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IMMUNOSOPPRESSORI

HUMIRA

SC 2SIR+2FL 40MG+4TAMP

ABBVIE Srl

Descrizione prodotto

HUMIRA*SC 2SIR+2FL 40MG+4TAMP

Principio attivo

ADALIMUMAB

Forma farmaceutica

PREPARAZIONE INIETTABILE

ATC livello 3

IMMUNOSOPPRESSORI

Tipo prodotto

FARMACO OSPED. ESITABILE

Prezzo al pubblico

1675.37


Codice ATC livello 5:
L04AB04

Codice AIC:
35946019


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

Humira in combinazione con metotressato è indicato per il trattamento dell’artrite idiopatica giovanile poliarticolare attiva, in bambini e adolescenti di età compresa tra 4 e 17 anni, che hanno avuto una risposta inadeguata ad uno o più farmaci anti–reumatici modificanti la malattia (DMARDs). Humira può essere somministrato come monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamento continuato con metotressato non è appropriato (per l’efficacia in monoterapia vedere paragrafo 5.1). Humira non è stato studiato in bambini di età inferiore ai 4 anni.

Malattia di Crohn in pazienti pediatrici

Humira è indicato nel trattamento della malattia di Crohn attiva grave nei pazienti pediatrici (da 6 a 17 anni di età) che hanno avuto una risposta inadeguata alla terapia convenzionale, inclusa la terapia nutrizionale primaria, a una terapia a base di un corticosteroide e ad un immunomodulatore, o che sono intolleranti o hanno controindicazioni a tali terapie.

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Composizione

Ciascun flaconcino monodose da 0,8 ml contiene 40 mg di adalimumab.

Adalimumab è un anticorpo monoclonale umano ricombinante espresso in cellule ovariche di criceto cinese (Chinese Hamster Ovary).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Mannitolo

Acido citrico monoidrato

Sodio citrato

Sodio fosfato monobasico diidrato

Sodio fosfato dibasico diidrato

Sodio cloruro

Polisorbato 80

Sodio idrossido

Acqua per preparazioni iniettabili.

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Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Tubercolosi attiva o altre gravi infezioni come sepsi e infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4)

Insufficienza cardiaca da moderata a grave (classe III/IV NYHA) (vedere paragrafo 4.4).

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Posologia

La terapia con Humira deve essere iniziata e monitorata da medici specialisti con esperienza nella diagnosi e nel trattamento artrite idiopatica giovanile poliarticolare, Ai pazienti trattati con Humira deve essere consegnata una speciale scheda di allerta.

Dopo adeguate istruzioni sulla tecnica di iniezione di Humira, i pazienti possono eseguire da soli l’iniezione, se il medico lo ritiene opportuno, e con controlli medici periodici, secondo necessità.

Popolazione Pediatrica

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

Humira non è stato studiato in bambini di età inferiore a 4 anni. Sono disponibili dati limitati per il trattamento con Humira in pazienti pediatrici aventi peso inferiore ai 15 kg.

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare da 4 a 12 anni d’età.

La dose raccomandata di Humira per pazienti con artrite idiopatica giovanile poliarticolare da 4 a 12 anni è 24 mg/m² di superficie corporea fino ad una dose singola massima di 40 mg di adalimumab somministrati a settimane alterne per via sottocutanea. Il volume d’iniezione è selezionato in base all’altezza e al peso del paziente (Tabella 1).

Tabella 1. Dose di Humira in millilitri (ml) per altezza e peso dei bambini affetti da artrite idiopatica giovanile poliarticolare

Altezza (cm) Peso Corporeo Totale (kg)
10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70
80 0.2 0.3 0.3 0.3                  
90 0.2 0.3 0.3 0.4 0.4 0.4              
100 0.3 0.3 0.3 0.4 0.4 0.4 0.5 0.5          
110 0.3 0.3 0.4 0.4 0.4 0.5 0.5 0.5 0.5 0.6 0.6    
120 0.3 0.4 0.4 0.4 0.5 0.5 0.5 0.6 0.6 0.6 0.6 0.7 0.7
130   0.4 0.4 0.5 0.5 0.5 0.6 0.6 0.6 0.6 0.7 0.7 0.7
140   0.4 0.4 0.5 0.5 0.6 0.6 0.6 0.7 0.7 0.7 0.7 0.8*
150     0.5 0.5 0.6 0.6 0.6 0.7 0.7 0.7 0.7 0.8* 0.8*
160     0.5 0.5 0.6 0.6 0.7 0.7 0.7 0.8* 0.8* 0.8* 0.8*
170       0.6 0.6 0.6 0.7 0.7 0.8* 0.8* 0.8* 0.8* 0.8*
180         0.6 0.7 0.7 0.8* 0.8* 0.8* 0.8* 0.8* 0.8*

* La dose singola massima è 40 mg (0.8 ml)

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare da 13 a 17 anni d’età

Per gli adolescenti di età compresa tra 13 e 17 anni, una dose di 40 mg è somministrata, a settimane alterne, indipendentemente dalla superficie corporea.

Per tali pazienti sono anche disponibili le penne da 40 mg e le siringhe preriempite da 40 mg per la somministrazione di una dose piena di 40 mg.

I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica si raggiunge solitamente entro le 12 settimane di trattamento. Nei pazienti in cui la risposta alla terapia risulti inadeguata entro questo periodo di tempo, deve essere attentamente valutata la necessità di istituire una terapia continuata.

