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IMMUNOSOPPRESSORI

AZATIOPRINA HEX

50CPR RIV 50MG

HEXAL SpA

Descrizione prodotto

AZATIOPRINA HEX*50CPR RIV 50MG

Principio attivo

AZATIOPRINA

Forma farmaceutica

COMPRESSE RIVESTITE

ATC livello 3

IMMUNOSOPPRESSORI

Tipo prodotto

FARMACO GENERICO

Prezzo al pubblico

14.73


Codice ATC livello 5:
L04AX01

Codice AIC:
36292050


Non contiene glutine
Contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Azatioprina Hexal è indicata in associazione ad altri farmaci immunosoppressori, per la profilassi del rigetto nel trapianto di organi allogenici quali rene, fegato, cuore, polmone e pancreas.

L’Azatioprina viene normalmente utilizzata nel regime immunosoppressivo in aggiunta agli altri agenti immunosoppressori, che costituiscono la base della terapia.

L’effetto terapeutico può essere evidente solo dopo settimane o mesi e può comportare una riduzione della posologia degli steroidi, così riducendo la tossicità associata agli alti dosaggi e all’uso prolungato dei cortisonici.

L’Azatioprina è indicata nei casi gravi delle seguenti patologie, in cui i pazienti risultano intolleranti o hanno sviluppato tolleranza agli steroidi e in cui la risposta terapeutica è inadeguata nonostante il trattamento con dosi elevate di steroidi :

-  artrite reumatoide attiva grave che non può essere controllata con farmaci meno tossici (DMARDs - Farmaci antireumatici modificanti la malattia)

-  malattie intestinali infiammatorie gravi e moderatamente gravi (Morbo di Crohn o colite ulcerosa)

-  lupus eritematoso sistemico

-  dermatomiosite e polimiosite

-  epatite cronica attiva autoimmune

-  poliarterite nodosa

-  anemia emolitica autoimmune refrattaria ad anticorpi caldi

-  porpora trombocitopenica cronica idiopatica refrattaria.

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Composizione

Ogni compressa rivestita con film contiene:

principio attivo: azatioprina mg 50

Per gli eccipienti, si veda il Paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Nucleo: lattosio monoidrato; amido di mais; povidone; silice colloidale; magnesio stearato.

Rivestimento: ipromellosa; cellulosa microcristallina; poliossile 8 stearato; talco.

Colorante: titanio diossido (E 171)

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Controindicazioni

a)  Ipersensibilità all’azatioprina, 6-mercaptopurina (metabolita dell’azatioprina) o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

b)  Infezioni gravi.

c)  Grave insufficienza epatica, renale o del midollo osseo.

d)  Pancreatite.

e)  Qualsiasi vaccino vivo, in particolare i vaccini BCG, contro il vaiolo e la febbre gialla.

f)  In gravidanza, a meno che i benefici superino i rischi (si veda Paragrafo 4.6).

g)  Durante l’allattamento (si veda Paragrafo 4.6).

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Posologia

Le compresse rivestite con film di azatioprina sono disponibili per uso orale e una compressa o mezza compressa devono essere ingerite con almeno un bicchiere di liquido (200 ml). Le compresse rivestite con film di azatioprina devono essere assunte durante i pasti.

Trapianto

A seconda del regime immunosoppressivo adottato, viene generalmente somministrata una dose di carico fino a 5 mg/kg di peso corporeo/die per via orale.

La dose di mantenimento può variare da 1 a 4 mg/kg die e deve essere aggiustata in base alle esigenze cliniche e  alla tollerabilità ematica.

Altre patologie

In generale, la dose iniziale è di 1-3 mg/kg die, deve essere regolata in funzione della risposta clinica (che può non essere evidente per settimane o mesi) e secondo la tollerabilità ematica.

Per il trattamento dell’epatite cronica attiva, la dose è generalmente compresa tra 1,0 e 1,5 mg/kg die. Quando la risposta terapeutica è evidente, occorre prendere in considerazione la riduzione del dosaggio al livello più basso compatibile con il mantenimento della risposta. Se la condizione del paziente non migliora entro tre-sei mesi, deve essere presa in considerazione l’eventualità di sospendere il farmaco.

La dose di mantenimento richiesta può variare da meno di 1 mg/kg die fino a 3 mg/kg die in funzione della condizione clinica da trattare e della risposta individuale del paziente, inclusa la tollerabilità ematica.

