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ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

DARILIN

60CPR RIV 450MG

RECORDATI SpA

Descrizione prodotto

DARILIN*60CPR RIV 450MG

Principio attivo

VALGANCICLOVIR CLORIDRATO

Forma farmaceutica

COMPRESSE RIVESTITE

ATC livello 3

ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

Tipo prodotto

FARMACO ETICO

Prezzo al pubblico

1778.83


Codice ATC livello 5:
J05AB14

Codice AIC:
35740012


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Darilin è indicato per il trattamento di induzione e mantenimento della retinite da citomegalovirus (CMV) in pazienti con sindrome di immunodeficienza acquisita (AIDS).

Darilin è indicato per la prevenzione della malattia da CMV in pazienti CMV negativi, sottoposti a trapianto di organo solido da donatore CMV positivo.

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Composizione

Ogni compressa contiene 496,3 mg di valganciclovir cloridrato corrispondenti a 450 mg di valganciclovir (come base libera).

Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Nucleo della compressa

Povidone K30

Crospovidone

Cellulosa microcristallina

Acido stearico

Rivestimento della compressa

Rosa opadry 15B24005 contenente: ipromellosa, titanio diossido (E171), macrogol 400, ferro ossido rosso (E172), polisorbato 80.

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Controindicazioni

Darilin è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità a valganciclovir, ganciclovir o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Data la somiglianza di struttura chimica tra Darilin, aciclovir e valaciclovir, è possibile una reazione di ipersensibilità crociata tra questi farmaci. Quindi Darilin è controindicato in pazienti con nota ipersensibilità ad aciclovir o valaciclovir.

Darilin è controindicato durante l’allattamento, vedere paragrafo 4.6.

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Posologia

Attenzione: al fine di evitare possibili sovradosaggi si raccomanda di attenersi strettamente alle indicazioni circa le dosi; vedere paragrafi 4.4 e 4.9.

Il valganciclovir è metabolizzato a ganciclovir in modo rapido ed esteso dopo somministrazione orale. La dose di 900 mg due volte al giorno è terapeuticamente equivalente a ganciclovir 5 mg/kg due volte al giorno per via endovenosa.

Dosi standard negli adulti

Trattamento di induzione della retinite da CMV

Per pazienti con retinite da CMV in fase attiva, la dose raccomandata è 900 mg di valganciclovir (due compresse di Darilin da 450 mg) due volte al giorno per 21 giorni, assunta, quando possibile, con il cibo. Un trattamento di induzione più prolungato può aumentare il rischio di tossicità midollare (vedere paragrafo 4.4).

Trattamento di mantenimento della retinite da CMV

In seguito a trattamento di induzione, o in pazienti con retinite da CMV in fase inattiva, la dose raccomandata è 900 mg di valganciclovir (due compresse da 450 mg di Darilin) una volta al giorno, assunta quando possibile con il cibo. I pazienti nei quali la retinite peggiora possono ripetere il trattamento di induzione, tenendo presente la possibilità di resistenza virale al farmaco.

Prevenzione della malattia da CMV nel trapianto di organo solido

Per i pazienti sottoposti a trapianto di rene, la dose raccomandata è di 900 mg (due compresse di Darilin da 450 mg) una volta al giorno, iniziando entro 10 giorni dal trapianto e proseguendo fino a 100 giorni dopo il trapianto. Si può continuare la profilassi fino a 200 giorni dopo il trapianto (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).

Per pazienti sottoposti a trapianto di organo solido escluso il rene, la dose raccomandata è 900 mg (due compresse di Darilin da 450 mg) una volta al giorno, iniziando entro 10 giorni dal trapianto e proseguendo fino a 100 giorni dopo il trapianto.

Quando possibile, le compresse devono essere assunte con il cibo.

Istruzioni per dosi particolari

Pazienti con funzione renale alterata

I livelli di creatinina sierica e di clearance della creatinina devono essere attentamente controllati. Sono richiesti aggiustamenti della dose in base ai livelli di clearance della creatinina riportati nella tabella sottostante (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Una stima della clearance della creatinina (ml/min) può essere correlata alla creatinina sierica attraverso la seguente formula:

Per gli uomini

(140 âE.“ età [anni]) x (peso corporeo [kg])
(72) x (0,011 x creatinina sierica [mcmol/l])