Malattia di Crohn in pazienti pediatrici

Malattia di Crohn in pazienti pediatrici < 40 kg:

La dose di induzione raccomandata di Humira nei soggetti pediatrici con malattia di Crohn grave è 40 mg alla settimana 0 seguita da 20 mg alla settimana 2. Nel caso sia necessaria una risposta più rapida alla terapia può essere usato un regime di 80 mg alla settimana 0 (la dose può essere somministrata come due iniezioni in un giorno), e 40 mg alla settimana 2, con la consapevolezza che il rischio di eventi avversi può essere più elevato con l’uso della dose di induzione più alta.

Dopo il trattamento di induzione, la dose raccomandata è di 20 mg a settimane alterne attraverso una iniezione sottocutanea. Alcuni soggetti che manifestano una risposta insufficiente possono beneficiare di un incremento della frequenza della dose a 20 mg di Humira ogni settimana.

Malattia di Crohn in pazienti pediatrici ≥ 40 kg:

La dose di induzione raccomandata di Humira nei soggetti pediatrici con malattia di Crohn grave è 80 mg alla settimana 0 seguita da 40 mg alla settimana 2. Nel caso sia necessaria una risposta più rapida alla terapia può essere usato un regime di 160 mg alla settimana 0 (la dose può essere somministrata come quattro iniezioni in un giorno o come due iniezioni al giorno per due giorni consecutivi), e 80 mg alla settimana 2, con la consapevolezza che il rischio di eventi avversi può essere più elevato con l’uso della dose di induzione più alta.

Dopo il trattamento di induzione, la dose raccomandata è di 40 mg a settimane alterne attraverso una iniezione sottocutanea. Alcuni soggetti che manifestano un risposta insufficiente possono beneficiare di un incremento della frequenza della dose a 40 mg di Humira ogni settimana.

La terapia continuata deve essere attentamente considerata in un soggetto che non risponde alla settimana 12.

Per la somministrazione è disponibile anche una penna da 40 mg e una siringa pre–riempita da 40 mg per i pazienti che necessitano di una dose piena da 40 mg.

Insufficienza renale e/o epatica

Humira non è stato studiato in questo tipo di popolazione. Non possono essere fornite raccomandazioni posologiche.

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Avvertenze e precauzioni

Infezioni

I pazienti in trattamento con antagonisti del TNF sono più suscettibili alle infezioni gravi. Una funzione polmonare compromessa può aumentare il rischio di sviluppare infezioni.I pazienti devono pertanto essere attentamente esaminati per la valutazione di infezioni, compresa la tubercolosi, prima, durante e dopo il trattamento con Humira. Poichè l’eliminazione di adalimumab può richiedere fino a quattro mesi, il controllo deve essere continuato durante tale periodo.

La terapia con Humira non va iniziata in pazienti con infezioni attive, incluse le infezioni croniche o localizzate, fino a che queste non siano sotto controllo. In pazienti che sono stati esposti alla tubercolosi ed in pazienti che hanno viaggiato in aree ad alto rischio di tubercolosi o di micosi endemiche, quali istoplasmosi, coccidioidomicosi o blastomicosi, il rischio ed i benefici del trattamento con Humira devono essere considerati prima di iniziare la terapia (vedere Altre infezioni opportunistiche).

I pazienti che sviluppano una nuova infezione durante la terapia con Humira devono essere attentamente seguiti ed essere sottoposti ad una completa valutazione diagnostica. In caso di insorgenza di una nuova infezione grave o di sepsi, la somministrazione di Humira deve essere interrotta e deve essere istituita una idonea terapia antimicrobica o antifungina fino a quando l’infezione non sia sotto controllo. I medici devono porre cautela nell’usare Humira in pazienti con storia di infezioni recidivanti o con patologie concomitanti che possano predisporre i pazienti alle infezioni, incluso l’uso concomitante di farmaci immunosoppressivi.

Gravi infezioni:

Sono stati riportati casi di infezioni gravi, inclusa sepsi, causata da batteri, micobatteri, funghi invasivi, parassiti, virus o altre infezioni opportunistiche, quali listeriosi, legionellosi e pneumocistosi in pazienti trattati con Humira.

Altre infezioni gravi osservate nel corso di studi clinici includono polmonite, pielonefrite, artrite settica e setticemia. Sono stati riportati casi di ospedalizzazione o di eventi fatali associati alle infezioni.

Tubercolosi:

&EGRAVE; stata riportata tubercolosi, inclusa riattivazione e nuova manifestazione di tubercolosi, in pazienti che utilizzano Humira. Sono stati riportati casi di tubercolosi polmonare ed extra–polmonare (ovvero disseminata).

Prima di iniziare la terapia con Humira, tutti i pazienti devono essere esaminati per valutare la presenza di tubercolosi attiva o inattiva ("latente"). Tale valutazione deve includere un’anamnesi clinica dettagliata dei pazienti con una storia pregressa di tubercolosi o eventuali contatti con persone affette da tubercolosi attiva, e con precedenti e/o concomitanti terapie immunosoppressive. Devono essere eseguiti appropriati esami di screening (ovvero il test cutaneo alla tubercolina e la radiografia toracica) in tutti i pazienti (possono essere seguite le linee guida locali). Si raccomanda che l’esecuzione e i risultati di tali test vengano registrati nella scheda di allerta del paziente. I medici devono porre attenzione al rischio di falsi negativi al test cutaneo alla tubercolina, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi.

Se si diagnostica una tubercolosi attiva, la terapia con Humira non deve essere iniziata (vedere paragrafo 4.3).

In tutte le situazioni di seguito descritte è opportuno effettuare un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio della terapia a base di Humira.

Se si sospetta una tubercolosi latente, è consigliabile consultare un medico specializzato nel trattamento della tubercolosi.

