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ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

HEPSERA

1FL 30CPR 10MG

GILEAD SCIENCES Srl

Descrizione prodotto

HEPSERA*1FL 30CPR 10MG

Principio attivo

ADEFOVIR DIPIVOXIL

Forma farmaceutica

COMPRESSE

ATC livello 3

ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

Tipo prodotto

FARMACO ETICO

Prezzo al pubblico

670.27


Codice ATC livello 5:
J05AF08

Codice AIC:
35871019


Non contiene glutine
Contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Hepsera è indicato per il trattamento dell’epatite cronica B negli adulti con:

• epatopatia compensata con evidenza di replicazione virale attiva, livelli persistentemente elevati di alanina aminotransferasi (ALT) ed evidenza istologica di infiammazione attiva e fibrosi epatica.

• epatopatia scompensata

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Composizione

Ogni compressa contiene 10 mg di adefovir dipivoxil.

Eccipiente(i):

Ogni compressa contiene 113 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Amido pregelatinizzato

Sodio croscarmelloso

Lattosio monoidrato

Talco

Magnesio stearato

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Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

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Posologia

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell’epatite cronica B.

Adulti: La dose raccomandata di Hepsera è di 10 mg (una compressa) una volta al giorno assunta per via orale con o senza cibo.

Non devono essere somministrate dosi superiori a quelle raccomandate.

Non è nota la durata ottimale del trattamento. Non è nota la relazione tra la risposta al trattamento e gli esiti a lungo termine, quali carcinoma epatocellulare o cirrosi scompensata.

I pazienti devono essere controllati ogni sei mesi per verificare la presenza di marker biochimici, virologici e sierologici dell’epatite B.

Può essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento:

- Nei pazienti HBeAg positivi senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato per almeno 6-12 mesi dopo conferma di sieroconversione HBe (perdita di HBeAg e HBV DNA con rilevazione anti-HBe) o fino a sieroconversione HBs o in caso di perdita di efficacia (vedere paragrafo 4.4). I livelli sierici delle ALT e dell’HBV DNA devono essere monitorati regolarmente dopo l’interruzione del trattamento per rilevare recidive virologiche tardive.

- Nei pazienti HBeAg negativi senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato almeno fino a sieroconversione HBs o in caso di evidenza di perdita di efficacia. Con un trattamento prolungato oltre i 2 anni, si raccomanda di rivalutare con regolarità l’appropriatezza per il paziente della terapia selezionata.

Nei pazienti con malattia epatica scompensata o cirrosi, non è raccomandata l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Bambini e adolescenti: L’uso di Hepsera non è raccomandato nei bambini al di sotto di 18 anni a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza e efficacia (vedere paragrafo 5.1).

Anziani: Non sono disponibili dati che sostengano una raccomandazione di dosaggio per i pazienti di età superiore a 65 anni (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza renale: Adefovir viene eliminato per escrezione renale e si richiede un adeguamento dell’intervallo tra le somministrazioni in pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min o in dialisi, come indicato nel dettaglio qui di seguito. Non deve essere superata la frequenza di somministrazione raccomandata secondo la funzionalità renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). La modifica dell’intervallo di somministrazione proposto è basata sull’estrapolazione di limitati dati da pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (End Stage Renal Disease (ESRD)) e può non essere ottimale.

Pazienti con clearance della creatinina tra 30 e 49 ml/min:

In questi pazienti si raccomanda la somministrazione di adefovir dipivoxil (una compressa da 10 mg) ogni 48 ore. Sono disponibili solo dati limitati sulla sicurezza e l’efficacia di questi aggiustamenti dell’intervallo tra le somministrazioni di farmaco. Pertanto, in tali pazienti la risposta clinica al trattamento e la funzionalità renale devono essere tenute sotto stretta osservazione (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min e pazienti in dialisi:

Non sono disponibili dati di sicurezza ed efficacia a supporto dell’impiego di adefovir dipivoxil nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min o in dialisi. Pertanto l’utilizzo di adefovir dipivoxil in questi pazienti non è raccomandato e deve essere preso in considerazione solo se i benefici superano i rischi potenziali. In tal caso, gli scarsi dati disponibili suggeriscono che nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 10 e 29 ml/min, adefovir dipivoxil (una compressa da 10 mg) può essere somministrato ogni 72 ore; nei pazienti in emodialisi, adefovir dipivoxil (una compressa da 10 mg) può essere somministrato ogni 7 giorni dopo 12 ore continue di dialisi (o 3 sedute di dialisi, ciascuna della durata di 4 ore). Questi pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per la comparsa di possibili reazioni avverse e per assicurarsi il mantenimento dell’efficacia (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Per altri pazienti in dialisi (per es. pazienti ambulatoriali in dialisi peritoneale) o per i pazienti non emodializzati con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min, non sono disponibili raccomandazioni sull’intervallo delle somministrazioni.