Per le donne = 0,85 x valore degli uomini

CrCl (ml/min) Dose di induzione di Valganciclovir Dose di mantenimento/prevenzione di valganciclovir
≥ 60 900 mg (2 compresse) due volte al giorno 900 mg (2 compresse) una volta al giorno
40 âE.“ 59 450 mg (1 compressa) due volte al giorno 450 mg (1 compressa) una volta al giorno
25 âE.“ 39 450 mg (1 compressa) una volta al giorno 450 mg (1 compressa) ogni due giorni
10 âE.“ 24 450 mg (1 compressa) ogni due giorni 450 mg (1 compressa) due volte alla settimana
< 10 non raccomandato non raccomandato

Pazienti sottoposti a emodialisi

Per pazienti in emodialisi (CrCl < 10 ml/min) non può essere raccomandata alcuna dose. Darilin non deve essere utilizzato in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Pazienti con alterata funzione epatica

La sicurezza e l’efficacia di Darilin compresse non sono state studiate in pazienti con alterata funzione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti pediatrici

La sicurezza e l’efficacia di Darilin in pazienti pediatrici non è stata stabilita da studi clinici adeguati e ben controllati. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 a non può essere fornita alcuna raccomandazione sulla posologia.

Pazienti anziani

La sicurezza e l’efficacia non sono state determinate in questa popolazione di pazienti.

Pazienti con grave leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia

Vedere paragrafo 4.4 prima di iniziare la terapia.

Se si verifica una significativa riduzione della conta di cellule ematiche durante la terapia con Darilin, si deve prendere in considerazione il trattamento con fattori di crescita emopoietici e/o l’interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Modalità di somministrazione

Darilin è somministrato per via orale, e quando possibile, deve essere assunto con il cibo (vedere paragrafo 5.2).

Le compresse non devono essere rotte o frantumate. Poiché Darilin è considerato potenzialmente teratogeno e carcinogeno per l’uomo, deve essere posta attenzione nel maneggiare compresse rotte (vedere paragrafo 4.4). Evitare il contatto diretto della pelle e delle membrane mucose con le compresse rotte o frantumate. Se si verificasse un contatto del genere, lavare accuratamente con acqua e sapone e sciacquare con cura gli occhi con acqua sterile o con acqua corrente se quella sterile non è disponibile.

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Avvertenze e precauzioni

Prima di iniziare il trattamento con valganciclovir, i pazienti devono essere informati dei potenziali rischi per il feto. In studi animali valganciclovir è risultato mutageno, teratogeno, e causa di aspermatogenesi, carcinogeno e soppressore della fertilità femminile. Darilin, pertanto, deve essere considerato per l’uomo un potenziale teratogeno e carcinogeno con la potenzialità di causare difetti alla nascita e neoplasie (vedere paragrafo 5.3). È anche molto probabile che Darilin causi la temporanea o definitiva inibizione della spermatogenesi. Le donne in età fertile devono adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento. Gli uomini devono utilizzare contraccettivi di barriera durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo la sospensione del farmaco, a meno di non avere l’assoluta certezza che la partner non sia a rischio di gravidanza (vedere paragrafi 4.6, 4.8 e 5.3).

Valganciclovir può causare carcinogenicità e tossicità a livello riproduttivo a lungo termine.

In pazienti trattati con Darilin (e ganciclovir) sono state osservate grave leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, depressione del midollo osseo e anemia aplastica. La terapia non deve essere iniziata se la conta dei neutrofili è inferiore a 500 cellule/mcl o la conta delle piastrine è inferiore a 25000/mcl o il livello di emoglobina è inferiore a 8 g/dl (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Quando la profilassi si estende oltre i 100 giorni, si deve considerare la possibilità che si sviluppi leucopenia e neutropenia (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1).

Darilin deve essere usato con cautela nei pazienti con emocitopenia preesistente o con anamnesi di emocitopenia farmaco-correlata e in pazienti sottoposti a radioterapia.

Durante la terapia si raccomanda di effettuare un monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle piastrine. In pazienti con alterata funzione renale deve essere effettuato un più frequente monitoraggio della conta delle cellule ematiche. In pazienti con grave leucopenia, neutropenia, anemia e/o trombocitopenia deve considerarsi l’impiego di fattori di crescita emopoietici e/o l’interruzione della terapia (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

La biodisponibilità di ganciclovir dopo la somministrazione di una dose singola di 900 mg di valganciclovir è pari a circa il 60%, paragonata ad un 6% circa di biodisponibilità dopo la somministrazione orale di 1000 mg di ganciclovir (come capsule). Una esposizione eccessiva a ganciclovir può essere associata a eventi avversi potenzialmente letali. Di conseguenza si raccomanda stretta aderenza allo schema posologico quando viene istituita la terapia, al passaggio dal regime di induzione al regime di mantenimento, e nei pazienti che passano dalla terapia con ganciclovir orale a valganciclovir poiché Darilin non può sostituire la capsule di ganciclovir su una base uno a uno. I pazienti che cambiano terapia da ganciclovir capsule devono essere avvertiti del rischio di sovradosaggio in caso di assunzione di un numero di compresse di Darilin maggiore di quello prescritto (vedere paragrafi 4.2 e 4.9).