In caso di diagnosi positiva di tubercolosi latente, prima di iniziare la terapia con Humira deve essere istituito il trattamento di profilassi anti–tubercolare in accordo alle raccomandazioni locali.

L’istituzione di un trattamento di profilassi anti–tubercolare deve essere presa in considerazione anche prima di iniziare il trattamento a base di Humira in pazienti con diversi o significativi fattori di rischio per la tubercolosi nonostante un test negativo per la tubercolosi e in quei pazienti che all’anamnesi presentano una storia personale di tubercolosi latente o attiva nei quali non sia possibile confermare se il ciclo di trattamento cui sono stati sottoposti sia risultato adeguato.

Nonostante il trattamento di profilassi per la tubercolosi, si sono verificati casi di riattivazione di tubercolosi in pazienti trattati con Humira. Nel corso del trattamento con Humira, alcuni pazienti trattati con successo per la tubercolosi attiva hanno manifestato nuovamente la comparsa di tubercolosi.

I pazienti devono essere avvisati di rivolgersi al medico se, durante o dopo la terapia con Humira, si manifestano segni/sintomi indicativi di possibile infezione tubercolare (per es. tosse persistente, deperimento, perdita di peso, febbre moderata, svogliatezza).

Altre infezioni opportunistiche:

In pazienti che hanno assunto Humira sono stati osservati casi di infezioni opportunistiche, incluse infezioni fungine invasive. Queste infezioni non sono state correttamente diagnosticate in pazienti che assumevano antagonisti del TNF e ciò ha comportato un ritardo nel trattamento appropriato, talvolta con esito fatale.

In pazienti che sviluppano segni e sintomi quali febbre, malessere, perdita di peso, sudorazione, tosse, dispnea e/o infiltrato polmonare o altre malattie sistemiche gravi con o senza shock concomitante si deve sospettare un’infezione fungina invasiva e deve essere prontamente interrotta la somministrazione di Humira. La diagnosi e la somministrazione di terapia antifungina empirica in questi pazienti dovrebbero essere effettuate consultando un medico specializzato nella cura di pazienti con infezioni fungine invasive.

Riattivazione dell’Epatite B

In pazienti portatori cronici del virus dell’epatite B sottoposti a trattamento con antagonisti del TNF incluso Humira si è verificata una riattivazione dell’epatite B (ad es. antigene di superficie positivo). Alcuni casi hanno avuto un esito fatale. Prima di iniziare il trattamento con Humira, i pazienti devono essere testati per l’infezione da virus dell’epatite B. Si raccomanda la consultazione di un medico con esperienza nel trattamento dell’epatite B per quei pazienti che risultano positivi al test per l’epatite B.

I portatori del virus dell’epatite B che necessitano di un trattamento con Humira devono essere attentamente monitorati allo scopo di rilevare la comparsa dei segni e sintomi dell’infezione attiva da virus dell’epatite B non solo nel corso di tutta la terapia, ma anche durante i mesi successivi alla sospensione della terapia. Non sono disponibili dati adeguati derivanti dal trattamento di pazienti portatori del virus dell’epatite B, sottoposti a terapia anti–virale al fine di evitare la riattivazione del virus dell’epatite B, in concomitanza con la terapia con antagonisti del TNF. Nei pazienti che sviluppano una riattivazione del virus dell’epatite B, la somministrazione di Humira deve essere interrotta e deve essere istituita un’efficace terapia anti–virale accompagnata da un adeguato trattamento di supporto.

Eventi neurologici

I farmaci anti–TNF, compreso Humira, sono stati correlati, in rari casi, con la nuova insorgenza o con l’esacerbazione di sintomi clinici e/o evidenze radiografiche di malattie demielinizzanti del sistema nervoso centrale inclusa la sclerosi multipla, la neurite ottica e le malattie demielinizzanti periferiche, compresa la sindrome di Guillain–Barrè. Deve essere usata cautela nell’uso di Humira in quei pazienti con patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale o periferico pregresse o di recente insorgenza.

Reazioni allergiche

Nel corso degli studi clinici, in seguito a somministrazione sottocutanea di Humira, non sono state registrate gravi reazioni allergiche. Anche le reazioni allergiche non gravi sono state infrequenti, durante gli studi clinici. Nella fase di post–marketing, raramente si sono verificate reazioni allergiche gravi anche di tipo anafilattoide, dopo la somministrazione di Humira. Se si verificano reazioni anafilattiche o altre gravi manifestazioni allergiche, la somministrazione di Humira deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziata una terapia appropriata.

Il cappuccio che ricopre l’ago della siringa è costituito da gomma naturale (latex, lattice). Può causare gravi reazioni allergiche nei pazienti sensibili al lattice.

Immunosoppressione

In uno studio su 64 pazienti con artrite reumatoide, sottoposti a trattamento con Humira, non è stata evidenziata alcuna inibizione dell’ipersensibilità ritardata, nè riduzione dei livelli delle immunoglobuline o cambiamenti nel numero dei linfociti T, B, delle cellule NK, dei monociti/macrofagi e dei neutrofili.

Neoplasie e malattie linfoproliferative

Nelle sezioni controllate degli studi clinici con farmaci anti–TNF, sono stati osservati più casi di neoplasie, incluso linfoma, nei pazienti riceventi un anti–TNF rispetto al gruppo di controllo. Tuttavia, i casi sono stati rari. In studi postmarketing, sono stati riportati casi di leucemia in pazienti trattati con un antagonista–TNF. C’è un maggiore aumento del rischio di sviluppare linfomi e leucemia per i pazienti con artrite reumatoide gravemente attiva e di lunga durata, una patologia infiammatoria che complica la valutazione del rischio. Con le attuali conoscenze, non è possibile escludere lo sviluppo di linfomi, leucemia e altre neoplasie in pazienti trattati con farmaci anti–TNF.

