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ALTRI ANTINEOPLASTICI

VELCADE

EV SC 1FL 3,5MG 10ML

JANSSEN CILAG SpA

Descrizione prodotto

VELCADE*EV SC 1FL 3,5MG 10ML

Principio attivo

BORTEZOMIB

Forma farmaceutica

PREPARAZIONE INIETTABILE

ATC livello 3

ALTRI ANTINEOPLASTICI

Tipo prodotto

FARMACO SOLO USO OSPEDALIERO

Prezzo al pubblico

1936.33


Codice ATC livello 5:
L01XX32

Codice AIC:
36559019


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

VELCADE in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo in progressione che abbiano già ricevuto almeno una precedente linea di trattamento e che siano già stati sottoposti o non siano candidabili a trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

VELCADE in associazione con melfalan e prednisone è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo precedentemente non trattato non candidabili a chemioterapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

VELCADE in associazione con desametasone o con desametasone e talidomide è indicato per il trattamento di induzione di pazienti adulti con mieloma multiplo precedentemente non trattato candidabili a chemioterapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

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Composizione

Ogni flaconcino contiene 3,5 mg di bortezomib (come estere boronico del mannitolo).

Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione iniettabile per uso sottocutaneo contiene 2,5 mg di bortezomib.

Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione iniettabile per uso endovenoso contiene 1 mg di bortezomib.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Mannitolo (E421)

Azoto

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Controindicazioni

Ipersensibilità a bortezomib, a boro o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Pneumopatia infiltrativa diffusa acuta e pericardiopatia.

Quando VELCADE viene somministrato in associazione ad altri medicinali, fare riferimento ai relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto per ulteriori controindicazioni.

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Posologia

Il trattamento deve essere iniziato e somministrato sotto la supervisione di un medico specializzato ed esperto nell’uso di agenti chemioterapici. VELCADE deve essere ricostituito da un operatore sanitario.

VELCADE 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile è utilizzabile per la somministrazione endovenosa o sottocutanea.

VELCADE 1 mg polvere per soluzione iniettabile è utilizzabile solo per la somministrazione endovenosa.

VELCADE non deve essere somministrato per altre vie. La somministrazione intratecale ha causato morte.

Fra la somministrazione di due dosi consecutive di VELCADE devono trascorrere almeno 72 ore.

I dati relativi al ritrattamento con VELCADE sono limitati (vedere paragrafo 5.1).

Posologia per il trattamento del mieloma multiplo in progressione

Monoterapia

VELCADE 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile è somministrato per via endovenosa o sottocutanea alla dose raccomandata di 1,3 mg/m² dell’area della superficie corporea due volte la settimana per due settimane nei giorni 1, 4, 8 e 11, seguita da un periodo di sospensione del trattamento di 10 giorni nei giorni 12–21. Questo periodo di 3 settimane viene considerato un ciclo di trattamento.

Si raccomanda che i pazienti ricevano la somministrazione di 2 cicli di VELCADE dopo la conferma del raggiungimento di una risposta completa.

Ai pazienti che rispondono al trattamento ma che non raggiungono una remissione completa, si raccomanda la somministrazione di un totale di 8 cicli di VELCADE.

Fra la somministrazione di due dosi consecutive di VELCADE devono trascorrere almeno 72 ore.

Aggiustamenti della dose durante il trattamento e la sua ripresa in monoterapia

La terapia con VELCADE deve essere sospesa all’insorgenza di qualsiasi effetto tossico non ematologico di Grado 3 o di qualsiasi effetto tossico ematologico di Grado 4, esclusa la neuropatia, come di seguito indicato (vedere anche paragrafo 4.4). Una volta risolti i sintomi della tossicità, il trattamento con VELCADE può essere ripreso a un dosaggio inferiore del 25% (1,3 mg/m² ridotti a 1,0 mg/m²; 1,0 mg/m² ridotti a 0,7 mg/m²). Nel caso in cui i sintomi della tossicità non si siano risolti, o nell’eventualità in cui si ripresentino a dosaggio ridotto, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con VELCADE, a meno che i benefici della terapia non siano chiaramente superiori ai rischi.

Dolore neuropatico e /o neuropatia periferica

I pazienti che manifestino dolore neuropatico e/o neuropatia periferica correlati alla somministrazione di bortezomib, devono essere gestiti in base a quanto riportato nella Tabella 1 (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti con neuropatia grave preesistente possono essere trattati con VELCADE solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Tabella 1: Modifiche della posologia raccomandata* in caso di neuropatia correlata alla somministrazione di bortezomib

Gravità della neuropatia Aggiustamento della posologia
Grado 1 (asintomatica; perdita di riflessi tendinei profondi o parestesia) senza dolore o perdita di funzionalità Nessuno
Grado 1 con dolore o Grado 2 (sintomi moderati; limitazione delle attività strumentali della vita quotidiana (ADL)**) Ridurre VELCADE a 1,0 mg/m² o Modificare lo schema posologico di VELCADE a 1,3 mg/m² una volta alla settimana
Grado 2 con dolore o Grado 3 (gravi sintomi; limitazione dell’autonomia individuale nelle ADL***) Sospendere VELCADE fino alla risoluzione della sintomatologia. Una volta risolti i sintomi della tossicità, riprendere la somministrazione di VELCADE riducendo la dose a 0,7 mg/m² una somministrazione settimanale.
Grado 4 (conseguenze pericolose per la vita; è indicato un intervento urgente) e/o grave neuropatia autonomica Interrompere VELCADE
* Basate sulle modifiche della posologia negli studi clinici di Fase II e III condotti sul mieloma multiplo e sull’esperienza post–marketing. Classificazione basata sui "Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi v4.0" (CTCAE; National Cancer Institute, NCI).
** ADL (attività della vita quotidiana) strumentali: si riferisce alla preparazione dei pasti, spesa per generi alimentari o vestiti, uso del telefono, gestione del denaro, etc;
*** autonomia individuale per ADL: si riferisce a lavarsi, vestirsi e svestirsi, auto alimentarsi, usare la toilette, assumere medicinali e non essere costretti a letto.

Posologia per il trattamento del mieloma multiplo precedentemente non trattato in pazienti non candidabili a chemioterapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Terapia in associazione con melfalan e prednisone

VELCADE 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile è somministrato per via endovenosa o sottocutanea in associazione con melfalan orale e prednisone orale come indicato nella Tabella 2. Un periodo di 6 settimane è considerato un ciclo di trattamento. Sono somministrati 9 cicli di trattamento con VELCADE. Nei cicli 1–4 VELCADE è somministrato 2 volte la settimana nei giorni 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32. Nei cicli 5–9 VELCADE è somministrato una volta la settimana nei giorni 1, 8, 22 e 29. Melfalan e prednisone devono essere entrambi somministrati oralmente nei giorni 1, 2, 3 e 4 della prima settimana di ogni ciclo. Fra la somministrazione di due dosi consecutive di VELCADE devono trascorrere almeno 72 ore.