Uso nei pazienti con insufficienza renale e/o epatica

Nei pazienti con disfunzione renale e/o epatica da lieve a moderata, somministrare le dosi al limite inferiore della norma. L’azatioprina è controindicata in presenza di una grave insufficienza epatica (si veda il Paragrafo 4.3).

Uso nei bambini e negli adolescenti

Non sono disponibili dati sufficienti per consigliare l’utilizzo di Azatioprina Hexal per il trattamento dell’artrite cronica giovanile, lupus eritematoso sistemico, dermatosite e poliartrite nodosa (in bambini e adolescenti sotto i 18 anni).

Per quanto riguarda le altre indicazioni terapeutiche i dosaggi consigliati nei bambini e negli adolescenti, sono analoghi a quelli riportati per gli adulti

Uso nei pazienti anziani

Non sono disponibili informazioni specifiche sulla tollerabilità dell’azatioprina nei pazienti anziani. Si consiglia di somministrare una dose al limite inferiore del normale range posologico (per i controlli emocromocitometrici si veda Paragrafo 4.4.).

Quando l’allopurinolo, l’ossipurinolo o il tiopurinolo vengono somministrati contemporaneamente all’azatioprina, il dosaggio dell’azatioprina deve essere ridotto a una quarto della dose originaria (si veda Paragrafo 4.4 e 4.5).

Prima che l’effetto terapeutico sia evidente possono trascorrere anche settimane o mesi.

Il farmaco può essere somministrato per un lungo periodo a meno che il paziente non tolleri il prodotto.

In alcuni casi, quali l’artrite reumatoide e determinate patologie ematiche, il trattamento può essere sospeso dopo un certo periodo senza problemi.

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Avvertenze e precauzioni

•  L’uso dell’azatioprina compresse comporta dei potenziali rischi. Pertanto, il farmaco non deve essere prescritto a meno che il paziente non sia adeguatamente  monitorato, a causa degli effetti tossici, per tutta la durata della terapia. Durante le prime otto settimane di trattamento, eseguire un emocromo completo, compresa la conta piastrinica, almeno una volta a settimana. Devono essere eseguiti controlli più frequenti nei seguenti casi:

·  se vengono somministrate dosi più elevate nei pazienti anziani;

·  se la funzionalità renale è compromessa;

·  se la funzionalità epatica è lievemente o moderatamente compromessa (si veda anche Paragrafo 4.2. e 5.2.);

·  se la funzionalità del midollo osseo è lievemente o moderatamente compromessa (si veda anche Paragrafo 4.2.);

·  nei pazienti con ipersplenismo.

Gli esami ematologici possono essere eseguiti con minore frequenza dopo le prime otto settimane di trattamento. Si consiglia di ripetere l’emocromo completo tutti i mesi, o almeno ad intervalli di tempo non superiori a 3 mesi.

I pazienti devono essere informati di avvisare immediatamente il proprio medico qualora si manifestino ulcerazioni della gola, febbre, infezioni, ecchimosi, ematomi, emorragie o altri segni di mielosoppressione.

•  In particolar modo nei pazienti con disfunzione epatica, la funzionalità epatica deve essere controllata regolarmente.

•  Il monitoraggio ravvicinato della crasi ematica è richiesto qualora l’azatioprina venga somministrata contemporaneamente a:

·  allopurinolo, ossipurinolo o tiopurinolo (si veda Paragrafo 4.2 e 4.5)

·  derivati dell’acido aminosalicilico, come mesalazina, olsalazina o sulfasalazina (si veda Paragrafo 4.5)

·  ACE inibitori, trimetoprima/sulfametossazolo, cimetidina o indometacina (si veda Paragrafo 4.5)

·  farmaci citotossici/mielosoppressori (si veda Paragrafo 4.5)

•  Circa il 10% dei pazienti presenta una carenza di tiopurina metiltransferasi (TPMT), dovuta a polimorfismo genetico. Pertanto, questi non sono in grado di metabolizzare l’azatioprina completamente. Conseguentemente possono essere soggetti a un aumento dell’effetto mielotossico. È necessaria una particolare cautela durante la co-somministrazione di derivati aminosalicilati, compresa la sulfasalazina, che inibiscono l’enzima TPMT. E’ preferibile determinare il fenotipo ed il genotipo del paziente prima della somministrazione del farmaco, allo scopo di rilevare un eventuale deficit di tiopurina transferasi.

•  Dati limitati indicano che l’azatioprina non è efficace nei pazienti con deficit ereditario di ipoxantina-guanina-fosforibosil transferasi (sindrome di Lesch-Nyhan). Perciò l’azatioprina non deve essere utilizzata in questi pazienti.