In pazienti con alterata funzione renale, sono necessari aggiustamenti della dose sulla base della clearance della creatinina (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

In pazienti in emodialisi Darilin non deve essere usato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

In pazienti in terapia con imipenem-cilastatina e ganciclovir sono state segnalate convulsioni. Darilin non deve essere usato insieme a imipenem-cilastatina a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti trattati con Darilin e a) didanosina, b) farmaci mielosoppressivi (ad esempio Zidovudina), o c) sostanze che alterano la corretta funzione renale devono essere attentamente monitorati per segnali di ulteriore tossicità (vedere paragrafo 4.5).

Lo studio clinico controllato che ha utilizzato valganciclovir per la profilassi della malattia da CMV nel trapianto, come riportato in dettaglio al paragrafo 5.1, non ha incluso pazienti sottoposti a trapianto di polmone o di intestino. Quindi l’esperienza in questo tipo di pazienti è limitata.

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Interazioni

Interazioni di farmaci con valganciclovir

Studi di interazione farmacologica con altri farmaci in vivo non sono stati effettuati con Darilin.

Poiché Darilin è metabolizzato in modo rapido ed esteso a ganciclovir, sono attese le stesse interazioni farmacologiche associate a ganciclovir.

Effetti di altri prodotti medicinali su ganciclovir

Imipenem-cilastatina

Sono state segnalate convulsioni in pazienti che assumevano contemporaneamente ganciclovir e imipenem-cilastatina. Questi farmaci non devono essere utilizzati contemporaneamente a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.4).

Probenecid

Il probenecid somministrato insieme a ganciclovir orale determina una riduzione (20%) statisticamente significativa della clearance renale di ganciclovir con conseguente aumento (40%) statisticamente significativo dell’esposizione. Questi cambiamenti sono risultati in accordo con un meccanismo di interazione che determina una competizione per la secrezione tubulare renale. Pertanto pazienti che assumono probenecid e Darilin devono essere strettamente monitorati per la tossicità da ganciclovir.

Effetti di ganciclovir su altri prodotti medicinali

Zidovudina

Quando zidovudina è stata somministrata in presenza di ganciclovir orale si è osservato un lieve (17%) ma statisticamente significativo incremento dell’AUC della zidovudina. Quando somministrato con zidovudina, sono state osservate inoltre concentrazioni di ganciclovir tendenzialmente inferiori anche se non in modo statisticamente significativo. Tuttavia, poiché sia ganciclovir che zidovudina hanno la potenzialità di causare neutropenia e anemia, alcuni pazienti possono non tollerare la somministrazione concomitante di entrambi i farmaci a dosi piene (vedere paragrafo 4.4).

Didanosina

Le concentrazioni plasmatiche di didanosina sono risultate costantemente aumentate quando questo farmaco è stato somministrato contemporaneamente a ganciclovir (sia per via orale che endovenosa).

Un aumento dell’AUC di didanosina compreso tra l’84% e il 124% è stato osservato con somministrazioni orali di ganciclovir di 3 g/die e 6 g/die; e analogamente è stato osservato un aumento dell’AUC di didanosina tra il 38% e il 67% con dosi di 5 mg/kg/die e 10 mg/kg/die di ganciclovir somministrato per via endovenosa. Non è stato osservato un effetto clinicamente significativo sulle concentrazioni di ganciclovir. I pazienti devono essere strettamente controllati per l’eventuale comparsa di tossicità da didanosina (vedere paragrafo 4.4).