Tabella 2: Schema della posologia raccomandata di VELCADE in associazione con melfalan e prednisone in pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato

VELCADE bisettimanale (Cicli 1–4)
Settimana 1 2 3 4 5 6
Vc (1,3 mg/m²) Giorno 1 –– –– Giorno 4 Giorno 8 Giorno 11 Periodo di riposo Giorno 22 Giorno 25 Giorno 29 Giorno 32 Periodo di riposo
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²) Giorno 1 Giorno 2 Giorno 3 Giorno 4 –– –– Periodo di riposo –– –– –– –– Periodo di riposo
VELCADE monosettimanale (Cicli 5–9)
Settimana 1 2 3 4 5 6
Vc (1,3 mg/m²) Giorno 1 –– –– –– Giorno 8 Periodo di riposo Giorno 22 Giorno 29 Periodo di riposo
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²) Giorno 1 Giorno 2 Giorno 3 Giorno 4 –– Periodo di riposo –– –– Periodo di riposo
Vc = VELCADE; M = melfalan, P = prednisone

Aggiustamenti della dose durante il trattamento e la sua ripresa in associazione con melfalan e prednisone

Prima di iniziare un nuovo ciclo di terapia:

• la conta piastrinica deve essere ≥ 70 x 109/L e la conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109/l

• le tossicità non ematologiche devono essersi ridotte al Grado 1 o al basale

Tabella 3: Variazioni della posologia durante i cicli successivi della terapia con VELCADE in associazione con melfalan e prednisone

Tossicità Aggiustamento o posticipo della posologia
Tossicità ematologica durante un ciclo:  
• In caso di prolungata neutropenia o trombocitopenia di Grado 4 o di trombocitopenia con sanguinamento osservata nel ciclo precedente Valutare la riduzione del 25% della dose di melfalan al ciclo successivo
• In caso di conta piastrinica ≤ 30 Â’ 109/l o di ANC ≤ 0,75 x 109/l nel giorno di somministrazione di VELCADE (diverso dal Giorno 1) Sospendere la somministrazione di VELCADE
• Nel caso in cui siano state saltate diverse dosi di VELCADE in un ciclo (≥ 3 dosi durante il trattamento bisettimanale o ≥ 2 dosi durante il trattamento monosettimanale) Ridurre di un livello la dose di VELCADE (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m², o da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²)
Tossicità non ematologiche di Grado ≥3 Sospendere la somministrazione di VELCADE fino alla riduzione dei sintomi di tossicità al Grado 1 o al basale. Quindi è possibile riprendere il trattamento con VELCADE alla dose ridotta di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m², o da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). In caso di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica correlati a VELCADE, sospendere e/o modificare la dose di VELCADE come indicato nella Tabella 1.

Per ulteriori informazioni riguardanti melfalan e prednisone, fare riferimento ai rispettivi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.

Posologia per il trattamento del mieloma multiplo precedentemente non trattato in pazienti candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Terapia in associazione a desametasone

VELCADE 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile è somministrato per via endovenosa o sottocutanea alla dose raccomandata di 1,3 mg/m² dell’area della superficie corporea due volte la settimana per due settimane nei giorni 1, 4, 8 e 11, seguita da un periodo di sospensione del trattamento di 10 giorni nei giorni 12–21. Questo periodo di 3 settimane viene considerato un ciclo di trattamento. Sono somministrati 4 cicli di trattamento con VELCADE. Fra la somministrazione di due dosi consecutive di VELCADE devono trascorrere almeno 72 ore.

Desametasone è somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4 e nei giorni 8, 9, 10, 11 del ciclo di trattamento con VELCADE.

Terapia in associazione a talidomide e desametasone

VELCADE 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile è somministrato per via endovenosa o sottocutanea alla dose raccomandata di 1,3 mg/m² dell’area della superficie corporea due volte la settimana per due settimane nei giorni 1, 4, 8 e 11, seguita da un periodo di sospensione del trattamento di 17 giorni nei giorni 12–28. Questo periodo di 4 settimane viene considerato un ciclo di trattamento. Sono somministrati 4 cicli di trattamento con VELCADE.

Ai pazienti che raggiungono almeno una risposta parziale, si raccomanda la somministrazione di 2 cicli aggiuntivi di trattamento.

Fra la somministrazione di due dosi consecutive di VELCADE devono trascorrere almeno 72 ore.

Desametasone è somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4 e nei giorni 8, 9, 10, 11 dei cicli di trattamento con VELCADE.

Talidomide è somministrata per via orale alla dose giornaliera di 50 mg nei giorni 1–14; se tollerata, la dose è aumentata a 100 mg nei giorni 15–28 e successivamente può essere ulteriormente aumentata fino a 200 mg al giorno.

Tabella 4: Posologia della terapia in associazione con VELCADE per il trattamento del mieloma multiplo precedentemente non trattato in pazienti candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Vc+ Dx Cicli da 1 a 4
Settimana 1 2 3
Vc (1,3 mg/m²) Giorno 1, 4 Giorno 8, 11 Periodo di riposo
Dx 40 mg Giorno 1, 2, 3, 4 Giorno 8, 9, 10, 11

Vc+ Dx +T Ciclo 1
Settimana 1 2 3 4
Vc (1,3 mg/m²) Giorno 1, 4 Giorno 8, 11 Periodo di riposo Periodo di riposo
T 50 mg Giornaliero Giornaliero
T 100 mga Giornaliero Giornaliero
Dx 40 mg Giorno 1, 2, 3, 4 Giorno 8, 9, 10, 11
Cicli da 2 a 4b
Vc (1.3 mg/m²) Giorno 1, 4 Giorno 8, 11 Periodo di riposo Periodo di riposo
T 200 mga Giornaliero Giornaliero Giornaliero Giornaliero
Dx 40 mg Giorno 1, 2, 3, 4 Giorno 8, 9, 10, 11

Vc=VELCADE; Dx=desametasone; T=talidomide

aLa dose di thalidomide è aumentata a 100 mg a partire dalla settimana 3 del Ciclo 1 solo se sono tollerati i 50 mg, e a 200 mg dal Ciclo 2 in poi se sono tollerati 100 mg

bPossono essere somministrati fino a 6 cicli nei pazienti che hanno raggiunto almeno una risposta parziale dopo 4 cicli

Aggiustamento della dose per i pazienti candidabili al trapianto

Per l’aggiustamento della dose di VELCADE in caso di neuropatia, fare riferimento alla Tabella 1.