•  In caso di somministrazione concomitante di allopurinolo, ossipurinolo e/o tiopurinolo, la dose di azatioprina deve essere ridotta (si veda Paragrafo 4.2. e 4.5.).

•  Speciali precauzioni si rendono necessarie qualora l’azatioprina venga somministrata contemporaneamente a farmaci ad azione neuromuscolare, come la tubocurarina o la succinilcolina. Può anche potenziare il blocco neuromuscolare prodotto da sostanze depolarizzanti quali il succinilcolincloruro (si veda Paragrafo 4.5.).

I pazienti devono essere informati di avvisare  l’anestesista se sono in trattamento con l’azatioprina prima di un intervento chirurgico.

•  I fattori della coagulazione devono essere attentamente monitorati qualora l’azatioprina venga somministrata contemporaneamente ad anticoagulanti cumarinici (si veda Paragrafo 4.5.)

•  La sospensione del trattamento con l’azatioprina in alcuni casi, come il LES con nefrite, il morbo di Crohn, la colite ulcerosa o l’epatite autoimmune, può provocare un grave peggioramento delle condizioni del paziente.

•  La sospensione della terapia con l’azatioprina deve sempre avvenire gradualmente e sotto stretto monitoraggio.

•  Se vengono somministrati vaccini vivi o uccisi contemporaneamente alla azatioprina, la risposta immunitaria deve essere sempre controllata mediante titolazione.

•  Un aumento del numero di tumori cutanei è stato osservato nei pazienti sottoposti a trattamento con l’azatioprina. Questi sono stati osservati soprattutto sulle zone cutanee esposte al sole. I pazienti devono essere avvertiti degli effetti derivanti da un’inadeguata esposizione al sole o ai raggi UV, inoltre la cute deve essere controllata ad intervalli regolari (si veda Paragrafo 4.8).

•  Particolare attenzione è richiesta in quei pazienti affetti da infezioni acute non trattate (si veda Paragrafo 4.3).

•  I pazienti sottoposti a contemporanea terapia citotossica devono assumere l’azatioprina soltanto sotto stretto controllo medico.

Avvertenze per la manipolazione del farmaco

L’azatioprina è potenzialmente mutagena e cancerogena. Si consiglia di prendere oppurtune precauzioni quando si manipola questa sostanza. Questo è importante specialmente per le donne in gravidanza (si veda Paragrafo 6.6.)

Se si rende necessario dividere la compressa, deve essere evitato il contatto della pelle con la polvere della compressa o in corrispondenza della rima di frattura (si veda Paragrafo 6.6).

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Interazioni

a)  Allopurinolo, ossipurinolo e tiopurinolo inibiscono il metabolismo dell’azatioprina bloccando l’enzima xantino-ossidasi (si veda Paragrafo 4.2. e 4.4.)

b)  Esistono studi clinici secondo cui l’azatioprina antagonizzerebbe l’azione dei miorilassanti non-depolarizzanti come il curaro, la d-tubocurarina ed il pancuronio. I dati sperimentali confermano che l’azatioprina inverte il blocco neuromuscolare prodotto dalla d-tubocurarina e dimostrano che l’azatioprina potenzia il blocco neuromuscolare indotto dalla succinilcolina (si veda Paragrafo 4.4.).

c)  Se l’azatioprina viene associata ad altri immunosoppressori, quali la ciclosporina od il tacrolimus, può verificarsi un’immunosoppressione eccessiva.

d)  Esiste il rischio di accrescere l’effetto mielosoppressore dell’azatioprina a seguito dell’inibizione del suo metabolismo epatico in caso di somministrazione concomitante di derivati dell’acido aminosalicilico come l’olsalazina, la mesalazina e la sulfasalazina (si veda il Paragrafo 4.4.).

e)  È stata riportata l’inibizione dell’effetto anticoagulante del warfarin qualora somministrato contemporaneamente all’azatioprina.

f)  La somministrazione concomitante di azatioprina e ACE inibitori, trimetoprima/sulfametossazolo, cimetidina o indometacina, aumenta il rischio di mielosoppressione (si veda Paragrafo 4.4)

g)  La terapia combinata di azatioprina e sostanze ad azione mielosoppressiva/citotossica può potenziare gli effetti mielotossici. Ciò si verifica anche quando le altre terapie immunosoppressive vengono completate solo poco tempo prima di iniziare il trattamento con l’azatioprina (si veda Paragrafo 4.4).

h)  È stato dimostrato che la furosemide riduce il metabolismo dell’azatioprina nei test condotti in vitro sul tessuto epatico umano. La rilevanza clinica di tale dato è ancora sconosciuta.