Compromissione epatica: Non è richiesto un adeguamento del dosaggio in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Resistenza clinica: Per ridurre il rischio di resistenza ad adefovir i pazienti refrattari alla lamivudina e i pazienti che ospitano il virus HBV con evidenza di resistenza alla lamivudina (mutazioni rtL180M, rtA181T e/o rtM204I/V) non devono essere trattati con adefovir dipivoxil in monoterapia. Adefovir può essere impiegato in associazione con lamivudina nei pazienti refrattari alla lamivudina e nei pazienti ospitanti il virus HBV con mutazioni rtL180M e/o rtM204I/V. Comunque, si devono prendere in considerazione regimi terapeutici alternativi per i pazienti ospitanti il virus HBV con mutazione rtA181T per il rischio di ridotta sensibilità ad adefovir (vedere paragrafo 5.1).

Per ridurre il rischio di resistenza in pazienti che assumono adefovir dipivoxil in monoterapia, qualora i livelli sierici di HBV DNA rimangano oltre le 1.000 copie/ml ad un anno od oltre di trattamento, deve essere presa in considerazione una modifica della terapia.

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Avvertenze e precauzioni

Funzionalità renale: Adefovir viene escreto per via renale, attraverso una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Il trattamento con adefovir dipivoxil può comportare una compromissione della funzione renale. Anche se è basso il rischio generale di compromissione della funzione renale in pazienti con funzionalità renale adeguata, ciò riveste una particolare importanza in pazienti a rischio di o con pre-esistente alterazione della funzionalità renale e in pazienti che assumono farmaci che possono influire sulla funzionalità renale stessa.

Si raccomanda la misurazione della creatinina in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia con adefovir dipivoxil.

Nei pazienti che sviluppano insufficienza renale e con epatopatia avanzata o cirrosi, si deve valutare la necessità di adattare l’intervallo tra le somministrazioni di adefovir o di trattare con terapie alternative per l’infezione da epatite B. Non è raccomandata, in questi pazienti, l’interruzione del trattamento per l’epatite B.

Pazienti con funzione renale normale:

I pazienti con funzionalità renale normale devono essere controllati a intervalli di tre mesi per evidenziare eventuali variazioni della creatinina sierica e deve essere calcolata la clearance della creatinina. Nei pazienti a rischio di patologie renali (vedere paragrafo 4.8), si deve prendere in considerazione un monitoraggio della funzionalità renale più frequente.

Pazienti con clearance della creatinina tra 30 e 49 ml/min:

L’intervallo delle somministrazioni di adefovir dipivoxil in questi pazienti deve essere adattato (vedere paragrafo 4.2). Inoltre, la funzionalità renale di questi pazienti deve essere tenuta sotto stretta osservazione, con frequenza adatta alle condizioni cliniche del singolo paziente.

Pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min e pazienti in dialisi:

L’impiego di adefovir dipivoxil non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min o in dialisi. La somministrazione di adefovir dipivoxil in questi pazienti deve essere presa in considerazione solo se i benefici attesi superano i rischi potenziali. Nel caso in cui si ritenga essenziale il trattamento con adefovir dipivoxil, occorre adattare l’intervallo delle somministrazioni (vedere paragrafo 4.2). Questi pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per rilevare possibili reazioni avverse e per assicurare che sia mantenuta l’efficacia del trattamento.

Pazienti trattati con medicinali che possono influire sulla funzionalità renale:

Adefovir dipivoxil non deve essere somministrato con tenofovir disoproxil fumarato (Viread).

Si deve porre cautela nella somministrazione a pazienti che sono trattati con altri medicinali che possono influire sulla funzionalità renale o che sono escreti per via renale (es. ciclosporina e tacrolimus, aminoglicosidi per endovena, amfotericina B, foscarnet, pentamidina, vancomicina, o medicinali secreti dallo stesso trasportatore renale, human Organic Anion Transporter 1 (hOAT1), quale cidofovir). In questi pazienti, la somministrazione contemporanea di 10 mg di adefovir divoxil può comportare un aumento delle concentrazioni sieriche di adefovir o del medicinale co-somministrato. La funzionalità renale di questi pazienti deve essere tenuta sotto stretta osservazione, con frequenza adatta alle condizioni cliniche del singolo paziente.