Micofenolato mofetile

Sulla base dei risultati di uno studio condotto con somministrazione di dose singola tra quelle raccomandate di micofenolato mofetile (MMF) per via orale e di ganciclovir per via endovenosa unitamente ai noti effetti dell’alterata funzione renale sulla farmacocinetica del MMF e del ganciclovir, ci si deve attendere che la contemporanea somministrazione di questi agenti (che potenzialmente competono per la secrezione tubulare renale) risulterà in un incremento del metabolita MPAG (glicuronato fenolico dell’acido micofenolico) e delle concentrazioni di ganciclovir. Non sono previste sostanziali alterazioni della farmacocinetica dell’acido micofenolico (MPA), pertanto non si rendono necessari aggiustamenti della dose del MMF. In pazienti con alterata funzione renale ai quali vengano somministrati contemporaneamente MMF e ganciclovir, devono essere seguite le raccomandazioni circa le dosi del ganciclovir e i pazienti devono essere controllati attentamente. Dal momento che sia il MMF che il ganciclovir possono indurre neutropenia e leucopenia, è necessario un monitoraggio dei pazienti per controllare la tossicità additiva.

Zalcitabina

Non sono stati evidenziati cambiamenti clinici significativi della farmacocinetica dopo somministrazione contemporanea di zalcitabina e di ganciclovir. Sia valganciclovir che zalcitabina possono causare neuropatia periferica e i pazienti devono essere attentamente monitorati per l’insorgenza di tali eventi.

Stavudina

Non sono state osservate interazioni clinicamente significative quando stavudina e ganciclovir orale sono stati somministrati contemporaneamente.

Trimetoprim

Non si sono osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando trimetoprim e ganciclovir orale sono stati somministrati in associazione. Tuttavia è possibile un potenziamento della tossicità poiché entrambi i farmaci sono noti per essere mielosoppressivi, e quindi entrambi i farmaci possono essere somministrati contemporaneamente solo se i potenziali benefici superano i rischi.

Altri antiretrovirali

Appare improbabile a concentrazioni clinicamente rilevanti un effetto sinergico o antagonistico sulla inibizione dell’HIV in presenza di ganciclovir o del CMV in presenza di farmaci antiretrovirali. Ad esempio sono improbabili interazioni metaboliche con inibitori della proteasi o inibitori nonnucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTIs) a causa del mancato coinvolgimento del citocromo P450 nel metabolismo sia del valganciclovir che del ganciclovir.

Altre potenziali interazioni farmacologiche

La tossicità può essere aumentata quando valganciclovir è somministrato contemporaneamente, o assunto immediatamente prima o dopo, ad altri farmaci che inibiscono la replicazione di popolazioni cellulari in rapida divisione come avviene nel midollo osseo, nei testicoli e negli strati germinali della pelle e della mucosa gastrointestinale. Esempi di questi tipi di farmaci sono dapsone, pentamidina, flucitosina, vincristina, vinblastina, adriamicina, anfotericina B, trimetoprim/sulfamidici, analoghi nucleosidici e idrossiurea.

Poiché il ganciclovir è escreto per via renale (paragrafo 5.2), la sua tossicità può anche essere aumentata durante la co-somministrazione di valganciclovir con farmaci che possono ridurre la clearance renale del ganciclovir e quindi aumentare la sua esposizione. La clearance renale del ganciclovir può essere inibita da due meccanismi: (a) nefrotossicità causata da farmaci quali cidofovir e foscarnet e (b) dall’inibizione competitiva della secrezione tubulare renale attiva causata, ad esempio, da altri analoghi nucleosidici.

Perciò il concomitante uso di tutti questi farmaci con valganciclovir deve essere considerato solo nel caso in cui i potenziali benefici superino i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.4).

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Effetti indesiderati

Valganciclovir è un profarmaco di ganciclovir che viene metabolizzato in modo rapido ed esteso a ganciclovir dopo somministrazione orale. Gli effetti indesiderati noti associati all’utilizzo di ganciclovir possono essere attesi anche con valganciclovir. Tutti gli effetti indesiderati osservati nel corso degli studi clinici con valganciclovir sono stati precedentemente osservati con ganciclovir. Le reazioni avverse al farmaco segnalate con maggiore frequenza dopo somministrazione di valganciclovir sono la neutropenia, l’anemia e la diarrea.

Le formulazioni orali, valganciclovir e ganciclovir, sono associate a un rischio di diarrea superiore al ganciclovir endovena. Inoltre valganciclovir è associato a un maggior rischio di neutropenia e leucopenia rispetto a ganciclovir orale.

Una grave neutropenia (< 500 ANC/mcl) è riscontrata più frequentemente in pazienti con retinite da CMV trattati con valganciclovir che in pazienti sottoposti a trapianto di organo solido trattati con valganciclovir o ganciclovir orale.

