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IMMUNOSOPPRESSORI

CERTICAN

60CPR DISPERS 0,25MG

NOVARTIS FARMA SpA

Descrizione prodotto

CERTICAN*60CPR DISPERS 0,25MG

Principio attivo

EVEROLIMUS

Forma farmaceutica

CPR ORODISPERSIB./SUBLINGUALI

ATC livello 3

IMMUNOSOPPRESSORI

Tipo prodotto

FARMACO ETICO

Prezzo al pubblico

180.31


Codice ATC livello 5:
L04AA18

Codice AIC:
36373227


Non contiene glutine
Contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Certican è indicato per la profilassi del rigetto d’organo in pazienti adulti, a rischio immunologico da lieve a moderato, sottoposti a trapianto renale o cardiaco allogenico. Certican deve essere utilizzato in associazione con ciclosporina in microemulsione e corticosteroidi.

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Composizione

Ogni compressa dispersibile contiene 0,1 / 0,25 mg di everolimus.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

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Eccipienti

Butilidrossitoluene (E321)

Magnesio stearato

Lattosio monoidrato

Ipromellosa

Crospovidone

Lattosio anidro

Silice colloidale anidra

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Controindicazioni

Certican è controindicato in pazienti con ipersensibilità nota a everolimus, a sirolimus o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

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Posologia

Il trattamento con Certican deve essere iniziato e mantenuto solo da medici specialisti con esperienza in terapie immunosoppressive conseguenti a trapianto d’organo e che hanno accesso al sistema di monitoraggio dei livelli ematici di everolimus.

Adulti:

È raccomandato un dosaggio iniziale di 0,75 mg due volte al giorno sia nei pazienti sottoposti a trapianto di rene che di cuore, da somministrare non appena possibile dopo il trapianto. La dose giornaliera di Certican deve essere sempre somministrata per via orale, suddivisa in due dosi, sempre con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2) e allo stesso momento della somministrazione della ciclosporina in microemulsione (vedere Monitoraggio terapeutico del farmaco).

Certican è solo per uso orale.

Per ulteriori istruzioni vedere paragrafo 6.6.

I pazienti in trattamento con Certican possono richiedere un aggiustamento della dose in relazione ai livelli ematici, alla tollerabilità, alla risposta individuale, al cambiamento dei farmaci somministrati in associazione e al quadro clinico. Gli aggiustamenti della dose possono essere effettuati a intervalli di 4-5 giorni (vedere Monitoraggio terapeutico del farmaco).

Pazienti di razza nera: l’incidenza di episodi di rigetto acuto confermato da biopsia è risultata significativamente superiore nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza non nera. Le limitate informazioni disponibili indicano che i pazienti di razza nera possono richiedere una dose di Certican superiore per raggiungere un’efficacia simile a quella dei pazienti di razza non nera (vedere paragrafo 5.2). Al momento, i dati di efficacia e di sicurezza sono troppo limitati per permettere specifiche raccomandazioni sull’uso di everolimus nei pazienti di razza nera.

Uso in bambini e adolescenti: c’è insufficiente esperienza per raccomandare l’uso di Certican nei bambini e negli adolescenti. Informazioni limitate sono disponibili sui pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di rene (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti anziani (≥ 65 anni): l’esperienza clinica in pazienti con età >65 anni è limitata. Sebbene i dati disponibili siano pochi, non sembrano esserci differenze nella farmacocinetica di everolimus in pazienti di ≥65-70 anni di età (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con insufficienza renale: non sono richieste modifiche del dosaggio (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con insufficienza epatica: i livelli ematici pre-dose di everolimus devono essere attentamente monitorati in pazienti con funzionalità epatica compromessa. Nei pazienti con lieve o moderata compromissione della funzionalità epatica (Child Pugh Class A o B), la dose di Certican deve essere dimezzata, se si verificano due delle seguenti condizioni: bilirubina >34 mcmol/l (>2 mg/dl), albumina <35 g/l (<3,5 g/dl), INR>1,3 (prolungamento del tempo di protrombina >4 sec.). Ulteriori modifiche della dose devono essere basate sul monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco (vedere paragrafo 5.2). Everolimus non è stato valutato in pazienti con insufficienza epatica grave (Child Pugh Class C - vedere paragrafo 4.4).

Monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM): si raccomanda un regolare monitoraggio terapeutico dei livelli ematici di everolimus. Sulla base dell’analisi esposizione-efficacia ed esposizione-sicurezza, si è riscontrato che i pazienti che raggiungono livelli ematici pre-dose di everolimus ≥3,0 ng/ml presentano una minore incidenza di rigetto acuto confermato da biopsia rispetto ai pazienti con livelli ematici pre-dose di everolimus al di sotto di 3,0 ng/ml, sia nel trapianto renale che in quello cardiaco. Il limite superiore del range terapeutico raccomandato è di 8 ng/ml. L’esposizione superiore ai 12 ng/ml non è stata studiata. Gli intervalli raccomandati di everolimus si basano sul metodo cromatografico.

È particolarmente importante monitorare i livelli ematici di everolimus in pazienti con insufficienza epatica, durante la somministrazione contemporanea di sostanze forti induttori e inibitori del CYP3A4, quando si cambia formulazione di ciclosporina e/o se ne riduce notevolmente il dosaggio (vedere paragrafo 4.5). Le concentrazioni di everolimus potrebbero essere leggermente inferiori dopo la somministrazione di compresse dispersibili rispetto alle compresse.

In condizioni ottimali, l’aggiustamento del dosaggio di Certican deve essere basato sui livelli pre-dose ottenuti > 4-5 giorni dopo il precedente cambiamento della dose. La ciclosporina interagisce con everolimus; di conseguenza, i livelli di everolimus possono diminuire nel caso di una sensibile riduzione dell’esposizione alla ciclosporina (ovvero livelli ematici pre-dose <50 ng/ml).

Indicazioni in merito alle dosi di ciclosporina nel trapianto di rene:

Certican non deve essere utilizzato nel lungo termine con dosi piene di ciclosporina. Nei pazienti sottoposti a trapianto renale trattati con Certican, l’esposizione ridotta alla ciclosporina migliora la funzionalità renale.

La riduzione dell’esposizione alla ciclosporina deve iniziare 1 mese dopo il trapianto.

Sulla base dei risultati dello studio A2306 (vedere paragrafo 5.1), si raccomandano i seguenti intervalli di riferimento dei livelli ematici di ciclosporina, come definiti dal protocollo [sono raccomandati i seguenti livelli ematici di ciclosporina determinati 2 ore dopo la somministrazione (C2)]: settimane 0 -4, 1000 – 1400 ng/ml; settimane 5 – 8, 700 – 900 ng/ml; settimane 9 – 12, 550 – 650 ng/ml; settimane 13 – 52, 350 – 450 ng/ml. In questo studio i livelli ematici di ciclosporina pre-dose (C0) (ng/ml) sono stati: mese 1: 239 ± 114; mese 3: 131 ± 85; mese 6: 82 ± 60; mese 12: 61 ± 28. È importante assicurare che i livelli di everolimus e ciclosporina non scendano al di sotto dell’intervallo terapeutico subito dopo il trapianto, al fine di minimizzare il rischio di mancanza di efficacia.

Prima di ridurre la dose di ciclosporina, si deve accertare che i livelli ematici pre-dose allo steady state di everolimus siano uguali o superiori a 3 ng/ml.

Sono disponibili dati limitati sul dosaggio di Certican con livelli ematici pre-dose (C0) di ciclosporina inferiori a 50 ng/ml o con livelli C2 inferiori a 350 ng/ml nella fase di mantenimento. Se il paziente non può tollerare la riduzione dell’esposizione alla ciclosporina, deve essere riconsiderato il trattamento continuato con Certican.

Indicazioni in merito alle dosi di ciclosporina nel trapianto di cuore:

In pazienti con trapianto di cuore in fase di mantenimento la dose di ciclosporina deve essere ridotta in relazione alle condizioni cliniche del paziente, per migliorare la funzionalità renale. In caso di compromissione progressiva della funzionalità renale o se la clearance della creatinina fosse < 60 ml/min, lo schema di trattamento dovrà essere aggiustato. Nei pazienti sottoposti a trapianto di cuore, il dosaggio di ciclosporina può essere basato sui livelli ematici pre-dose (C0) di ciclosporina. Vedere paragrafo 5.1 per l’esperienza con livelli ematici ridotti di ciclosporina.

Nel trapianto di cuore sono disponibili dati limitati sul dosaggio di Certican con livelli ematici pre-dose (C0) di ciclosporina di 50-100 mL dopo 12 mesi.

Prima di ridurre la dose di ciclosporina, si deve accertare che i livelli ematici pre-dose di everolimus allo steady state siano pari o superiori a 3 ng/ml.