Per la sicurezza renale nei pazienti in fase di pre- e post-trapianto con HBV resistente alla lamivudina, vedere paragrafo 4.8.

Funzione epatica: Aggravamenti spontanei nell’epatite cronica B sono relativamente comuni e sono caratterizzati da aumenti transitori dell’ALT sierica. Una volta iniziata la terapia antivirale, l’ALT sierica potrebbe aumentare in alcuni pazienti, parallelamente alla diminuzione dei livelli di HBV DNA nel siero. In pazienti con malattia epatica compensata, questi aumenti dell’ALT sierica non si accompagnano in genere a un aumento delle concentrazioni di bilirubina sierica o a scompenso epatico (vedere paragrafo 4.8). I pazienti affetti da malattia epatica avanzata o da cirrosi potrebbero presentare un rischio più elevato di scompenso epatico a seguito di aggravamento dell’epatite che può essere fatale. In questi pazienti, inclusi quelli con malattia epatica scompensata, non è raccomandata la sospensione del trattamento e questi pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione durante la terapia.

Nel caso in cui questi pazienti sviluppino insufficienza renale, vedere sopra Funzionalità renale.

Qualora risulti necessario sospendere il trattamento, i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per diversi mesi una volta interrotto il trattamento, in quanto si sono verificati esacerbazioni dell’epatite dopo la sospensione di adefovir dipivoxil 10 mg. Tali aggravamenti si sono verificati in assenza di sieroconversione HBeAg e si sono presentati sotto forma di innalzamento dell’ALT sierica e aumenti dell’HBV DNA nel siero. Gli aumenti dell’ALT sierica in pazienti con funzionalità epatica compensata trattati con adefovir dipivoxil 10 mg non si accompagnavano a variazioni cliniche e di laboratorio associate a scompenso epatico. I pazienti devono essere posti sotto stretta osservazione dopo l’interruzione del trattamento. La maggior parte degli aggravamenti dell’epatite successivi all’interruzione del trattamento è stata osservata nell’arco di 12 settimane dalla sospensione di adefovir dipivoxil 10 mg.

Acidosi lattica ed epatomegalia grave con steatosi: Episodi di acidosi lattica (in assenza di ipossiemia), talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica, sono stati riferiti con l’uso di analoghi nucleosidici. Non si può escludere questo rischio essendo adefovir strutturalmente correlato agli analoghi nucleosidici. Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto nel caso in cui si verifichi un rapido innalzamento dei livelli di aminotransferasi, epatomegalia progressiva o acidosi metabolica/lattica di eziologia sconosciuta. Sintomi digestivi di natura benigna, quali nausea, vomito e dolori addominali, potrebbero essere indicativi dello sviluppo di acidosi lattica. Casi gravi, talvolta con esito fatale, sono stati associati a pancreatite, insufficienza epatica/steatosi epatica, insufficienza renale e livelli più elevati di lattato sierico. Deve essere usata cautela nel prescrivere analoghi nucleosidici a pazienti (in particolare donne obese) che presentano epatomegalia, epatite o altri noti fattori di rischio di malattia epatica. Questi pazienti devono essere seguiti attentamente.

Per differenziare tra gli aumenti della transaminasi dovuti alla risposta al trattamento e gli aumenti potenzialmente legati ad acidosi lattica, il medico deve assicurarsi che le variazioni dell’ALT siano associate a un miglioramento di altri marker di laboratorio dell’epatite cronica B.

Co-infezione da epatite C o D: Non esistono dati sull’efficacia di adefovir dipivoxil in pazienti co-infetti da epatite C o epatite D.

Co-infezione da HIV: Sono disponibili pochi dati sulla sicurezza e l’efficacia di adefovir dipivoxil 10 mg in pazienti con epatite cronica B co-infetti da HIV. A tutt’oggi non esistono prove che la somministrazione giornaliera di adefovir dipivoxil 10 mg induca l’insorgenza di mutazioni di resistenza associate ad adefovir nella transcriptasi inversa dell’HIV. Tuttavia, esiste un rischio potenziale di selezione di ceppi di HIV resistenti ad adefovir con possibile resistenza crociata ad altri medicinali antivirali.