i)  L’attività immunosoppressiva dell’azatioprina può indurre una reazione, atipica e potenzialmente pericolosa, ai vaccini vivi, pertanto la somministrazione di vaccini vivi ai pazienti che ricevono l’azatioprina è, in teoria, controindicata (si veda Paragrafo 4.3).

j)  Nei pazienti trattati contemporaneamente con l’azatioprina e i corticosteroidi è stata osservata una risposta ridotta ai vaccini uccisi, come pure al vaccino dell’epatite B. Uno studio clinico di piccole dimensioni ha dimostrato che dosi terapeutiche standard di azatioprina non annullano la risposta al vaccino polivalente pneumococcico, come dimostrato dalla concentrazione media dell’anticorpo specifico anti-capsulare (si veda Paragrafo 4.4).

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Effetti indesiderati

Circa il 15% dei pazienti trattati con l’azatioprina possono presentare effetti avversi. Il tipo, la frequenza e la gravità delle reazioni avverse dipendono dal dosaggio dell’azatioprina e dalla durata della terapia, come pure dalla patologia di cui soffrono i pazienti o da terapie concomitanti.

Il principale effetto indesiderato dell’azatioprina è una depressione midollare dose-dipendente, generalmente reversibile che si esprime come leucopenia (50 % dei pazienti sottoposti a trapianto).

Sebbene gli effetti avversi a carico dell’emopoiesi si verifichino più frequentemente all’inizio del trattamento con l’azatioprina, sono stati riportati casi, anche, in corso di terapia. Di conseguenza si consiglia un attento monitoraggio della crasi ematica anche nei pazienti in terapia stabile a lungo termine (si veda Paragrafo 4.4).

Il tipo e la frequenza degli effetti indesiderati dell’azatioprina sono elencati in base ai vari apparati e organi.

Disturbi ematici e del sistema linfatico

Molto comuni (> 1/10)

Leucopenia nei pazienti sottoposti a trapianto (50%) e nei pazienti con artrite reumatoide (28%).

Comuni (> 1/100, < 1/10)

Leucopenia nei pazienti con patologie intestinali infiammatorie (5-10%).

Anemia, trombocitopenia.

Rari (> 1/10000, < 1/1000)

Granulocitopenia, pancitopenia, anemia aplastica.

Anemia megaloblastica, ipoplasia della serie eritroide.

Carenza di TPMP, insufficienza epatica e renale predisponente alla mielosoppressione.

Disturbi gastrointestinali

Molto comuni (> 1/10)

Nausea, anoressia con vomito occasionale (10% dei pazienti con artrite reumatoide).

Comuni (> 1/100, < 1/10)

Pancreatite (0,2-8% dei pazienti sottoposti a trapianto d’organo, più frequentemente, e quelli con morbo di Crohn).

Non comuni (> 1/1000, < 1/100)

Steatorrea.

Diarrea.

Diarrea grave nei pazienti con patologie intestinali infiammatorie. La possibilità che l’esacerbazione della sintomatologia sia legata al farmaco, deve essere tenuta in considerazione quando vengono trattati questo tipo di pazienti.

Rari (> 1/1000, < 1/10000)

Ulcera gastroduodenale, emorragia intestinale, necrosi, colite, diverticolite o perforazione intestinale. Queste complicanze sono state riscontrate unicamente dopo il trapianto. Il meccanismo non è chiaro. Tuttavia è probabile che siano dovute a una terapia concomitante con gli steroidi.

I disturbi gastrointestinali possono essere ridotti mediante la somministrazione dell’azatioprina durante i pasti o di metà dose di farmaco.

Disturbi epatobiliari

Comuni (> 1/100, < 1/10)

Disfunzione epatica.

Diverse patologie tra cui, colestasi, colangite distruttiva, peliosi epatica, fibrosi dello spazio del Disse e iperplasia nodulare rigenerativa, si verificano nel 3-10% dei pazienti sottoposti a trapianto.

Non comuni (> 1/1000, < 1/100)

L’epatotossicità si verifica in meno dell’1% dei pazienti affetti da artrite reumatoide.

Rari (> 1/10000, < 1/1000)

Epatopatia veno-occlusiva.

Un’epatopatia veno-occlusiva, rara ma potenzialmente letale, è stata descritta durante il trattamento cronico con l’azatioprina, specialmente nei pazienti trapiantati. In alcuni casi, la sospensione dell’azatioprina ha indotto un miglioramento temporaneo o permanente dell’istologia e della sintomatologia epatica.