In aggiunta, quando VELCADE è somministrato in associazione ad altri chemioterapici, in caso di tossicità deve essere considerata una appropriata riduzione della dose di questi medicinali in accordo alle raccomandazioni riportate nei relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.

Popolazioni speciali

Disfunzione epatica

I pazienti con insufficienza epatica di grado lieve non richiedono alcun aggiustamento della dose e devono essere trattati con il dosaggio raccomandato. I pazienti con insufficienza epatica di grado moderato o grave devono iniziare il trattamento con VELCADE alla dose ridotta di 0,7 mg/m² per iniezione durante il primo ciclo di trattamento, e un successivo incremento della dose a 1,0 mg/m² oppure una ulteriore riduzione della dose a 0,5 mg/m² possono essere presi in considerazione sulla base della tolleranza del paziente (vedere Tabella 5 e paragrafi 4.4 e 5.2).

Tabella 5: Modifiche raccomandate della posologia iniziale di VELCADE per i pazienti con insufficienza epatica

Gravità della insufficienza epatica* Livelli di bilirubina Livelli di SGOT (AST) Aggiustamento della posologia iniziale
Lieve ≤ 1,0x LSN > LSN Nessuno
> 1,0x–1.5x LSN Qualsiasi Nessuno
Moderata > 1,5x–3x LSN Qualsiasi Ridurre VELCADE a 0,7 mg/m² nel primo ciclo di trattamento. Nei cicli successivi considerare un incremento della dose a 1,0 mg/m² o una ulteriore riduzione della dose a 0,5 mg/m² sulla base della tolleranza del paziente.
Grave > 3x LSN Qualsiasi
Abbreviazioni: SGOT = transaminasi glutammico–ossalacetica sierica; AST = aspartato aminotransferasi; LSN = limite superiore dell’intervallo di normalità.
* Basata sulla classificazione NCI Organ Dysfunction Working Group per categorizzare l’insufficienza epatica (lieve, moderata,grave).

Disfunzione renale

La farmacocinetica di bortezomib non subisce alterazioni in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (Clearance della creatinina [CrCL] > 20 ml/min/1,73 m²); perciò non sono necessari aggiustamenti della dose in questi pazienti. Non è noto se la farmacocinetica di bortezomib subisca alterazioni in pazienti con insufficienza renale di grado grave non in dialisi (CrCL < 20 ml/min/1.73 m²). Poiché la dialisi potrebbe ridurre le concentrazioni di bortezomib, VELCADE deve essere somministrato dopo la seduta dialitica (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti anziani

Non esistono prove cliniche che suggeriscano la necessità di un aggiustamento della dose in pazienti al di sopra dei 65 anni di età.

Non ci sono studi sull’uso di VELCADE nei pazienti anziani con mieloma multiplo precedentemente non trattato che sono candidabili a chemioterapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Pertanto, in questa popolazione non può essere fatta nessuna raccomandazione sulla dose.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di VELCADE in pazienti al di sotto dei 18 anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Modo di somministrazione

Iniezione endovenosa

La soluzione ricostituita di VELCADE 3,5 mg è somministrata per via endovenosa in bolo della durata di 3–5 secondi, mediante un catetere endovenoso periferico o centrale, seguita da un lavaggio con una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Devono trascorrere almeno 72 ore tra due dosi consecutive di VELCADE.

Iniezione sottocutanea

La soluzione ricostituita di VELCADE 3,5 mg è somministrata per via sottocutanea nelle cosce (destra o sinistra) o nell’addome (destro o sinistro). La soluzione deve essere iniettata sottocute con un angolo di 45–90°.

I siti di iniezione devono essere cambiati a rotazione nelle successive iniezioni.

Se si manifestano delle reazioni nel sito di iniezione dopo la somministrazione sottocutanea di VELCADE, può essere somministrata per via sottocutanea una soluzione meno concentrata di VELCADE (VELCADE 3,5 mg ricostituito ad 1 mg/ml invece di 2,5 mg/ml) o è raccomandato il passaggio alla somministrazione per via endovenosa.

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Avvertenze e precauzioni

Quando VELCADE viene somministrato in associazione ad altri medicinali, devono essere consultati i relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto prima dell’inizio del trattamento con VELCADE. Quando viene somministrato talidomide è necessario prestare particolare attenzione al test di gravidanza e alle norme di prevenzione della gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Somministrazione intratecale

Si sono verificati casi di decesso in seguito alla somministrazione intratecale involontaria di VELCADE. VELCADE 1 mg polvere per soluzione iniettabile è destinato solo per l’uso endovenoso, mentre VELCADE 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile è destinato per l’uso endovenoso o sottocutaneo. VELCADE non deve essere somministrato per via intratecale.

Tossicità gastrointestinale

Gli effetti tossici gastrointestinali, compresa nausea, diarrea, vomito e stitichezza, sono molto comuni durante il trattamento con VELCADE. Non comunemente sono stati segnalati casi di ileo paralitico (vedere paragrafo 4.8). Pertanto i pazienti che manifestino costipazione devono essere monitorati attentamente.

Tossicità ematologica

Il trattamento con VELCADE è molto spesso associato a effetti tossici ematologici (trombocitopenia, neutropenia e anemia). Nello studio di Fase III per la valutazione di VELCADE (iniettato per via endovenosa) in confronto a desametasone, la trombocitopenia transitoria, ha rappresentato l’effetto tossico ematologico più comune. In uno studio di Fase II, la conta piastrinica ha raggiunto i livelli più bassi al giorno 11 di ogni ciclo di trattamento con VELCADE. Non vi è stata evidenza di trombocitopenia cumulativa anche nella fase di prolungamento dello studio di Fase II. Il nadir del valore medio delle piastrine è stato pari a circa il 40% del valore basale. In pazienti con mieloma avanzato la gravità della trombocitopenia era correlata ai valori piastrinici precedenti al trattamento: per valori piastrinici al basale < 75.000/mcl, il 90% dei 21 pazienti ha raggiunto una conta piastrinica ≤ 25.000/mcl durante lo studio, incluso un 14% di pazienti che ha raggiunto valori < 10.000/mcl; al contrario, per valori piastrinici al basale > 75.000/mcl, solo il 14% dei 309 pazienti ha mostrato una conta piastrinica ≤ 25x109/l durante lo studio. I livelli piastrinici devono essere monitorati prima della somministrazione di ogni dose di VELCADE. La terapia con VELCADE deve essere sospesa quando la conta piastrinica raggiunga valori < 25.000 mcl o in associazione con melfalan e prednisone quando la conta piastrinica raggiunga valori < 30.000/mcl e ripresa a un dosaggio inferiore dopo la risoluzione dell’evento (vedere paragrafo 4.2). Il beneficio potenziale del trattamento deve essere accuratamente valutato rispetto ai rischi, particolarmente in caso di trombocitopenia da moderata a grave e in presenza di fattori di rischio emorragico.