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Avvertenze e precauzioni

Negli studi clinici, Certican è stato somministrato in associazione a ciclosporina in microemulsione, basiliximab e corticosteroidi. L’associazione di Certican con altri farmaci immunosoppressori non è stata ampiamente studiata.

L’uso di Certican in pazienti ad elevato rischio immunologico non è stato adeguatamente studiato.

La farmacocinetica di everolimus non è stata studiata in pazienti con grave insufficienza epatica. Si raccomanda di monitorare attentamente i livelli ematici pre-dose di everolimus, nei pazienti con funzionalità epatica compromessa.

Non è raccomandata la somministrazione contemporanea di Certican con farmaci forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, ritonavir) e induttori (ad es. rifampicina, rifabutina), a meno che il beneficio non superi il rischio.

Si raccomanda di controllare i livelli ematici pre-dose di everolimus, quando in concomitanza a Certican, vengono somministrati induttori o inibitori del CYP3A4 e dopo la sospensione di tali farmaci (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva con medicinali, incluso Certican, sono maggiormente a rischio di sviluppare linfomi o altri tumori maligni, in particolare della pelle (vedere paragrafo 4.8). Il rischio assoluto sembra essere correlato alla durata e all’intensità del trattamento immunosoppressivo piuttosto che all’uso di un medicinale specifico. I pazienti devono essere controllati regolarmente per evidenziare eventuali neoplasie cutanee, e devono essere informati di ridurre al minimo l’esposizione ai raggi UV, alla luce solare e utilizzare una protezione solare appropriata.

I pazienti in trattamento con medicinali immusoppressori, Certican compreso, hanno un rischio maggiore di sviluppare infezioni, soprattutto da agenti patogeni opportunistici. Sono state segnalate infezioni fatali e sepsi in pazienti trattati con Certican. (vedere paragrafo 4.8).

Negli studi clinici con Certican è stata somministrata ai pazienti la profilassi antimicrobica per la polmonite da Pneumocystis jiroveci (carinii) per i primi 12 mesi dopo il trapianto.

È stata raccomandata la profilassi per il Citomegalovirus (CMV) per i primi 3 mesi dopo il trapianto, particolarmente per i pazienti con aumentato rischio di CMV.

Nei pazienti sottoposti a trapianto, l’uso di Certican con ciclosporina in microemulsione è stato associato a un aumento del colesterolo e dei trigliceridi, che può richiedere un trattamento farmacologico.

I pazienti che assumono Certican devono essere controllati per l’iperlipidemia e, se necessario, trattati con medicinali ipolipemizzanti, e apportare opportune modifiche al loro regime alimentare (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti con iperlipidemia già nota, prima di iniziare un trattamento immunosoppressivo comprendente Certican, deve essere valutato il rapporto rischio beneficio. Allo stesso modo il rapporto rischio beneficio di una terapia continuata con Certican deve essere rivalutato in pazienti con iperlipidemia grave e refrattaria al trattamento.

I pazienti che assumono un inibitore della reduttasi HMG-CoA e/o fibrati devono essere controllati per la possibile insorgenza di eventi avversi come descritto nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali (vedere paragrafo 4.5).

Si raccomanda di monitorare regolarmente la funzione renale in tutti i pazienti. In pazienti con elevati livelli di creatinina sierica, devono essere valutate modifiche appropriate del regime immunosoppressivo, in particolare riguardo la riduzione della dose di ciclosporina. Si deve prestare attenzione quando altri medicinali noti per avere un effetto negativo sulla funzione renale vengono somministrati contemporaneamente a Certican.

Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio - galattosio non devono assumere questo medicinale.

Vaccinazione: gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alle vaccinazioni. Le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con immunosoppressori, everolimus incluso possono essere meno efficaci. L’uso di vaccini vivi deve essere evitato.

Deve essere presa in considerazione una diagnosi di malattia polmonare interstiziale (ILD) nei pazienti che manifestano sintomi consistenti con la polmonite infettiva ma che non rispondono alla terapia antibiotica e nei quali erano state escluse dopo appropriate analisi cause infettive, neoplastiche e altre motivazioni non correlate al farmaco. Con Certican sono stati segnalati casi di ILD che si sono risolti con l’interruzione del farmaco con o senza terapia di glucocorticoidi (vedere paragrafo 4.8).