La colestasi e il deterioramento della funzionalità epatica sono generalmente reversibili con la sospensione della terapia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comuni (> 1/1000, < 1/100)

Le reazioni di ipersensibilità comprendono: malessere generale, rigidità, brividi, ipotensione, capogiri, leucocitosi, esantema, nausea grave e vomito, febbre, rush, mialgia, artralgia, vasculite, disfunzioni renali e innalzamento degli enzimi epatici.

In molti casi, l’immediata interruzione del trattamento con l’azatioprina e, quando necessario, provvedimenti che favoriscano la circolazione, hanno determinato un miglioramento. Dopo una reazione di ipersensibilità all’azatioprina, la terapia non deve essere proseguita.

Molto rari (< 1/10000) inclusi casi isolati

Reazioni di ipersensibilità con esito letale.

Infezioni e parassitosi

Molto comuni

Infezioni nel 20% dei pazienti sottoposti a trapianto renale.

Comuni (> 1/100, < 1/10)

Predisposizione alle infezioni nei pazienti con patologie infiammatorie dell’intestino.

Non comuni (> 1/1000, < 1/100)

Infezioni nei pazienti reumatoidi (< 1%)

Neoplasie benigne, maligne e aspecifiche

Comuni (> 1/100, < 1/10)

Fino al 2,8% dei pazienti con trapianto renale (riportate in ordine decrescente di frequenza): carcinoma a cellule squamose della cute, linfoma non-Hodgkin, carcinoma cervicale, sarcoma di Kaposi e cancro della vulva.

Non comuni (>1/1000, < 1/100)

Disturbi linfoproliferativi dopo il trapianto.

Molto rari (< 1/10000)inclusi casi isolati

Leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplasica.

L’impiego in altre indicazioni piuttosto che la prevenzione nel rigetto da trapianto aumenta il rischio di sviluppare tumori. Tale rischio è minore di quando è usato con l’indicazione di trapianto d’organo, poichè, in questa indicazione, si adotta un’immunosoppressione più debole di quella impiegata nell’indicazione di trapianto d’organo. In ogni caso i tipi di tumore non sono diversi da quelli sopra menzionati, i quali generalmente insorgono in condizioni di immunosoppressione (provocati da oncovirus o da radiazioni naturali).

Disturbi respiratori, del torace e del mediastino

Rari (< 1/10000)

Polmonite reversibile.

Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo

Comuni (> 1/100, <1/10)

Alopecia.

La perdita dei capelli è stata descritta in diverse occasioni da pazienti trattati con l’azatioprina da sola o in associazione ad altre sostanze immunosoppressive. In molti casi la situazione si è risolta spontaneamente nonostante la continuazione della terapia.

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza

L’azatioprina non deve essere somministrata in gravidanza senza un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

L’azatioprina e i suoi metaboliti sono stati ritrovati a basse concentrazioni nel sangue fetale e nel liquido amniotico dopo la somministrazione alla madre. Leucopenia e/o trombocitopenia sono state riscontrate in alcuni neonati le cui madri avevano ricevuto l’azatioprina in gravidanza. Durante la gravidanza si consiglia di prestare una particolare attenzione al monitoraggio ematologico. Misure anticoncezionali devono essere adottate da uomini e donne in età fertile durante la terapia con azatioprina e anche dopo la sua interruzione, per almeno 3 mesi.

Questo riguarda anche i pazienti con alterata fertilità dovuta ad uremia cronica, dato che di solito si torna alla normalità dopo il trapianto.

È stato evidenziato che l’azatioprina interferisce con l’efficacia dei dispositivi contraccettivi intrauterini.

Una riduzione temporanea della funzione immunitaria è stata osservata dopo l’esposizione del feto all’azatioprina in associazione al prednisone. Sono stati riportati casi di ritardo nella crescita intrauterina e di parto prematuro quando l’azatioprina e il prednisolone venivano somministrati contemporaneamente. Le conseguenze a lungo termine di queste proprietà dell’azatioprina non sono ancora note, ma molti bambini, esposti in utero a tale sostanza, hanno completato la prima decade di vita senza che siano stati segnalati problemi.

Allattamento

La mercaptopurina è stata rilevata nel colostro e nel latte delle donne trattate con l’azatioprina. L’allattamento al seno e il concomitante uso di azatioprina sono controindicati (si veda Paragrafo 4.3.).

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Conservazione

Conservare nella confezione originale.

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Malattie Collegate: 8

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Questo farmaco disponibile in altre 1 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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