Per quanto possibile, il trattamento dell’epatite B con adefovir dipivoxil in un paziente co-infetto da HIV deve essere riservato a pazienti il cui HIV RNA sia sotto controllo. Il trattamento con adefovir dipivoxil 10 mg non si è dimostrato efficace contro la replicazione dell’HIV e pertanto non deve essere utilizzato per controllare l’infezione da HIV.

Anziani: L’esperienza clinica in soggetti di età superiore a 65 anni è molto limitata. Deve essere usata cautela nella prescrizione di adefovir dipivoxil a pazienti anziani, tenendo presente, in tali pazienti, la maggiore frequenza di riduzione della funzionalità renale e cardiaca e l’aumento di malattie concomitanti o l’uso concomitante di altri farmaci.

Resistenza: La resistenza ad adefovir dipivoxil (vedere paragrafo 5.1) può comportare la ripresa della carica virale con conseguente esacerbazione dell’epatite B e, nelle condizioni di una funzionalità epatica ridotta, condurre a decompensazione epatica e ad un possibile esito fatale. La risposta virologica deve essere strettamente monitorata nei pazienti trattati con adefovir dipivoxil, misurando l’HBV DNA ogni 3 mesi. Test di resistenza devono essere eseguiti in caso di innalzamento della carica virale. In caso di comparsa di resistenza, il trattamento deve essere modificato.

Generale: I pazienti devono essere informati che la terapia con adefovir dipivoxil non ha dimostrato di essere in grado di ridurre il rischio di trasmissione del virus dell’epatite B. Pertanto, devono continuare a essere adottate opportune precauzioni.

Hepsera contiene lattosio monoidrato. Pertanto, i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

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Interazioni

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Sulla base dei risultati degli esperimenti in vitro, nei quali adefovir non ha influito su alcuna delle isoforme comuni CYP note per essere coinvolte nel metabolismo umano del farmaco e sulla base della nota via di eliminazione di adefovir, è basso il potenziale di interazioni mediate da CYP450 riguardanti adefovir con altri medicinali. Uno studio clinico in pazienti sottoposti a trapianto di fegato ha mostrato che non si verifica alcuna interazione farmacocinetica quando adefovir dipivoxil 10 mg viene somministrato una volta al giorno in concomitanza con tacrolimus, farmaco immunosoppressore che viene metabolizzato principalmente mediante il sistema CYP450. È da considerare altrettanto improbabile l’interazione farmacocinetica tra adefovir e il farmaco immunosoppressore ciclosporina, in quanto la ciclosporina condivide la stessa via metabolica del tacrolimus. Ciò nonostante, dato che tacrolimus e ciclosporina possono avere effetti sulla funzionalità renale, si raccomanda uno stretto monitoraggio quando uno di questi agenti viene somministrato con adefovir dipivoxil (vedere paragrafo 4.4).

La somministrazione concomitante di adefovir dipivoxil 10 mg e di lamivudina 100 mg non ha alterato il profilo farmacocinetico di nessuno dei due medicinali.

Adefovir viene escreto per via renale, tramite una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. La somministrazione contemporanea di adefovir dipivoxil 10 mg e altri medicinali che vengono eliminati tramite secrezione tubulare o che alterano la funzione tubulare può aumentare le concentrazioni sieriche di adefovir o del farmaco co-somministrato (vedere paragrafo 4.4).

A causa dell’elevata variabilità farmacocinetica di interferone peghilato, non possono essere tratte conclusioni definitive circa l’effetto della co-somministrazione di adefovir e interferone peghilato sul profilo farmacocinetico di entrambi i medicinali. Nonostante un’interazione farmacocinetica sia improbabile dato che i due prodotti vengono eliminati per differenti vie, si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante.

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Effetti indesiderati

Nei pazienti con malattia epatica compensata, le reazioni avverse riportate con maggior frequenza durante 48 settimane di terapia con adefovir dipivoxil sono state astenia (13%), cefalea (9%), dolori addominali (9%) e nausea (5%).

La valutazione delle reazioni avverse si basa sull’esperienza della sorveglianza post-marketing e da tre studi clinici pilota in pazienti con epatite cronica B:

• due studi controllati verso placebo in cui 522 pazienti con epatite cronica B e malattia epatica compensata hanno ricevuto il trattamento in doppio cieco con adefovir dipivoxil (n=294) o placebo (n=228) per 48 settimane.

• uno studio in aperto nel quale pazienti in pre-(n= 226) e post-(n=241) trapianto di fegato con HBV resistente alla lamivudina sono stati trattati con 10 mg di adefovir dipivoxil una volta al giorno, per un periodo fino a 203 settimane (con una media di 51 e 99 settimane, rispettivamente).