Quindi l’emocromo completo, con i conteggi differenziali e compresa la conta piastrinica, deve essere frequentemente monitorato nel corso del trattamento con VELCADE.

Riattivazione del virus Herpes zoster

Nei pazienti in trattamento con VELCADE deve essere presa in considerazione la somministrazione della profilassi antivirale. Nello studio di Fase III condotto in pazienti affetti da mieloma multiplo precedentemente non trattato, l’incidenza complessiva della riattivazione dell’herpes zoster è risultata più comune nei pazienti trattati con VELCADE+Melfalan+Prednisone rispetto ai pazienti trattati con Melfalan+Prednisone (rispettivamente 14% contro 4%).

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Nei pazienti trattati con VELCADE sono stati riportati casi molto rari, con causalità non nota, di infezione da virus di John Cunningham (JC) risultanti in PML e morte. I pazienti con diagnosi di PML avevano assunto terapia immunosoppressiva in precedenza o la stavano assumendo in concomitanza. La maggior parte dei casi di PML sono stati diagnosticati entro 12 mesi dalla assunzione della prima dose di VELCADE. I pazienti devono essere monitorati ad intervalli regolari per rilevare ogni sintomo o segno neurologico nuovo o in peggioramento che possa indicare PML tra le diagnosi differenziali dei problemi del sistema nervoso centrale. Qualora si sospetti diagnosi di PML, i pazienti devono essere indirizzati ad un medico specializzato nella gestione di PML e devono essere attuate misure diagnostiche appropriate per la PML. In caso di diagnosi confermata di PML il trattamento con VELCADE deve essere interrotto.

Neuropatia periferica

Il trattamento con VELCADE è molto spesso associato all’insorgenza di neuropatia periferica, principalmente sensoriale. Tuttavia, sono stati riportati casi di grave neuropatia motoria con o senza neuropatia sensoriale periferica.

L’incidenza di neuropatia periferica aumenta nella fase iniziale del trattamento e raggiunge il picco al ciclo 5.

Si consiglia di monitorare attentamente i pazienti per individuare i sintomi della neuropatia quali sensazione di bruciore, iperestesia, ipoestesia, parestesia, malessere, dolore neuropatico o debolezza.

Nello studio clinico di Fase III di confronto di VELCADE somministrato per via endovenosa verso la via sottocutanea, l’incidenza di eventi di neuropatia periferica di Grado ≥2 era del 24% nel gruppo della somministrazione sottocutanea e 41% nel gruppo della iniezione endovenosa (p=0,0124). Si è verificata neuropatia periferica di Grado ≥3 nel 6% dei pazienti del gruppo di trattamento per via sottocutanea rispetto al 16% del gruppo in trattamento per via endovenosa (p=0,0264). L’incidenza di tutti i gradi di neuropatia periferica con VELCADE somministrato per via endovenosa è stata più bassa nei precedenti studi in cui VELCADE veniva somministrato per via endovenosa rispetto allo studio MMY–3021.

Si raccomanda la valutazione neurologica nei pazienti che manifestano insorgenza o peggioramento della neuropatia periferica, per i quali può essere necessaria una modifica della dose o dello schema terapeutico o un cambiamento della via di somministrazione passando alla via sottocutanea (vedere paragrafo 4.2). La neuropatia è stata gestita con terapie di supporto o di altra natura.

Deve essere preso in considerazione un monitoraggio precoce e regolare per i sintomi della neuropatia correlata al trattamento con una valutazione neurologica nei pazienti che ricevono VELCADE in associazione a medicinali che notoriamente sono associati a neuropatia (es. talidomide) e deve essere presa in considerazione una appropriata riduzione della dose o l’interruzione del trattamento.

Oltre alla neuropatia periferica, è possibile che la neuropatia del sistema autonomo contribuisca all’insorgenza di alcune reazioni avverse, quali ipotensione posturale e grave stitichezza da ileo. Sono ancora limitate le informazioni disponibili sulla neuropatia del sistema autonomo e sul suo contributo a tali effetti indesiderati.

Convulsioni

In pazienti senza precedenti di convulsioni o epilessia non sono stati riportati comunemente episodi di convulsioni. &EGRAVE; richiesta particolare cura in caso di trattamento di pazienti a rischio di convulsioni.

Ipotensione

Il trattamento con VELCADE è comunemente associato a ipotensione ortostatica/posturale. La maggior parte degli effetti indesiderati sono di grado da lieve a moderato e sono stati osservati durante il trattamento. I pazienti che hanno sperimentato ipotensione ortostatica con VELCADE (iniettato per via endovenosa), non avevano riferito precedenti episodi di ipotensione ortostatica prima del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti è stato necessario somministrare una terapia per il trattamento dell’ipotensione ortostatica. Una minoranza di pazienti con ipotensione ortostatica ha manifestato episodi di sincope. L’ipotensione ortostatica/posturale non è stata correlata in acuto all’infusione in bolo di VELCADE.

Il meccanismo di questo evento è sconosciuto, benché una componente possa essere determinata dalla neuropatia del sistema autonomo. La neuropatia del sistema autonomo può essere correlata a bortezomib oppure è possibile che il farmaco possa aggravare una condizione preesistente, come la neuropatia diabetica o amiloidotica. Deve essere utilizzata la massima cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi positiva per sincope in terapia con farmaci noti per la loro correlazione con l’ipotensione, o di pazienti che evidenziano una disidratazione generata da diarrea o vomito ricorrenti. L’ipotensione ortostatica/posturale può essere trattata con l’aggiustamento del dosaggio dei farmaci antiipertensivi, la reidratazione o la somministrazione di mineralcorticosteroidi e/o farmaci simpaticomimetici. Ai pazienti deve essere suggerito di consultare il medico nel caso in cui si manifestino capogiri, sensazione di testa vuota o brevi episodi di svenimento.

Sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Sono stati riportati casi di PRES in pazienti in trattamento con VELCADE. La PRES è una rara forma neurologica caratterizzata da evoluzione rapida, spesso reversibile che può manifestarsi con convulsioni, ipertensione, mal di testa, letargia, confusione mentale, cecità e altre alterazioni visive e neurologiche. La diagnosi è confermata da immagini radiologiche delle strutture cerebrali, preferibilmente ottenute con Risonanza Magnetica Nucleare (RMN). In pazienti che sviluppano PRES la terapia con VELCADE deve essere interrotta.