Casi di tumori, alcuni fatali, sono stati riportati in bambini, adolescenti e adulti di giovane età (fino all’età di 22 anni) trattati con antagonisti del TNF (inizio della terapia ≤ 18 anni), compreso l’adalimumab, negli studi postmarketing. Circa metà dei casi sono stati linfomi. Gli altri casi hanno rappresentato una molteplicità di differenti tumori e hanno incluso rari tumori solitamente associati con immunosoppressione. Non può essere escluso un rischio per lo sviluppo di tumori in bambini ed adolescenti trattati con antagonisti del TNF

Nei pazienti trattati con adalimumab sono stati osservati rari casi postmarketing di linfoma epatosplenico a cellule T. Questo raro tipo di linfoma a cellule T ha un decorso clinico molto aggressivo ed è spesso fatale. Alcuni di questi casi di linfoma epatosplenico a cellule T si sono manifestati in giovani pazienti adulti trattati con Humira e sottoposti a terapia concomitante con azatioprina o 6–mercaptopurina, farmaci utilizzati per il trattamento delle malattie infiammatorie intestinali.. Deve essere attentamente considerato il rischio potenziale derivante dalla combinazione di azatioprina o 6–mercaptopurina e Humira. Nei pazienti trattati con Humira non può essere escluso il rischio di sviluppo del linfoma epatosplenico a cellule T (vedere paragrafo 4.8).

Non sono stati condotti studi clinici su pazienti con anamnesi positiva per neoplasie o su pazienti nei quali il trattamento con Humira è continuato dopo lo sviluppo di neoplasia. Pertanto, il trattamento con Humira in questa tipologia di pazienti deve essere considerato con ulteriore cautela (vedere paragrafo 4.8).

Prima e durante il trattamento con Humira, tutti i pazienti, in particolare i soggetti che presentano una storia clinica da cui risultino massicce terapie immunosoppressive o soggetti affetti da psoriasi che presentano storia clinica di trattamento con PUVA, devono essere esaminati per valutare la presenza di un eventuale tumore della pelle non melanotico. Nei pazienti trattati con antagonisti del TNF, incluso adalimumab, sono stati anche riportati melanoma e carcinoma a cellule di Merkel (vedere paragrafo 4.8).

In uno studio clinico esplorativo sulla valutazione dell’uso di un altro agente antagonista del TNF, infliximab, in pazienti con malattia polmonare cronica ostruttiva (COPD) da moderata a grave, furono riportate, nei pazienti trattati con infliximab rispetto ai pazienti controllo, più neoplasie, soprattutto al polmone o alla testa ed al collo. Tutti i pazienti avevano una storia di grandi fumatori.Pertanto, deve essere usata cautela quando si utilizza qualsiasi antagonista–TNF in pazienti affetti da COPD, così come in pazienti con aumentato rischio di neoplasia dovuta al fumo eccessivo.

In base ai dati attuali non è noto se il trattamento con adalimumab influenzi il rischio di sviluppare displasia o cancro del colon. Tutti i pazienti affetti da colite ulcerosa che sono ad aumentato rischio di displasia o carcinoma del colon (per esempio, pazienti affetti da colite ulcerosa da lunga data o da colangite sclerosante primaria), o che hanno avuto una precedente anamnesi di displasia o di carcinoma al colon devono essere sottoposti a screening regolari per displasia durante tutto il corso della malattia. Questa valutazione deve includere colonscopie e biopsie in base a raccomandazioni locali.

Reazioni a carico del sistema emopoietico

In seguito all’uso di farmaci anti–TNF, sono stati segnalati rari casi di pancitopenia, tra cui la comparsa di anemia aplastica. Nei pazienti sottoposti a trattamento con Humira, sono stati segnalati eventi avversi a carico del sistema emopoietico, tra cui citopenie significative dal punto di vista medico (per esempio, trombocitopenia, leucopenia). Durante il trattamento con Humira tutti i pazienti devono essere avvisati della necessità di consultare immediatamente un medico per ottenere adeguata assistenza nel caso in cui si manifestino segni e sintomi che suggeriscano la presenza di discrasia ematica (per esempio, febbre persistente, ecchimosi, emorragia, pallore). Nel caso di pazienti che presentino confermate significative alterazioni a carico del sistema emopoietico, si deve prendere in considerazione la necessità di interrompere la terapia a base di Humira.

Vaccinazioni

Risposte anticorpali simili al vaccino standard 23–valente pneumococcico ed al vaccino trivalente per il virus dell’influenza sono state osservate in uno studio condotto su 226 soggetti adulti affetti da artrite reumatoide che sono stati trattati con adalimumab o con placebo. Non ci sono dati disponibili sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti che stanno assumendo Humira.

Nei pazienti pediatrici, prima di iniziare la terapia a base di Humira si raccomanda, se possibile, di attuare il programma di vaccinazioni previsto, in ottemperanza alle linee guida in vigore sulle vaccinazioni.

Pazienti trattati con Humira possono ricevere vaccinazioni simultanee, ad eccezione dei vaccini vivi. La somministrazione di vaccini vivi a bambini esposti ad adalimumab nell’utero non è raccomandata per 5 mesi dall’ultima somministrazione di adalimumab alla madre durante la gravidanza.