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Interazioni

Everolimus è ampiamente metabolizzato a livello epatico dal CYP3A4 e, in qualche modo, nella parete intestinale e costituisce un substrato per la glicoproteina- P, pompa di eliminazione multifarmaco. Di conseguenza, l’assorbimento e la successiva eliminazione di everolimus assorbito sistemicamente possono essere influenzati da medicinali che interagiscono con CYP3A4 e/o con la glicoproteina-P. Non è raccomandato il trattamento concomitante con forti inibitori e induttori del 3A4. Gli inibitori della glicoproteina-P possono ridurre l’eliminazione di everolimus dalle cellule intestinali aumentandone le concentrazioni ematiche. In vitro, everolimus si è dimostrato un inibitore competitivo del CYP3A4 e del CYP2D6, aumentando potenzialmente le concentrazioni di medicinali eliminati tramite questi sistemi enzimatici. Occorre pertanto prestare cautela alla somministrazione contemporanea di everolimus con substrati di 3A4- e 2D6 a stretto indice terapeutico. Tutti gli studi di interazione in vivo sono stati condotti senza la somministrazione concomitante di ciclosporina.

Ciclosporina (inibitore del CYP3A4/PgP): la biodisponibilità di everolimus è stata significativamente aumentata dalla somministrazione concomitante di ciclosporina. In uno studio a dose singola in soggetti sani, la ciclosporina in microemulsione (Neoral) ha aumentato la AUC di everolimus del 168% (range da 46% a 365%) e la Cmax dell’82% (range da 25% a 158%) rispetto alla somministrazione del solo everolimus. La modifica del dosaggio di ciclosporina potrebbe rendere necessario un aggiustamento del dosaggio di everolimus (vedere paragrafo 4.2). Certican ha influito in misura clinicamente ridotta sulla farmacocinetica della ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto renale e cardiaco in trattamento con ciclosporina in microemulsione.

Rifampicina (induttore del CYP3A4): il pre-trattamento di soggetti sani con dosi ripetute di rifampicina, seguito da una dose singola di Certican, ha aumentato la clearance di everolimus di circa 3 volte, e ha ridotto la Cmax del 58% e l’AUC del 63%. L’associazione con rifampicina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Atorvastatina (substrato del CYP3A4) e pravastatina (substrato della PgP): lLa somministrazione in soggetti sani di Certican, in dose singola, in associazione ad atorvastatina o a pravastatina non ha influenzato la farmacocinetica dell’atorvastatina, della pravastatina e di everolimus e neppure, in misura clinicamente rilevante, la reattività biologica totale della HMG-CoA riduttasi nel plasma. Tuttavia questi risultati non possono essere estrapolati ad altri inibitori della HMG-CoA riduttasi.

I pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di rabdomiolisi e altri eventi avversi descritti nel “Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto” dei farmaci inibitori della HMG-CoA riduttasi.

Altre possibili interazioni: gli inibitori moderati del CYP3A4 e della PgP possono aumentare i livelli ematici di everolimus (ad es. sostanze antimicotiche: fluconazolo, antibiotici macrolidi: eritromicina; calcio-antagonisti: verapamil, nicardipina, diltiazem; inibitori della proteasi: nelfinavir, indinavir, amprenavir). Gli induttori del CYP3A4 possono aumentare il metabolismo di everolimus riducendone i livelli ematici (ad es.Iperico (Hypericum perforatum), anticonvulsivanti: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina; farmaci anti HIV: efavirenz, nevirapina).

Il pompelmo e il succo di pompelmo influiscono sull’attività del citocromo P450 e della PgP e devono pertanto essere evitati.

Vaccinazione: gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alle vaccinazioni e le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con Certican possono essere meno efficaci. L’uso di vaccini vivi deve essere evitato.

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Effetti indesiderati

La frequenza delle reazioni avverse al farmaco sotto riportata è stata osservata nell’ambito di tre studi clinici e deriva dai dati combinati di 1199 pazienti. I 3 studi clinici erano tutti multicentrici, controllati, randomizzati, in doppio cieco: due trials sono stati condotti in pazienti sottoposti a trapianto di rene de novo ed il terzo su pazienti sottoposti a trapianto di cuore de novo, dove Certican è stato somministrato alle dosi di 1,5 mg o 3,0 mg/die per almeno 12 mesi, in associazione a ciclosporina in microemulsione e corticosteroidi. Inoltre è stata inserita la frequenza delle reazioni avverse osservata in due studi in aperto. Questi studi hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di Certican alle dosi giornaliere di 1,5 mg e 3 mg in associazione ad una ridotta esposizione alla ciclosporina in pazienti con trapianto di rene de novo.