Insufficienza cardiaca

L’insorgenza acuta o l’aggravamento dell’insufficienza cardiaca congestizia, e/o lo sviluppo di riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra sono stati osservati durante il trattamento con bortezomib. La ritenzione idrica potrebbe essere un fattore predisponente per segni e sintomi di insufficienza cardiaca. I pazienti con insufficienza cardiaca o con fattori di rischio per la stessa, devono essere attentamente controllati.

Indagini elettrocardiografiche

Negli studi clinici sono stati osservati casi isolati di prolungamento dell’intervallo QT, la cui causalità non è stata stabilita.

Alterazioni polmonari

Sono stati riportati rari casi di pneumopatia infiltrativa diffusa acuta ad eziologia sconosciuta, quali polmoniti, polmoniti interstiziali, infiltrazione polmonare e sindrome acuta da distress respiratorio (ARDS), nei pazienti in trattamento con VELCADE (vedere paragrafo 4.8). Alcuni di questi episodi sono stati fatali. Si raccomanda l’esecuzione di una radiografia toracica prima del trattamento come riferimento basale per potenziali alterazioni polmonari successive trattamento.

In caso di insorgenza o peggioramento di sintomi polmonari (es. tosse, dispnea), si deve procedere ad una tempestiva valutazione diagnostica del paziente e conseguente appropriato trattamento. Il rapporto rischio/beneficio deve essere considerato prima di continuare la terapia con VELCADE.

Durante uno studio clinico, due pazienti su due in trattamento con citarabina ad alte dosi (2 g/m² al giorno) in infusione continua di 24 ore in associazione con daunorubicina e VELCADE per il trattamento della leucemia mieloide acuta recidivata sono deceduti a causa di ARDS nella fase inziale della terapia, lo studio è stato interrotto. Questo specifico regime terapeutico di associazione con citarabina ad alte dosi (2 g/m² al giorno) in infusione continua di 24 ore non è quindi raccomandato.

Compromissione della funzionalità renale

Le complicanze a livello renale sono frequenti nei pazienti affetti da mieloma multiplo. I pazienti con insufficienza renale devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Compromissione della funzionalità epatica

Bortezomib viene metabolizzato dagli enzimi epatici. Nei pazienti affetti da insufficienza epatica di grado moderato o grave l’esposizione a bortezomib aumenta; tali pazienti devono essere trattati con un dosaggio ridotto di VELCADE e devono venire attentamente monitorati per osservare l’eventuale insorgenza di fenomeni di tossicità (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Reazioni epatiche

Rari casi di insufficienza epatica sono stati riportati in pazienti in trattamento con VELCADE e concomitanti terapie farmacologiche e con gravi malattie pre–esistenti. Sono state riportate altre reazioni epatiche quali incremento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia ed epatite. Tali alterazioni possono essere reversibili dopo interruzione del trattamento con bortezomib (vedere paragrafo 4.8).

Sindrome da lisi tumorale

Poiché bortezomib è una sostanza citotossica ed è quindi in grado di distruggere rapidamente le plasmacellule maligne, è possibile osservare complicanze da sindrome da lisi tumorale. I pazienti a rischio di sviluppo della sindrome da lisi tumorale, sono quelli che hanno evidenziato una elevata massa tumorale prima dell’inizio del trattamento. &EGRAVE; necessario monitorare attentamente questi pazienti e prendere le dovute precauzioni.

Somministrazione concomitante di altri farmaci

I pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e potenti inibitori del CYP3A4 devono essere attentamente monitorati. Deve essere prestata particolare attenzione in caso di cosomministrazione di bortezomib e substrati del CYP3A4 o del CYP2C19 (vedere paragrafo 4.5).

In pazienti in trattamento con ipoglicemizzanti orali deve essere confermata la normale funzionalità epatica e devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni potenzialmente immuno–complesso mediate

Potenziali reazioni correlate agli immunocomplessi, come la malattia da siero, poliartrite con rash e glomerulonefrite proliferativa, sono state riportate non comunemente. È necessario interrompere la somministrazione di bortezomib in caso di eventi gravi.

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Interazioni

Studi in vitro indicano che bortezomib è un debole inibitore degli isoenzimi (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 del citocromo P450. Dato il limitato contributo (7%) dell’isoenzima CYP2D6 al metabolismo di bortezomib, si ritiene che tale fenotipo a bassa attività metabolizzante non incida sulla disponibilità complessiva di bortezomib.

Uno studio clinico d’interazione farmaco–farmaco, basato sui dati provenienti da 12 pazienti, per verificare l’effetto del ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, sulla farmacocinetica di bortezomib (iniettato per via endovenosa) ha mostrato un aumento medio dell’AUC di bortezomib del 35% (IC 90% [1,032–1,772)]. Pertanto, i pazienti in trattamento concomitante con bortezomib e potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, ritonavir) devono essere attentamente monitorati.

In uno studio clinico d’interazione farmaco–farmaco, basato sui dati provenienti da 17 pazienti, per verificare l’effetto dell’omeprazolo, un potente inibitore del CYP2C19, sulla farmacocinetica di bortezomib (iniettato per via endovenosa) non si è evidenziato un effetto significativo sulla farmacocinetica di bortezomib.

Uno studio clinico d’interazione farmaco–farmaco, basato sui dati provenienti da 6 pazienti, per verificare l’effetto della rifampicina, un potente induttore di CYP3A4, sulla farmacocinetica di bortezomib (iniettato per via endovenosa) ha mostrato una riduzione media dell’AUC di bortezomib del 45%. Pertanto, non è raccomandato l’uso concomitante di bortezomib con potenti induttori di CYP3A4 (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital ed Erba di San Giovanni), perché l’efficacia può essere ridotta.

Nello stesso studio clinico d’interazione farmaco–farmaco, sui dati provenienti da 7 pazienti, per verificare l’effetto del desametasone, un debole induttore di CYP3A4, sulla farmacocinetica di bortezomib (iniettato per via endovenosa) non si è evidenziato un effetto significativo sulla farmacocinetica di bortezomib.

Uno studio d’interazione farmaco–farmaco, basato sui dati provenienti da 21 pazienti, per valutare l’effetto di melfalan–prednisone sulla farmacocinetica di bortezomib (iniettato per via endovenosa), ha mostrato un incremento dell’AUC di bortezomib del 17%.

Questo non è stato considerato clinicamente rilevante.

Nel corso degli studi clinici, è stata segnalata non comunemente ipoglicemia e comunemente iperglicemia nei pazienti diabetici in terapia con farmaci ipoglicemizzanti orali. I pazienti in terapia con antidiabetici orali in trattamento con VELCADE, possono richiedere un attento monitoraggio della glicemia ed un aggiustamento del dosaggio dei farmaci antidiabetici.