Insufficienza cardiaca congestizia

In un trial clinico con un altro farmaco anti–TNF sono stati osservati il peggioramento dell’insufficienza cardiaca congestizia e l’aumento di mortalità ad essa correlata. Anche in pazienti trattati con Humira sono stati osservati casi di peggioramento di insufficienza cardiaca congestizia. Humira deve essere usato con cautela in pazienti con lieve insufficienza cardiaca (classe I/II NYHA). Humira è controindicato nell’insufficienza cardiaca moderata o severa (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con Humira deve essere interrotto nei pazienti che presentino peggioramento o insorgenza di nuovi sintomi dell’insufficienza cardiaca congestizia.

Processi autoimmuni

Il trattamento con Humira può indurre la formazione di anticorpi autoimmuni. Non è noto l’impatto del trattamento a lungo termine con Humira sullo sviluppo di malattie autoimmuni. Se un paziente sviluppa sintomi indicativi di sindrome lupus–like a seguito di trattamento con Humira e risulta positivo per gli anticorpi contro il DNA a doppia catena, non deve essere somministrato un ulteriore trattamento con Humira (vedere paragrafo 4.8).

Somministrazione concomitante di DMARDS biologici o antagonisti del TNF

Nel corso di studi clinici condotti sulla terapia combinata con anakinra ed un altro farmaco anti–TNF, etanercept, sono sate osservate infezioni gravi senza alcun beneficio clinico rispetto ad etanercept in monoterapia. Considerata la tipologia degli eventi avversi osservati con la combinazione di anakinra ed etanercept, potrebbero manifestarsi effetti indesiderati simili in seguito alla combinazione di anakinra ed un altro farmaco anti–TNF. Pertanto, la combinazione di adalimumab con anakinra non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

La somministrazione concomitante di adalimumab con altri DMARDS biologici (per es. anakinra e abatacept) o altri antagonisti del TNF non è raccomandata sulla base di un possibile aumento del rischio di infezioni, incluse infezioni gravi e altre potenziali interazioni farmacologiche (vedere paragrafo 4.5).

Interventi chirurgici

Nei pazienti trattati con Humira c’è un’esperienza limitata relativa alla sicurezza di procedure chirurgiche. Nel caso in cui si pianifichi un intervento chirurgico si deve considerare la lunga emivita di adalimumab. Un paziente che dovesse essere sottoposto ad intervento chirurgico durante il trattamento con Humira deve essere attentamente seguito per lo sviluppo di infezioni, nel qual caso andrebbero intraprese opportune azioni. C’è un’esperienza limitata per quanto riguarda la sicurezza in pazienti sottoposti ad interventi di artroplastica in corso di trattamento con Humira.

Ostruzione dell’intestino tenue

La mancata risposta al trattamento per la malattia di Crohn può indicare la presenza di stenosi rigida fibrotica che può richiedere un intervento chirurgico. I dati disponibili suggeriscono che Humira non peggiora o causa stenosi.

Popolazione anziana

La frequenza di infezioni gravi tra i pazienti di età superiore ai 65 anni (3,5%) trattati con Humira è stata superiore rispetto a quelli di età inferiore ai 65 anni (1,5%). Alcuni di questi hanno avuto un esito fatale. Particolare attenzione per quanto riguarda il rischio di infezione deve essere prestata nel trattamento dei pazienti anziani.

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Interazioni

La terapia con Humira è stata studiata in monoterapia e in combinazione con metotressato in pazienti affetti da artrite reumatoide, artrite idiopatica giovanile poliarticolare e artrite psoriasica. Quando Humira è stato somministrato in combinazione con metotressato la formazione di anticorpi è stata inferiore rispetto alla monoterapia. La somministrazione di Humira senza il metotressato ha determinato un aumento della formazione di anticorpi, un aumento della clearance ed una riduzione dell’efficacia di adalimumab (vedere paragrafo 5.1).

La combinazione di Humira e anakinra non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 "Somministrazione concomitante di antagonisti del TNF e anakinra").

La combinazione di Humira e abatacept non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 "Somministrazione concomitante di antagonisti del TNF e abatacept").

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Effetti indesiderati

Humira è stato studiato in 8.120 pazienti nel corso di studi clinici principali controllati e in aperto per un periodo fino a 60 mesi o superiore. Tali studi sono stati effettuati su pazienti affetti da artrite reumatoide ad insorgenza precoce e di lunga durata, artrite idiopatica giovanile poliarticolare così come su pazienti affetti da spondilite anchilosante, spondiloartrite assiale senza evidenza radiografica di spondilite anchilosante, artrite psoriasica, malattia di Crohn, colite ulcerosa e psoriasi. I dati riportati nella Tabella 2 si basano su studi registrativi controllati che sono stati condotti su 5.312 pazienti sottoposti a trattamento con Humira e su 3.133 pazienti cui è stato somministrato placebo o un comparatore attivo durante il periodo di controllo e da segnalazioni spontanee.

La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi durante la fase in doppio cieco, controllata, degli studi registrativi è stata del 5,7% per i pazienti che hanno assunto Humira e del 6,2% per i pazienti trattati con il controllo.

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono infezioni (quali rinofaringiti, infezione delle alte vie respiratorie e sinusite), reazioni al sito di somministrazione (eritema, prurito, emorragia, dolore o tumefazione), cefalea e dolore muscoloscheletrico.

Sono state riportate gravi reazioni avverse per Humira. I farmaci anti–TNF, come Humira, influenzano il sistema immunitario e il loro uso può influenzare le difese dell’organismo contro infezioni e cancro.

A seguito della somministrazione di Humira, sono stati riportati anche casi di infezioni fatali (inclusi casi di sepsi, infezioni opportunistiche e TB), riattivazione dell’infezione da HBV e vari tipi di tumori maligni (inclusi casi di leucemia, linfomi e linfoma epato–splenico a cellule T–HSTCL).