Le reazioni avverse sono elencate secondo le categorie seguenti:

Molto comune ≥ 1/10

Comune ≥ 1/100 e < 1/10

Non comune ≥ 1/1.000 e < 1/100

Raro ≥ 1/10.000 e < 1/1.000

Molto raro <1/10.000, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

La tabella 1 seguente, riporta le reazioni avverse al farmaco con correlazione possibile o probabile a Certican, osservate nell’ambito degli studi clinici di fase III (trapianto di rene e di cuore). La tabella è stata compilata secondo la classificazione standard per organi del MedDRA:

Organo o Apparato Incidenza Reazione avversa
Infezioni e infestazioni Comune Infezioni virali, batteriche e micotiche
Non comune Infezioni delle ferite
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Leucopenia¹
Comune Piastrinopenia¹, anemia¹, coagulopatia, porpora trombotica trombocipenica, sindrome uremica emolitica
Non comune Emolisi
Patologie cardiache Molto comune Versamento pericardico²
Patologie endocrine Non comune Ipogonadismo maschile (riduzione del testosterone, aumento dell’LH)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Ipercolesterolemia, iperlipidemia
Comune Ipertrigliceridemia
Patologie vascolari Comune Ipertensione, linfocele³, tromboembolia venosa
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune Versamento pleurico²
Comune Polmonite
Non comune Malattia polmonare interstiziale
Raro Proteinosi alveolare polmonare
Patologie gastrointestinali Comune Dolori addominali, diarrea, nausea, pancreatite, vomito
Patologie epatobiliari Non comune Epatite, disturbi epatici, itterizia, alterazione dei parametri della funzionalità epatica4
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune edema angioneurotico5, acne, complicazioni delle ferite chirurgiche
Non comune Rash
Patologie del sistema muscoloscheletrico Non comune Mialgia
Patologie renali e urinarie Comune Infezioni del tratto urinario
Non comune Necrosi tubulare renale³, pielonefrite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Edema, dolore

¹ È stato stabilito un effetto dose-dipendente o è stata osservata un’incidenza significativamente superiore nei pazienti in trattamento con 3 mg/die

² Nel trapianto cardiaco

³ Nel trapianto renale

4 γ-GT, AST, ALT aumentati

5 soprattutto in pazienti in trattamento concomitante con ACE inibitori

Linfomi o malattie linfoproliferative sono insorti nel 1,4% dei pazienti in trattamento con Certican (1,5 mg o 3,0 mg/die) in associazione con altri immunosoppressori in studi clinici controllati, della durata di almeno 1 anno. Tumori maligni della pelle sono stati osservati nel 1,3% dei pazienti, altri tipi di tumore maligno nel 1,2% dei pazienti.

L’insorgenza degli eventi avversi può dipendere dall’intensità e dalla durata della terapia immunosoppressiva. Negli studi pilota un aumento della creatinina sierica è stato osservato più di frequente nei pazienti trattati con Certican in associazione con ciclosporina in microemulsione a dose piena rispetto al gruppo di controllo. L’incidenza globale degli eventi avversi è stata inferiore nei pazienti che assumevano dosi ridotte di ciclosporina in microemulsione (vedere paragrafo 5.1).

Il profilo di sicurezza di Certican nei pazienti ai quali era stato somministrato con ciclosporina a dosi ridotte è risultato simile a quello descritto nei 3 studi pivotal dove era stata somministrata ciclosporina a dose piena,

tranne che per la minore frequenza di aumento della creatinina sierica e per valori di creatinina sierica medi e mediani inferiori rispetto a quelli degli studi di fase III.

Casi, alcuni fatali, di malattia polmonare interstiziale, che ha comportato infiammazione del parenchima polmonare (polmonite) e/o fibrosi di eziologia non infettiva, sono insorti in pazienti in trattamento con rapamicina e derivati, Certican compreso. Nella maggioranza dei casi la condizione si risolve dopo la sospensione di Certican e/o l’aggiunta di glucocorticoidi.

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Gravidanza e allattamento

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di Certican in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato effetti di tossicità riproduttiva, inclusa tossicità fetale ed embriotossicità (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Certican non deve essere somministrato alle donne in gravidanza a meno che il potenziale beneficio superi il rischio potenziale per il feto. Si consiglia alle donne in età fertile di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante l’assunzione di Certican e fino a 8 settimane dopo l’interruzione del trattamento.

Non è noto se everolimus sia escreto nel latte umano. Negli studi sugli animali, everolimus e/o i suoi metaboliti passano rapidamente nel latte dei ratti. Pertanto, le donne in trattamento con Certican non devono allattare al seno.

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Conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

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Questo farmaco disponibile in altre 3 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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