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Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comunemente riportate durante il trattamento con VELCADE sono nausea, diarrea, costipazione, vomito, affaticamento, piressia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periferica (inclusa quella sensoriale), mal di testa, parestesia, calo dell’appetito, dispnea, rash, herpes zoster e mialgia. Le reazioni avverse serie non comuni riportate durante il trattamento con VELCADE includono insufficienza cardiaca, sindrome da lisi tumorale, ipertensione polmonare, sindrome di encefalopatia posteriore reversibile, pneumopatia infiltrativa diffusa acuta e raramente neuropatia autonomica.

Riassunto delle reazioni avverse in forma tabulare

Gli effetti indesiderati riportati in Tabella 6 sono quelli considerati dagli sperimentatori con una possibile o probabile relazione causale con VELCADE. Queste reazioni avverse sono basate su un insieme di dati integrati di 5.313 pazienti di cui 3.515 trattati con 1,3 mg/m² di VELCADE ed inclusi nella Tabella 6.

VELCADE è stato somministrato complessivamente 3.493 pazienti per il trattamento del mieloma multiplo.

Le reazioni avverse sono elencate qui di seguito per classificazione sistemica organica e per gruppi di frequenza. La frequenza è classificata come:

Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100, <1/10); Non Comune (≥1/1.000, <1/100); Rara (≥1/10.000, <1/1.000); Molto rara (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ogni raggruppamento, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente. La Tabella 6 è stata generata usando la versione 14.1 di MedDRA.

Sono state anche riportate le reazioni avverse derivanti da segnalazioni post–marketing non osservate durante gli studi clinici.

Tabella 6: Reazioni avverse in pazienti trattati con VELCADE in monoterapia o in associazione