Sono state inoltre riportate gravi reazioni ematologiche, neurologiche e autoimmuni. Queste ultime includono rari casi di pancitopenia, anemia aplastica, eventi di demielinizzazione centrale e periferica e casi di lupus, condizioni lupus–correlate e sindrome di Stevens–Johnson.

Effetti indesiderati in pazienti pediatrici

In generale, gli eventi avversi nei pazienti pediatrici sono risultati simili a quelli riscontrati nei pazienti adulti sia in termini di frequenza che di tipologia.

La seguente lista di reazioni avverse è basata su esperienza proveniente da studi clinici ed esperienze post marketing ed è classificata in base al sistema/organo coinvolto e alla frequenza (molto comune ≥1/10; comune ≥1/100 a <1/10; non comune ≥1/1.000 a <1/100, raro ≥1/10.000 a <1/1.000 e non noti – non possono essere stimati dai dati disponibili) riportati nella Tabella 2. All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. &EGRAVE; stata inclusa la frequenza più elevata osservata tra le varie indicazioni. Nella colonna Classificazione per sistemi ed organi compare un asterisco (*) nel caso in cui siano presenti ulteriori informazioni contenute nei paragrafi 4.3, 4.4 e 4.8.

Tabella 2

Effetti indesiderati

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni* Molto comune infezioni delle vie respiratorie (tra cui infezioni delle vie respiratorie superiori ed inferiori, polmonite, sinusite, faringite, rinofaringite e polmonite da herpes virus)
Comune infezioni sistemiche (tra cui sepsi, candidosi ed influenza), infezioni intestinali (tra cui gastroenterite virale), infezioni della pelle e dei tessuti molli (tra cui paronichia, cellulite, impetigine, fascite necrotizzante ed herpes zoster), infezioni dell’orecchio, infezioni del cavo orale (tra cui herpes simplex, herpes orale ed infezioni dentali), infezioni dell’apparato riproduttivo (tra cui infezione vulvovaginale micotica), infezioni delle vie urinarie (tra cui pielonefriti), infezioni fungine, infezioni articolari
Non comune infezioni neurologiche (tra cui meningite virale), infezioni opportunistiche e tubercolosi (tra cui coccidioidomicosi, istoplasmosi e infezioni da mycobacterium avium complex), infezioni batteriche, infezioni oculari, diverticolite¹)
Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa
Neoplasie benigne, maligne ed aspecifiche (tra cui cisti e polipi)* Comune tumore cutaneo escluso il melanoma (tra cui carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose), neoplasia benigna
Non comune linfoma**, tumori solidi (tra cui carcinoma mammario, neoplasia polmonare e neoplasia tiroidea), melanoma**
Raro leucemia1)
Non noto linfoma epato–splenico a cellule T 1) Carcinoma a cellule di Merkel (carcinoma neuroendocrino della pelle)1)
Alterazioni del sistema ematico e linfatico* Molto comune leucopenia (tra cui neutropenia e agranulocitosi), anemia
Comune leucocitosi, trombocitopenia
Non comune porpora trombocitopenica idiopatica
Raro pancitopenia
Alterazioni del sistema immunitario* Comune ipersensibilità, allergie (tra cui allergia stagionale)
Non comune sarcoidosi1)
Raro anafilassi1)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune iperlipidemia
Comune ipokaliemia, iperuricemia, alterazione della sodiemia, ipocalcemia, iperglicemia, ipofosfatemia, disidratazione
Disturbi di natura psichiatrica Comune disturbi dell’umore (tra cui depressione), ansia, insonnia
Disturbi a carico del sistema nervoso* Molto comune cefalea
Comune parestesia (tra cui ipoestesia), emicrania, compressione di radice nervosa
Non comune accidente cerebrovascolare1), tremore, neuropatia
Raro sclerosi multipla disturbi demielinizzanti (e.s. neurite ottica, sindrome di Guillain–Barré)1)
Disturbi dell’apparato visivo Comune disturbi visivi, congiuntiviti, blefarite, edema periorbitale
Non comune diplopia
Disturbi dell’apparato uditivo e del labirinto Comune vertigini
Non comune perdita dell’udito, tinnito
Disturbi cardiaci* Comune tachicardia
Non comune infarto del miocardio1), aritmia, insufficienza cardiaca congestizia
Raro arresto cardiaco
Disturbi vascolari Comune ipertensione, vampate, ematoma
Non comune aneurisma dell’aorta, occlusione vascolare arteriosa, tromboflebite
Disturbi dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino* Comune asma, dispnea, tosse
Non comune embolia polmonare1), interstiziopatia polmonare, malattia polmonare cronica ostruttiva, polmonite, effusione pleurica1)
Raro fibrosi polmonare1)
Disturbi gastrointestinali Molto comune dolore addominale, nausea e vomito
Comune emorragia gastrointestinale, dispepsia, malattia da reflusso gastroesofageo, sindrome sicca
Non comune pancreatite, disfagia edema facciale
Raro perforazione intestinale1)
Disturbi epatobiliari* Molto comune aumento degli enzimi epatici
Non comune colecistite e colelitiasi, steatosi epatica, aumento della bilirubina,
Raro epatite riattivazione epatite B 1), epatite autoimmune 1)
Non noto insufficienza epatica 1)
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune rash (tra cui rash esfoliativo),
Comune peggioramento o insorgenza di psoriasi (tra cui psoriasi pustolare palmoplantare)1), orticaria, ecchimosi (tra cui porpora), dermatite (tra cui eczema), onicoclasia, iperidrosi, alopecia1), prurito
Non comune sudorazione notturna, cicatrice
Raro eritema multiforme1), sindrome di Stevens–Johnson1), angioedema1), vasculite cutanea1)
Disturbi dell’apparato muscolo–scheletrico, del tessuto connettivo ed osseo Molto comune dolore muscoloscheletrico
Comune spasmi muscolari (tra cui aumento della creatinfosfochinasi ematica)
Non comune Rabdomiolisi lupus eritematoso sistemico
Raro sindrome simile al lupus1)
Disturbi dell’apparato renale e urinario Comune insufficienza renale, ematuria
Non comune nicturia
Disturbi dell’apparato riproduttivo e mammario Non comune disfunzione erettile
Disturbi di carattere generale e del sito di iniezione* Molto comune reazione al sito di iniezione (tra cui eritema al sito di iniezione)
Comune dolore toracico, edema, piressia1)
Non comune infiammazione
Esami ematochimici Comune disturbi del sangue e della coagulazione (tra cui prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata), positività ai test per autoanticorpi (tra cui anticorpi antiDNA a doppia catena), aumento della lattato deidrogenasi ematica
Lesioni ed avvelenamento* Comune difficoltà di cicatrizzazione

