungare l’intervallo QT (es. cisapride), un’anamnesi di torsioni di punta, prolungamento preesistente dell’intervallo QT, insufficienza cardiaca congestizia, somministrazione di diuretici potassio-disperdenti, amfotericina B ed altre condizioni che portano ad ipokaliemia o ipomagnesiemia. Nei trial clinici il 40% dei pazienti trattati con TRISENOX ha accusato almeno un prolungamento dell’intervallo QT-corretto (QTc) maggiore di 500 ms. È stato osservato un prolungamento dell’intervallo QTc tra 1 e 5 settimane dopo l’infusione di TRISENOX, che è poi ritornato ai valori basali entro 8 settimane dall’infusione di TRISENOX. Un paziente (che riceveva politerapia inclusa amfotericina B) ha avuto torsione di punta asintomatica nel corso della terapia di induzione per LPA recidivata.

Raccomandazioni per il monitoraggio di ECG ed elettroliti: Prima di iniziare la terapia con TRISENOX, devono essere eseguiti un ECG a 12 derivazioni e l’analisi degli elettroliti sierici (potassio, calcio e magnesio) e della creatinina. Eventuali anomalie elettrolitiche preesistenti devono essere corrette e, se possibile, i farmaci noti per prolungare l’intervallo QT devono essere interrotti.

Nei pazienti con rischio di prolungamento dell’intervallo QTc o di torsione di punta si dovrebbe effettuare un monitoraggio elettrocardiografico continuo. Nel caso di pazienti con QTc maggiore di 500 ms, è necessario completare misure correttive e rivalutare il QTc con ECG seriali, prima di considerare l’uso di TRISENOX. Durante la terapia con TRISENOX, le concentrazioni di potassio devono essere mantenute sopra i 4 mEq/L e quelle di magnesio sopra i 1,8 mg/dL. I pazienti che raggiungono un valore assoluto dell’intervallo QT > 500 ms. devono essere riesaminati e, se necessario, devono essere prese misure immediate per correggere i fattori di rischio concomitanti, considerando nel contempo il rapporto rischio/beneficio del proseguimento rispetto alla sospensione della terapia con TRISENOX. Se si verifica sincope o battito cardiaco rapido o irregolare, il paziente deve essere ricoverato e monitorato in maniera continua, e dovranno essere determinati gli elettroliti sierici e interrotta la terapia con TRISENOX finché l’intervallo QTc regredirà a meno di 460 ms, finché non saranno corrette le anomalie elettrolitiche e finché sincope e battito cardiaco irregolare cesseranno. Non vi sono dati sull’effetto di TRISENOX sull’intervallo del QTc durante l’infusione.

L’ettrocardiogramma deve essere eseguito due volte la settimana, e con maggiore frequenza nei pazienti clinicamente instabili, durante il trattamento di induzione e di consolidamento.

Modifica della posologia

Il trattamento con TRISENOX deve essere interrotto, regolato o sospeso prima del termine programmato della terapia ogniqualvolta si osservi un grado di tossicità pari a 3 o più ai sensi dei Criteri di Tossicità Comuni del National Cancer Institute, Versione 2, qualora si ritenga possibilmente associato al trattamento con TRISENOX. I pazienti che manifestano reazioni che si ritiene siano associate a TRISENOX devono riprendere il trattamento solo dopo che l’evento tossico si è risolto, oppure dopo il ritorno allo stato basale dell’anormalità che ha dettato l’interruzione del trattamento. In tali casi il trattamento deve essere ripreso al 50% della precedente dose giornaliera. Se l’evento tossico non si ripresenta entro 3 giorni dalla ripresa del trattamento alla dose ridotta, la dose giornaliera può essere aumentata nuovamente al 100% della dose originaria. I pazienti che accusano una recidiva della tossicità devono essere esclusi dal trattamento.

Analisi di laboratorio

I livelli di elettroliti e glicemia, oltre alle analisi dei parametri, ematologici, epatici, renali e della coagulazione del paziente devono essere monitorati almeno due volte la settimana, e con maggiore frequenza nei pazienti clinicamente instabili, durante la fase di induzione ed almeno una volta la settimana nella fase di consolidamento.

Pazienti con insufficienza renale

Poiché sono disponibili dati limitati per quanto riguarda tutti i gruppi con insufficienza renale, si consiglia cautela nell’uso di TRISENOX nei pazienti con insufficienza renale. L’esperienza in pazienti con grave insufficienza renale è insufficiente per stabilire se è necessario un aggiustamento della posologia. L’uso di TRISENOX nei pazienti in dialisi non è stato studiato.

Pazienti con insufficienza epatica

Poiché sono disponibili dati limitati per quanto riguarda tutti i gruppi con insufficienza epatica, si consiglia cautela nell’uso di TRISENOX nei pazienti con insufficienza epatica. L’esperienza in pazienti con insufficienza epatica grave è insufficiente per stabilire se è necessario un aggiustamento della posologia.