Classificazione per sistemi e organi Incidenza Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni Comune Herpes zoster (include disseminato e oftalmico), polmonite*, infezione*, herpes simplex*, infezione fungina*
Non comune Infezioni batteriche*, infezioni virali*, sepsi* (incluso shock settico), broncopolmonite, infezione da herpes virus*, meningoencefalite erpetica#, batteriemia (inclusa stafilococcica), orzaiolo, influenza, cellulite, infezioni associate al catetere, infezione della pelle*, infezione dell’orecchio*, infezione da stafilococco*
Raro Meningite (inclusa batterica), infezione da virus di epstein–barr, herpes genitale, infezione ai denti*, tonsillite, mastoidite, sindrome da affaticamento post virale
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Raro Tumori maligni, leucemia plasmocitaria, carcinoma cellulare renale, massa, micosi fungoide, tumori benigni*
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Trombocitopenia*, neutropenia*, anemia*, leucopenia*
Comune Linfopenia*
Non comune Pancitopenia*, neutropenia febbrile, coagulopatia*, leucocitosi*, linfoadenopatia, anemia emolitica#
Raro Coagulazione intravascolare disseminata, trombocitosi*, sindrome da iperviscosità, patologia delle piastrine nos, porpora trombocitopenica*, patologia del sangue nos, diatesi emorragica, infiltrazione linfocitica
Disturbi del sistema immunitario Non comune Angioedema#, ipersensibilità*
Raro Shock anafilattico, amiloidosi, reazione immuno–complesso mediata di tipo iii
Patologie endocrine Non comune Ipertiroidismo*, secrezione inappropriata dell’ormone antidiuretico
Raro Sindrome di cushing*, ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Riduzione dell’appetito
Comune Disidratazione, ipocaliemia*, iponatremia*, alterazione del livello di glucosio nel sangue*, ipocalcemia*, alterazione enzimatica*
Non comune Sindrome da lisi tumorale, mancato accrescimento*, ipomagnesiemia*, ipofostatemia*, ipercaliemia*, ipercalcemia*, ipernatremia*, livelli anormali di acido urico*, diabete mellito*, ritenzione idrica,
Raro Ipermagnesiemia*, acidosi, squilibrio elettrolitico*, sovraccarico di fluidi, ipercloremia*, ipocloremia*, ipovolemia iperfosfatemia*, disturbi metabolici, carenza del complesso di vitamina b, carenza di vitamina b12, gotta, aumento dell’appetito, intolleranza all’alcool
Disturbi psichiatrici Comune Disordini e disturbi dell’umore*, ansia*, insonnia e disturbi del sonno*
Non comune Disturbi mentali*, allucinazioni*, disturbi psicotici*, confusione*, irrequietezza
Raro Ideazione suicidaria*, disturbo dell’adattamento, delirio, diminuzione della libido
Patologie del sistema nervoso Molto comune Neuropatie*, neuropatia sensoriale periferica, disestesia*, neuralgia*
Comune Neuropatia motoria*, perdita di coscienza (incluso sincope), capogiri*, disgeusia*, letargia, mal di testa*
Non comune Tremore, neuropatia periferica sensomotoria, discinesia*, disturbi della coordinazione cerebellare e dell’equilibrio*, perdita di memoria (esclusa demenza)*, encefalopatia*, sindrome di encefalopatia posteriore reversibile#, neurotossicità, disturbi convulsivi*, neuralgia post herpetica, disturbi della parola*, irrequietezza delle gambe, emicrania, sciatalgia, disturbo dell’attenzione, riflessi alterati*, parosmia
Raro Emorragia cerebrale*, emorragia intracranica (inclusa sub–aracnoidea)*, edema cerebrale, attacco ischemico transitorio, coma, squilibrio del sistema nervoso autonomo, neuropatia autonomica, paralisi dei nervi cranici*, paralisi*, paresi*, presincope, sindrome del tronco cerebrale, disturbi cerebrovascolari, lesione della radice nervosa, iperattività psicomotoria, compressione del midollo spinale, disturbi cognitivi nos, disfunzione motoria, disturbi del sistema nervoso nos, radicoliti, perdita di saliva, ipotonia
Patologie dell’occhio Comune Gonfiore oculare*, visione alterata*, congiuntivite*
Non comune Emorragia oculare*, infezione delle palpebre*, infiammazione oculare*, iperemia oculare, diplopia, secchezza oculare*, irritazione oculare*, dolore oculare, aumento della lacrimazione, secrezioni oculari
Raro Lesione della cornea*, esoftalmo, retinite, scotoma, disturbi dell’occhio (incluse le palpebre) nos, dacrioadenite acquisita, fotofobia, fotopsia, neuropatia ottica#, diversi gradi di disabilità visiva (fino alla cecità)*
Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune Vertigini*
Non comune Disacusia (incluso tinnito)*, compromissione dell’udito (fino ed inclusa sordità), fastidio all’orecchio*
Raro Emorragia dell’orecchio, neuronite vestibolare, disturbi dell’orecchio nos
Patologie cardiache Comune Tachicardia*
Non comune Tamponamento cardiaco#, arresto cardiopolmonare*, fibrillazione cardiaca (inclusa atriale), insufficienza cardiaca (inclusa ventricolare destra e sinistra)*, aritmia*, palpitazioni, angina pectoris, pericardite (incluso versamento pericardico)*, cardiomiopatia*, disfunzione ventricolare*, bradicardia
Raro Flutter atriale, infarto del miocardio*, blocco atrioventricolare*, disturbi cardiovascolari (incluso shock cardiogeno), torsione di punta, angina instabile, disturbi alle valvole cardiache*, insufficienza coronarica arteriosa, arresto sinusale
Patologie vascolari Comune Ipotensione*, ipotensione ortostatica, ipertensione*
Non comune Incidente cerebrovascolare#, trombosi venosa profonda*, emorragia*, tromboflebite (inclusa superficiale), collasso circolatorio (incluso shock ipovolemico), flebite, vampate*, ematoma (incluso perirenale)*, scarsa circolazione periferica*, vasculite
Raro Embolia periferica, linfoedema, pallore, eritromelalgia, vasodilatazione, discolorazione della vena, insufficienza venosa
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Dispnea*, epistassi, infezione del tratto respiratorio superiore/inferiore*, tosse*
Non comune Embolia polmonare, versamento pleurico, edema polmonare (incluso acuto), broncospasmo, emorragia alveolare polmonare#, patologia ostruttiva polmonare cronica*, ipossiemia*, congestione del tratto respiratorio*, ipossia, pleurite*, singhiozzo, rinorrea, disfonia, dispnea sibilante
Raro Insufficienza respiratoria, sindrome acuta da distress respiratorio, apnea, pneumotorace, ateletassia, ipertensione polmonare, emottisi, iperventilazione, ortopnea, polmonite, alcalosi respiratoria, tachipnea, fibrosi polmonare, disturbi bronchiali*, ipocapnia*, malattia interstiziale polmonare, infiltrazione polmonare, sensazione di costrizione alla gola, gola secca, aumento delle secrezione delle vie aeree superiori, irritazione della gola
Patologie gastrointestinali Molto comune Sintomi di nausea e vomito*, diarrea*, costipazione
Comune Emorragia gastrointestinale (incluso mucosale)*, dispepsia, stomatite*, distensione addominale, dolore orofaringeo*, ostruzione gastrointestinale (incluso ileo)*, dolore addominale (incluso dolore gastrointestinale e splenico)*, disturbi del cavo orale*, flatulenza
Non comune Pancreatite (inclusa cronica)*, ematemesi, gonfiore del labbro*,disturbi addominali, ulcera orale*, enterite*, gastrite*, sanguinamento gengivale, malattia da reflusso gastroesofageo*, colite (incluso colite da clostridium difficile)*, colite ischemica#, infiammazione gastrointestinale*, disfagia, sindrome del colon irritabile, disturbi gastrointestinali nos, lingua biancastra, disturbi della motilità gastrointestinale*, disturbi delle ghiandole salivari*
Raro Pancreatite acuta, peritonite*, edema della lingua*, ascite, esofagite, cheilite, incontinenza fecale, atonia dello sfintere anale, fecaloma*, ulcerazione e perforazione gastrointestinale*, ipertrofia gengivale, megacolon, perdite rettali, vesciche orofaringee*, dolore al labbro, periodontite, ragade anale, modifica delle abitudini intestinali, proctalgia, modificazioni delle feci
Patologie epatobiliari Comune Alterazione dei livelli enzimatici epatici*
Non comune Epatotossicità (incluso disturbo epatico), epatite*, colestasi
Raro Insufficienza epatica, epatomegalia, sindrome di budd–chiari, epatite da citomegalovirus, emorragia epatica, colelitiasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Rash*
Comune Prurito*, eritema, dermatite*, pelle secca
Non comune Eritema multiforme, orticaria, dermatosi febbrile neutrofilica acuta, necrolisi epidermica tossica #, sindrome di stevens–johnson#, alterazione dei capelli*, petecchie, ecchimosi, lesione cutanea, porpora, massa cutanea*, psoriasi, iperidrosi, sudorazione notturna, ulcera da decubito#, acne*, vesciche*, alterazione della pigmentazione*
Raro Reazione cutanea, infiltrazione linfocitica di jessner, sindrome da eritrodisestesia palmo–plantare, emorragia sottocutanea, livedo reticularis, inspessimento della cute, papule, reazioni di fotosensibilità, seborrea, sudore freddo, disturbi della pelle nos, eritrosi, ulcera della pelle, alterazione delle unghie
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Dolore muscoloscheletrico*
Comune Spasmi muscolari*, dolore agli arti, debolezza muscolare
Non comune Spasmi muscolari, gonfiore articolare, artrite*, rigidità articolare, miopatie*, sensazione di pesantezza
Raro Rabdomiolisi, sindrome dell’articolazione temporomandibolare, fistola, versamento articolare, dolore alla mascella, disturbo osseo, infezioni ed infiammazione del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo*, ciste sinoviale
Patologie renali e urinarie Comune Compromissione della funzionalità renale*
Non comune Insufficienza renale acuta, insufficienza renale cronica*, infezione del tratto urinario*, segni e sintomi al tratto urinario, ematuria*, ritenzione urinaria, disturbi della minzione*, proteinuria, azotemia, oliguria*, pollachiuria
Raro Irritazione della vescica
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune Emorragia vaginale, dolore genitale*, disfunzione erettile
Raro Disturbo testicolare*, prostatite, disturbo alla mammella della donna, dolore all’epididimo, epididimite, dolore pelvico, ulcera vulvare
Patologie congenite, familiari e genetiche Raro Aplasia, malformazione gastrointestinale, ittiosi
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Piressia*, affaticamento, astenia
Comune Edema (incluso periferico), brividi, dolore*, reazione nel sito di iniezione*, disturbi della mucosa*, malessere*
Non comune Peggioramento generale della salute fisica*, edema facciale*, dolore al petto, disturbo dell’andatura, sensazione di freddo, stravaso*, complicanze correlate al catetere*, cambiamento della sensazione di sete*, fastidio al torace, sensazione di cambiamento della temperatura corporea*, dolore nel sito di iniezione*
Raro Morte (inclusa improvvisa), insufficienza multiorgano, emorragia nel sito di iniezione*, ernia (incluso iato) *, difficoltà di cicatrizzazione*, infiammazione*, flebite nel sito di iniezione*, dolorabilità, ulcera, irritabilità, dolore toracico non cardiaco, dolore nel sito del catetere, sensazione di corpo estraneo
Esami diagnostici Comune Diminuzione del peso corporeo
Non comune Iperbilirubinemia*, alterazione delle analisi delle proteine *, aumento del peso corporeo, alterazione degli esami del sangue, aumento della proteina c–reattiva
Raro Livelli di gas nel sangue anormali*, alterazione dell’elettrocardiogramma (incluso prolungamento dell’intervallo qt)*, alterazione dell’inr (indice internazionale normalizzato)*, diminuzione del ph gastrico, aumento dell’aggregazione piastrinica, aumento della troponina i, identificazione del virus e sierologia*, alterazione delle analisi delle urine *
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Non comune Caduta, contusione
Raro Reazione trasfusionale, fratture*, rigidità*, lesioni facciali, lesioni articolari*, ustioni#, lacerazione, dolore procedurale, lesioni da radiazione*
Procedure mediche e chirurgiche Raro Attivazione macrofagica
Nos = non altrimenti specificato * raggruppamento di più di un termine meddra. # reazione avversa post–marketing