* sono presenti ulteriori informazioni contenute nei paragrafi 4.3, 4.4 e 4.8

** tra cui studi di estensione in aperto

1) tra cui dati proveninenti da segnalazioni spontanee

Reazioni nel sito di iniezione

Negli studi clinici registrativi controllati su adulti e bambini, il 13,6% dei pazienti trattati con Humira ha manifestato reazioni nel sito d’iniezione (eritema e/o prurito, emorragia, dolore o edema), contro il 7,6% dei pazienti trattati con placebo o con controllo attivo. Le reazioni nel sito d’iniezione non hanno richiesto generalmente la sospensione del farmaco.

Infezioni

Negli studi clinici registrativi controllati su adulti e bambini, il tasso d’infezione è stato di 1,51 per paziente/anno nel gruppo trattato con Humira e di 1,44 per paziente/anno nel gruppo trattato con placebo e con controllo attivo. Le infezioni sono state rappresentate principalmente da rinofaringiti, infezioni delle vie respiratorie superiori e infezione del tratto urinario. La maggior parte dei pazienti ha continuato ad assumere Humira dopo la remissione dell’infezione.

L’incidenza di infezioni gravi è stata di 0,04 per paziente/anno nel gruppo trattato con Humira e di 0,03 per paziente/anno in quello trattato con placebo e con controllo attivo.

Nel corso degli studi controllati e in aperto condotti con Humira su adulti e bambini, sono state segnalate infezioni di grave entità (anche infezioni fatali, verificatesi solo raramente), che hanno incluso segnalazioni di casi di tubercolosi (anche con localizzazioni miliari ed extra–polmonari) e infezioni opportunistiche invasive (per esempio, istoplasmosi disseminata o extrapolmonare, blastomicosi, coccidioidomicosi, pneumocistosi, candidosi, aspergillosi e listeriosi). La maggior parte dei casi di tubercolosi si è verificata nel corso dei primi otto mesi dall’inizio della terapia e possono essere interpretati come una recrudescenza della malattia latente.

Neoplasie e malattie linfoproliferative

Nel corso di uno studio eseguito somministrando Humira ai pazienti affetti da artrite idiopatica giovanile, non sono state osservate neoplasie maligne nei 171 pazienti con un’esposizione di 567,8 anni/paziente. In aggiunta non sono state osservate neoplasie maligne nei 192 pazienti pediatrici con una esposizione di 258,9 anni/paziente durante uno studio eseguito somministrando Humira ai pazienti pediatrici affetti da Malattia di Crohn.

Nelle sezioni controllate di studi registrativi su adulti con Humira della durata di almeno 12 settimane in pazienti con artrite reumatoide attiva di grado da moderato a severo, spondilite anchilosante, spondiloartrite assiale senza evidenza radiografica di spondilite anchilosante, artrite psoriasica, psoriasi, malattia di Crohn e colite ulcerosa, neoplasie, oltre a linfoma e carcinoma cutaneo non melanotico, sono stati osservati con un tasso (95% di intervallo di confidenza) di 6,8 (4,3; 10,8) per 1.000 anni/paziente fra 4.622 pazienti trattati con Humira verso un tasso di 5,9 (2,9; 11,8) per 1.000 anni/paziente su 2.828 pazienti controllo (la durata mediana del trattamento è stata 5,1 mesi per i pazienti trattati con Humira e 4,0 mesi per i pazienti controllo). Il tasso (95% di intervallo di confidenza) dei carcinomi cutanei non melanotici è stato di 9,8 (6,7; 14,4) per 1.000 anni/paziente nei pazienti trattati con Humira e 4,4 (2,0; 9,8) per 1.000 anni/paziente nei pazienti controllo. Di questi carcinomi cutanei, carcinomi a cellule squamose si sono verificati con tassi (95% di intervallo di confidenza) di 2,6 (1,3; 5,5) per 1.000 anni/paziente nei pazienti trattati con Humira e 0,7 (0,1; 5,2) per 1.000 anni/paziente nei pazienti controllo. Il tasso (95% di intervallo di confidenza) di linfomi è stato di 0,8 (0,2; 3,0) per 1.000 anni/paziente nei pazienti trattati con Humira e 1,5 (0,4; 5,9) per 1.000 anni/paziente nei pazienti controllo.

Quando vengono combinati parti di questi studi e studi di estensione in aperto sia in corso che completati, con una durata media di circa 3,3 anni includendo 5.611 pazienti e più di 23.551 pazienti/anno di terapia, il tasso di neoplasie osservate, a parte linfoma e carcinoma cutaneo non melanotico, è circa 8,5 per 1.000 anni/paziente. Il tasso osservato di carcinoma cutaneo non melanotico è circa 10,4 per 1.000 anni/paziente e il tasso osservato di linfomi è circa 1,3 per 1.000 anni/paziente.