Nella tabella seguente è riportata la frequenza delle reazioni avverse segnalate durante gli studi clinici con valganciclovir, ganciclovir per via orale o ganciclovir per via endovenosa. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000) e molto raro (<1/10.000). Le reazioni avverse elencate sono state segnalate nel corso di studi clinici per il trattamento di induzione e mantenimento della retinite da CMV in pazienti con AIDS, o per la profilassi della malattia da CMV in pazienti sottoposti a trapianto di fegato, rene o cuore. Nessuna reazione con frequenza rara o molto rara è stata identificata durante l’esperienza clinica. Nella tabella il termine (grave) tra parentesi indica che la reazione avversa è stata segnalata nei pazienti con un’intensità sia lieve/moderata sia grave/potenzialmente letale con quella specifica frequenza.

Sistema corporeo Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1000, <1/100)
Infezioni e infestazioni   Candidiasi orale, sepsi (batteriemia, viremia), cellulite, infezioni del tratto urinario  
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (grave), anemia Anemia grave, trombocitopenia (grave), leucopenia (grave), pancitopenia (grave) Depressione del midollo osseo
Disturbi del sistema immunitario     Reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione   Riduzione dell’appetito, anoressia  
Disturbi psichiatrici   Depressione, ansia, confusione, alterazione del pensiero Agitazione, disturbi psicotici
Patologie del sistema nervoso   Cefalea, insonnia, disgeusia (alterazione del gusto), ipoestesia, parestesia, neuropatia periferica, giramenti di testa (escluse vertigini), convulsioni Tremore
Patologie dell’occhio   Edema maculare, distacco della retina, corpi mobili vitreali, dolore oculare Disturbi della visione, congiuntivite
Patologie dell’orecchio e del labirinto   Mal d’orecchie Sordità
Patologie cardiache     Aritmia
Patologie vascolari     Ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Tosse  
Patologie gastrointestinali Diarrea Nausea, vomito, dolore addominale, dolore addome superiore, dispepsia, stipsi, flatulenza, disfagia Distensione addominale, ulcere della bocca, pancreatite
Patologie epatobiliari   Alterazione della funzionalità epatica (grave), aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, aumento dell’aspartato aminotransferasi Aumento dell’alanina aminotransferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo   Dermatite, sudorazione notturna, prurito Alopecia, orticaria, secchezza cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa   Mal di schiena, mialgia, artralgia, crampi muscolari  
Patologie renali e urinarie   Riduzione della clearance renale della creatinina, alterazione della funzione renale Ematuria, insufficienza renale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella     Infertilità maschile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione   Stanchezza, febbre, rigidità, dolore, dolore al torace, malessere, astenia  
Esami diagnostici   Perdita di peso, aumento della creatinina sierica  

Popolazione pediatrica

Sono disponibili dati molto limitati sull’esposizione a valganciclovir (vedere anche paragrafi 5.1 e 5.2).Di seguito una sintesi di tutti gli eventi avversi che si sono verificati in più del 10% (molto comuni) su tutta la popolazione pediatrica in trattamento:

Sistema corporeo Eventi avversi molto comuni segnalati negli studi clinici
Patologie del sistema ematico e linfatico Anemia, neutropenia
Patologie del sistema vascolare Ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Infezioni delle vie aeree superiori
Patologie gastrointestinali Diarrea, nausea, vomito, costipazione
Patologie sistemiche e condizioni legate alla sede di somministrazione Febbre, rigetto di trapianto

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Gravidanza e allattamento

Non ci sono dati sull’uso di Darilin in gravidanza. Il metabolita attivo ganciclovir diffonde rapidamente attraverso la placenta umana. Sulla base del suo meccanismo d’azione farmacologica e della tossicità riproduttiva osservata negli studi con ganciclovir sugli animali (vedere paragrafo 5.3) vi è il rischio teorico di teratogenicità nell’uomo.

Il Darilin non deve essere usato in gravidanza a meno che i benefici terapeutici per la madre superino i potenziali rischi di danno teratogeno per il feto.

Le donne in età fertile devono utilizzare durante il trattamento metodi contraccettivi efficaci. Gli uomini devono essere informati sulla necessità di impiegare contraccettivi di barriera durante e per almeno 90 giorni successivi al trattamento con Darilin, a meno che non siano sicuri che la partner non sia a rischio di gravidanza (vedere paragrafo 5.3).

Non è noto se ganciclovir sia escreto nel latte materno, ma non è possibile escludere la possibilità che ganciclovir venga escreto nel latte materno e causi gravi reazioni avverse nel bambino allattato. Perciò l’allattamento al seno deve essere interrotto.

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Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

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Questo farmaco disponibile in altre 1 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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