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Riattivazione del virus Herpes zoster

La profilassi antivirale è stata adottata nel 26% dei pazienti per il braccio di trattamento VELCADE+Melfalan+Prednisone. L’incidenza di herpes zoster tra i pazienti del braccio VELCADE+Melfalan+Prednisone è stata del 17% per i pazienti che non avevano ricevuto profilassi antivirale, rispetto al 3% per i pazienti che avevano ricevuto tale profilassi.

Neuropatia periferica nei regimi in associazione

L’incidenza della neuropatia periferica nei regimi in associazione relativa agli studi clinici nei quali VELCADE è stato somministrato come trattamento di induzione in associazione a desametasone (studio IFM–2005–01), e a desametasone e talidomide (studio MMY–3010), è presentata nella tabella seguente:

Tabella 7: Incidenza della neuropatia periferica durante il trattamento di induzione per grado di tossicità ed interruzione del trattamento a causa della neuropatia periferica

  IFM–2005–01 MMY–3010
  VDDx (N=239) VcDx (N=239) TDx (N=126) VcTDx (N=130)
Incidenza di NP (%)        
NP di tutti i gradi 3 15 12 45
NP ≥ Grado 2 1 10 2 31
NP ≥ Grado 3 < 1 5 0 5
Interruzione a causa di NP (%) < 1 2 1 5
VDDx=vincristina, doxorubicina, desametasone; VcDx=VELCADE, desametasone; TDx=talidomide, desametasone; VcTDx=VELCADE, talidomide, desametasone; NP=neuropatia periferica Nota: Neuropatia periferica include i termini: neuropatia periferica, neuroparia periferica motoria, neuropatia periferica sensoriale, e polineuropatia.

Differenze rilevanti nel profilo di sicurezza di VELCADE in monoterapia somministrato per via sottocutanea rispetto alla via endovenosa

I pazienti che nello studio di Fase III hanno ricevuto VELCADE per via sottocutanea paragonati a quelli trattati con la somministrazione endovenosa hanno mostrato un’incidenza complessiva delle reazioni avverse tossiche di grado ≥3 legate al trattamento più bassa del 13% e un’incidenza di interruzione del trattamento con VELCADE più bassa del 5%. Complessivamente l’incidenza di diarrea, dolore gastrointestinale ed addominale, astenia, infezioni del tratto respiratorio superiore e neuropatie periferiche è risultata inferiore del 12%–15% nel gruppo con trattamento sottocutaneo rispetto al gruppo con trattamento endovenoso. In aggiunta, l’incidenza di neuropatie periferiche di grado ≥3 è stata inferiore del 10% e il tasso di interruzione del trattamento a causa di neuropatie periferiche è stato inferiore dell’8% nel gruppo sottocutaneo rispetto al gruppo trattato per via endovenosa.

Il 6% dei pazienti ha avuto una reazione avversa locale alla somministrazione sottocutanea, che è stata nella maggior parte dei casi arrossamento. I casi si sono risolti con una mediana di 6 giorni, ed è stata stato necessario ricorrere alla modifica del dosaggioper due pazienti. Due di questi pazienti (1%) hanno avuto reazioni avverse gravi: un caso di prurito e un caso di rossore.

L’incidenza di decessi durante il trattamento era del 5% nel gruppo con trattamento sottocutaneo e del 7% nel gruppo con trattamento endovenoso. L’incidenza di morte da "Progressione della malattia" era del 18% nel gruppo sottocutaneo e del 9% nel gruppo endovenoso.

Ritrattamento dei pazienti con mieloma multiplo recidivante

In uno studio in cui il ritrattamento con VELCADE è stato somministrato a 130 pazienti con mieloma multiplo recidivante e che in precedenza avevano avuto una risposta, almeno parziale, al regime contenente VELCADE, gli eventi avversi più comuni di tutti i gradi che si sono verificati in almeno il 25% dei pazienti sono stati: trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia (37%), diarrea (35%) e costipazione (28%). Neuropatia periferica di tutti i gradi e neuropatia periferica di grado ≥ 3 erano osservati, rispettivamente, nel 40% e nel 8,5% dei pazienti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

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Gravidanza e allattamento

Contraccezione negli uomini e nelle donne

Uomini e donne in età fertile devono utilizzare adeguate misure contraccettive durante la somministrazione e nei 3 mesi successivi al trattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici relativi all’esposizione a bortezomib durante la gravidanza. Il potenziale teratogeno di bortezomib non è stato completamente studiato.

Negli studi preclinici, la somministrazione di bortezomib alle massime dosi tollerate dalla madre, non ha mostrato alcun effetto sullo sviluppo embriofetale nei ratti e nei conigli. Studi sugli animali per determinare gli eventuali effetti sul parto e sullo sviluppo post–natale non sono stati condotti (vedere paragrafo 5.3). VELCADE non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della paziente ne richiedano l’utilizzo.

Si deve informare la paziente dei rischi potenziali a carico del feto in caso di somministrazione di VELCADE in gravidanza, o se la paziente entrasse in stato di gravidanza durante il trattamento.

Talidomide è un potente agente teratogeno nell’uomo e induce gravi malformazioni congenite, pericolose per la vita. Talidomide è controindicato durante la gravidanza e nelle donne potenzialmente fertili, a meno che non siano soddisfatte tutte le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza di Talidomide Celgene. I pazienti che ricevono VELCADE in associazione a talidomide devono aderire al Programma di Prevenzione della Gravidanza di talidomide. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di talidomide per informazioni aggiuntive.

Allattamento

Non è noto se bortezomib venga escreto nel latte materno. A causa dei potenziali effetti indesiderati gravi di VELCADE sui neonati allattati al seno, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante la terapia con VELCADE.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sulla fertilità con VELCADE (vedere paragrafo 5.3).

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Conservazione

Conservare a temperatura non superiore a 30°C.

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

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Malattie Collegate: 1

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Questo farmaco disponibile in altre 1 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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