In una esperienza post–marketing dal gennaio 2003 al dicembre 2010, principalmente in pazienti affetti da artrite reumatoide, il tasso riportato di neoplasie è circa 2,7 per 1.000 anni trattamento /paziente. I tassi riportati rispettivamente per carcinomi cutanei non melanotici e linfomi sono circa 0,2 e 0,3 per 1.000 anni trattamento/paziente (vedere paragrafo 4.4).

Nell’esperienza post–marketing sono stati segnalati rari casi di linfoma epatosplenico a cellule T nei pazienti trattati con adalimumab (vedere paragrafo 4.4).

Autoanticorpi

Nel corso di studi I–V condotti sull’artrite reumatoide, sono stati analizzati, in varie occasioni, i campioni sierici dei pazienti per la valutazione degli autoanticorpi. In questi studi, l’11,9% dei pazienti trattati con Humira e l’8,1% dei pazienti trattati con placebo e con controllo attivo, che presentavano valori negativi di anticorpi antinucleo all’arruolamento, ha presentato valori positivi alla ventiquattresima settimana.Due pazienti su 3.441 trattati con Humira nel corso di tutti gli studi condotti sull’artrite reumatoide e sull’artrite psoriasica hanno manifestato segni clinici che indicavano l’inizio di una sindrome simile al lupus. I pazienti sono migliorati dopo la sospensione della terapia. Nessun paziente ha sviluppato una nefrite da lupus o sintomi a carico del sistema nervoso centrale.

Eventi epato–biliari

Negli studi clinici controllati di fase 3 di Humira in pazienti con artrite reumatoide e artrite psoriasica con una durata del periodo di controllo che va 4 a 104 settimane, aumenti delle transaminasi ALT superiori o uguali a 3 volte il valore massimo di normalità si sono verificati nel 3.7% dei pazienti trattati con Humira e nell’1.6% dei pazienti trattati con il controllo.

Negli studi clinici controllati di fase 3 di Humira in pazienti con Psoriasi a placche con una durata del periodo di controllo che va da 12 a 24 settimane, aumenti delle transaminasi ALT superiori o uguali a 3 volte il valore massimo di normalità si sono verificati nell’1.8% dei pazienti trattati con Humira e nell’1.8% dei pazienti trattati con il controllo.

Nel corso dello studio sulla JIA (Juvenile Idiopathic Arthritis), sono stati osservati pochi casi in cui è stato rilevato un lieve aumento delle transaminasi, il cui valore è risultato simile nei pazienti esposti a placebo e in quelli esposti ad adalimumab. La maggior parte di questi casi si sono verificati quando il farmaco è stato somministrato in associazione al metotressato.

Negli studi clinici controllati di fase 3 di Humira in pazienti con malattia di Crohn e colite ulcerosa con un periodo di controllo che va 4 a 52 settimane, gli aumenti delle transaminasi ALT superiori o uguali a 3 volte il valore massimo di normalità si sono verificati nello 0.9% dei pazienti trattati con Humira e nello 0.9% dei pazienti trattati con il controllo.

Negli studi clinici, in tutte le indicazioni, i pazienti con livelli aumentati di transaminasi erano asintomatici e nella maggior parte dei casi gli innalzamenti erano transitori e si sono risolti nel corso del trattamento. Tuttavia, in pazienti trattati con adalimumab sono stati riportati anche casi post–marketing di insufficienza epatica come pure di disordini epatici meno gravi che possono precedere l’insufficienza epatica, come l’epatite inclusa l’epatite autoimmune.

Trattamento concomitante con azatioprina/6–mercaptopurina

Negli studi sulla malattia di Crohn negli adulti, con la combinazione di Humira e azatioprina/6–mercaptopurina sono state osservate incidenze più elevate di eventi avversi correlati a infezioni gravi e a tumori maligni rispetto a Humira da solo

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Per Humira sono disponibili dati clinici limitati su gravidanze esposte.

In uno studio di tossicità dello sviluppo condotto su scimmie non è stata riscontrata tossicità nella madre, nè embriotossicità o teratogenicità. Non sono disponibili dati preclinici sulla tossicità postnatale e sugli effetti di adalimumab sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

A causa dell’inibizione del TNFa, la somministrazione di adalimumab durante la gravidanza potrebbe interferire con la normale risposta immunitaria del neonato. La somministrazione di adalimumab non è, pertanto, consigliata in gravidanza. Alle donne potenzialmente fertili si consiglia fermamente di usare una contraccezione adeguata per prevenire la gravidanza e continuarla per almeno cinque mesi dopo l’ultimo trattamento con Humira.

Adalimumab può attraversare la placenta e raggiungere il siero dei bambini nati da madri trattate con adalimumab durante la gravidanza. Di conseguenza, questi bambini sono soggetti ad un maggior rischio di infezione. La somministrazione di vaccini vivi a bambini esposti ad adalimumab nell’utero non è raccomandata per 5 mesi dall’ultima somministrazione di adalimumab alla madre durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se adalimumab sia escreto nel latte materno o assorbito sistemicamente dopo l’ingestione.

Comunque, poiché le immunoglobuline umane sono escrete nel latte, le donne non devono allattare al seno per almeno cinque mesi dopo l’ultimo trattamento con Humira.

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Conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C). Non congelare. Conservare il flaconcino nella confezione.

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Malattie Collegate: 1

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Ultima modifica: 19-09-2013
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