Pazienti anziani

I dati clinici disponibili sull’uso di TRISENOX negli anziani sono limitati. Si richiede cautela in questi pazienti.

Iperleucocitosi

In alcuni pazienti, il trattamento con TRISENOX è stato associato allo sviluppo di iperleucocitosi (≥ 10 x 10³/ mcL). Non sembrava esserci alcun rapporto fra la conta leucocitaria basale e lo sviluppo di iperleucocitosi, né una correlazione fra la conta leucocitaria basale e le conte leucocitarie di picco. L’iperleucocitosi non è mai stata trattata con ulteriore chemioterapia e si è risolta con il proseguimento di TRISENOX. Le conte leucocitarie durante la terapia di consolidamento non erano alte come durante il trattamento di induzione ed erano di < 10 x 10³/ mcL, ad eccezione di un solo paziente che aveva una conta leucocitaria di 22 x 10³/ mcL durante il trattamento di consolidamento. Venti pazienti (50%) hanno accusato leucocitosi. Tuttavia, in tutti questi pazienti la conta leucocitaria era in calo oppure si era normalizzata, entro l’inizio della remissione del midollo osseo, e pertanto non è stato necessario procedere a chemioterapia citotossica o a leucoferesi.

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Interazioni

Non sono state condotte valutazioni formali delle interazioni farmacocinetiche fra TRISENOX ed altri prodotti medicinali terapeutici. Il prolungamento dell’intervallo QT/QTc è previsto durante il trattamento con TRISENOX e sono stati inoltre osservati casi di torsione di punta e arresto cardiaco completo. I pazienti che assumono o che hanno assunto prodotti medicinali che provocano ipokaliemia o ipomagnesiemia, quali i diuretici o l’amfotericina B, possono essere a rischio maggiore per le torsioni di punta. Si consiglia cautela quando TRISENOX è somministrato insieme ad altri prodotti medicinali che provocano il prolungamento dell’intervallo QT/QTc, quali gli antibiotici macrolidi, l’antipsicotico tioridazina, o prodotti medicinali che provocano ipokaliemia o ipomagnesiemia. La sezione 4.4 contiene ulteriori informazioni sui medicinali che prolungano l’intervallo QT. Non si conosce l’influenza di TRISENOX sull’efficacia di altri antileucemici.

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Effetti indesiderati

Nel corso degli studi clinici controllati si sono verificate reazioni avverse correlate di grado CTC 3 e 4 nel 37% dei pazienti. Le reazioni riferite con più frequenza sono state iperglicemia, ipokaliemia, neutropenia ed aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT). La leucocitosi si è verificata nel 50% dei pazienti con LPA, come da esami ematologici, piuttosto che dalle segnalazioni di eventi indesiderati.

Le reazioni avverse gravi erano comuni (1-10%) e non inaspettate in questa popolazione. Le reazioni avverse gravi attribuite a TRISENOX includevano sindrome da differenziazione LPA (3), leucocitosi (3) prolungamento dell’intervallo QT (4, di cui 1 con torsione di punta), fibrillazione atriale/flutter atriale (1), iperglicemia (2), ed una varietà di eventi indesiderati gravi associati ad emorragia, infezioni, dolore, diarrea, nausea.

In generale gli eventi indesiderati insorti col trattamento tendevano a ridursi col tempo, forse grazie al miglioramento del processo patologico di base. I pazienti tendevano a tollerare la terapia di consolidamento e mantenimento con meno tossicità rispetto al trattamento di induzione. Ciò è dovuto probabilmente all’effetto confondente della malattia sugli eventi avversi e alle numerose terapie farmacologiche concomitanti necessarie per controllare i sintomi e la morbosità.

La seguente tabella contiene una lista delle reazioni avverse di grado 3 e 4 correlate ai farmaci per i 107 pazienti trattati con TRISENOX in studi clinici (le frequenze sono definite come segue: comune da ≥1/100 a < 1/10, non comune da ≥1/1.000 a < 1/100).

Nell’ambito di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente

Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia, trombocitopenia Neutropenia febbrile, leucocitosi, leucopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperglicemia ,ipokaliemia Ipermagnesiemia, ipernatremia, chetoacidosi
Patologie del sistema nervoso Parestesie  
Patologie cardiache   Versamento pericardico, tachicardia
Patologie vascolari   Vasculite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Pleurodinia, dispnea Emorragia alveolare polmonare, versamento pleurico, ipossia
Patologie gastrointestinali   Diarrea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo   Prurito, eritema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolori ossei, artralgia Mialgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia, stanchezza Dolore toracico, dolore
Esami diagnostici Intervallo QT prolungato all’ECG Aumento dell’ALT, aumento dell’aspartato aminotransferasi Iperbilirubinemia, ipomagnesiemia

Durante il trattamento con TRISENOX, 13 dei 52 pazienti partecipanti agli studi sulla LPA hanno sviluppato uno o più sintomi della sindrome da differenziazione LPA, caratterizzati da febbre, dispnea, aumento del peso, infiltrati polmonari e versamenti pleurici o pericardici, con o senza leucocitosi (vedere paragrafo 4.4). Ventisette pazienti hanno avuto leucocitosi (conta leucocitaria basale ≥10 x 10³/mcL) durante la terapia di induzione, e 4 di essi avevano valori superiori a 100.000/mcl.