Le reazioni avverse considerate quanto meno possibilmente correlate al trattamento sono elencate di seguito, secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze vengono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10) o non nota (reazione avversa identificata tramite sorveglianza post-marketing la cui frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema nervoso:

Comune (≥ 1/100, < 1/10): cefalea.

Patologie gastrointestinali:

Comuni (≥ 1/100, < 1/10): diarrea, vomito, dolori addominali, dispepsia, nausea, flatulenza.

Frequenza non nota: pancreatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Comuni (≥ 1/100, < 1/10): eruzione cutanea (rash), prurito.

Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo:

Frequenza non nota: miopatia, osteomalacia (entrambe associate a tubulopatia renale prossimale).

Patologie renali e urinarie:

Molto comune (≥ 1/10): aumento della creatinina.

Comuni (≥ 1/100, < 1/10): deficit renale, anomalie della funzionalità renale, ipofosfatemia.

Frequenza non nota: sindrome di Fanconi, tubulopatia renale prossimale.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Molto comune (≥ 1/10): astenia.

Esacerbazioni dell’epatite:

Evidenze cliniche e di laboratorio di esacerbazioni dell’epatite sono comparse dopo l’interruzione del trattamento con adefovir dipivoxil 10 mg (vedi paragrafo 4.4).

Dati di sicurezza a lungo termine in pazienti con malattia compensata:

In uno studio di sicurezza a lungo termine con 125 pazienti HBeAg negativi con malattia epatica compensata, il profilo degli eventi avversi è rimasto complessivamente invariato dopo un’esposizione media di 226 settimane. Non sono state osservate variazioni significative della funzionalità renale. Tuttavia, con trattamenti prolungati, sono stati riportati incrementi da lievi a moderati delle concentrazioni sieriche di creatinina, ipofosfatemia e una riduzione delle concentrazioni di carnitina, rispettivamente, nel 3%, 4% e 6% dei pazienti.

In uno studio di sicurezza a lungo termine in 65 pazienti HBeAg positivi con malattia epatica compensata (dopo un’esposizione media di 234 settimane), 6 pazienti (9%) hanno avuto la conferma di un aumento della creatinina sierica di almeno 0,5 mg/dl rispetto al basale con 2 pazienti che hanno interrotto lo studio a causa delle concentrazioni elevate di creatinina sierica. I pazienti con aumento confermato della creatinina ≥ 0,3 mg/dl alla 48a settimana hanno mostrato un aumento statisticamente significativo del rischio di un incremento successivo confermato di creatinina ≥ 0,5 mg/dl. Ipofosfatemia e diminuzione delle concentrazioni di carnitina sono state riportate nel 3% dei pazienti in trattamento prolungato.

Profilo di sicurezza nei pazienti con malattia scompensata:

Nei pazienti con malattia epatica scompensata, le reazioni avverse riportate con maggior frequenza durante una terapia con adefovir dipivoxil di 203 settimane sono state: aumento della creatinina (7%) e astenia (5%). La tossicità renale è un aspetto importante del profilo di sicurezza di adefovir dipivoxil nei pazienti con scompenso epatico. Negli studi clinici in pazienti in lista di attesa o in fase post-trapianto di fegato, il quattro percento (19/467) dei pazienti ha sospeso il trattamento con adefovir dipivoxil a causa di eventi avversi a livello renale.

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza: Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso di adefovir dipivoxil in donne in gravidanza.

Gli studi condotti su animali a cui è stato somministrato adefovir per via endovenosa hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Gli studi su animali a cui il farmaco è stato somministrato per via orale non indicano effetti teratogeni o fetotossici.

Adefovir dipivoxil deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Non esistono dati sull’effetto di adefovir dipivoxil sulla trasmissione dell’HBV da madre a figlio. Pertanto, devono essere seguite le procedure standard raccomandate per l’immunizzazione dei neonati al fine di prevenire l’acquisizione neonatale dell’HBV.

Dato che non sono noti i potenziali rischi per i feti umani, le donne in età fertile trattate con adefovir dipivoxil devono utilizzare un contraccettivo efficace.

Allattamento: Non è noto se adefovir sia escreto nel latte materno. Si raccomanda pertanto che le madri che assumono compresse di adefovir dipivoxil non allattino al seno.

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Conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso.

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Malattie Collegate: 1

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Ultima modifica: 19-09-2013
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