La conta leucocitaria basale non era correlata allo sviluppo della leucocitosi e le conte leucocitarie durante la terapia di consolidamento non erano così alte come durante la terapia di induzione. In questi studi la leucocitosi non era trattata con farmaci chemioterapici. I farmaci usati per ridurre la conta leucocitaria spesso aggravano le tossicità associate alla leucocitosi e nessun approccio standard si è dimostrato efficace. Un paziente trattato con un protocollo sperimentale è deceduto per infarto cerebrale dovuto a leucocitosi, a seguito del trattamento con chemioterapici per ridurre la conta leucocitaria. L’approccio consigliato è l’osservazione, con intervento solo in casi selezionati.

La mortalità negli studi pilota dovuta all’emorragia associata a coagulazione intravascolare disseminata (CID) era molto comune (> 10%), in linea con la mortalità precoce osservata in letteratura.

Il triossido di arsenico può provocare un prolungamento dell’intervallo QT (consultare la sezione 4.4.). Il prolungamento QT può portare ad un’aritmia ventricolare di tipo torsione di punta, che può essere fatale. Il rischio di torsioni di punta è correlato all’entità del prolungamento QT, alla somministrazione concomitante di farmaci noti per prolungare l’intervallo QT, a un’anamnesi di torsioni di punta, prolungamento preesistente dell’intervallo QT, insufficienza cardiaca congestizia, somministrazione di diuretici potassio-disperdenti ed altre condizioni che portano ipokaliemia o ipomagnesiemia. Durante la terapia d’induzione, una paziente (che riceveva prodotti medicinali multipli e concomitanti, compresa amfotericina B) ha avuto torsione di punta asintomatica durante la terapia di induzione per LPA recidivata con triossido di arsenico. La paziente ha proseguito con la terapia di consolidamento senza dare altre prove di prolungamento dell’intervallo QT.

La neuropatia periferica, caratterizzata da parestesie/disestesie, è un effetto comune e ben attestato dell’arsenico ambientale. Solo 2 pazienti hanno interrotto il trattamento prima del previsto a causa di questo evento indesiderato, ed uno di essi ha continuato con ulteriore TRISENOX in un protocollo successivo. Il quarantaquattro percento dei pazienti ha accusato sintomi associabili alla neuropatia.

Gran parte di questi sintomi era di entità da lieve a moderata, e reversibile terminando il trattamento con TRISENOX.

Durante l’uso di Trisenox successivamente all’approvazione sono stati identificati i seguenti eventi avversi e sono stati inclusi in base alla frequenza osservata, al grado di gravità e al possibile nesso causale con Trisenox. Essi sono elencati di seguito in base alla classificazione persistemi eorgani ed in base alla frequenza (le frequenze sono definite come: non comune da ≥1/1.000 a <1/100, non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi Non comune Non nota
Infezione e infestazioni Sepsi, polmonite batterica, Herper simplex  
Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia Pancitopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Disidratazione, ritenzione di liquidi  
Disturbi psichiatrici Stato confusionale  
Patologie del sistema nervoso Convulsioni, capogiro  
Patologie dell’occhio Vista offuscata  
Patologie cardiache Insufficienza cardiaca, tachicardia ventricolare, extrasistole ventricolare  
Patologie vascolari Ipotensione  
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Polmonite Sindrome di differenziazione
Patologie gastrointestinali Vomito, dolore addominale  
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Edema facciale, eruzione cutanea  
Patologie renali e urinarie Insufficienza renale  
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazone Edema, brividi  
Esami diagnostici Aumento della creatinina ematica, aumento ponderale  

Nell’esperienza post-marketing, una sindrome di differenziazione simile alla sindrome da acido retinico è stata anche riportata per il trattamento con TRISENOX di neoplasie maligne diverse da APL.

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Gravidanza e allattamento

Il triossido di arsenico si è dimostrato embriotossico e teratogeno negli studi su animali (vedere paragrafo 5.3). Non sono stati effettuati studi sulle donne in stato di gravidanza che assumono TRISENOX. Se questo medicinale è utilizzato durante la gravidanza, oppure se la paziente rimane incinta mentre assume questo prodotto, è necessario informarla del possibile rischio per il feto. Gli uomini e le donne in età fertile devono usare efficaci metodi contraccettivi durante il trattamento con TRISENOX.

L’arsenico viene escreto nel latte umano. Per il rischio di potenziali reazioni avverse gravi da TRISENOX nei bambini in corso di allattamento, l’allattamento deve essere sospeso prima e durante l’intero periodo di somministrazione.

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Conservazione

Non congelare.

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Malattie Collegate: 1

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Questo farmaco disponibile in altre 1 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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