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SOSTANZE MODIFICATRICI DEI LIPIDI, NON ASSOCIATE

SIMVASTATINA TEVA

28CPR 20MG

TEVA ITALIA Srl

Descrizione prodotto

SIMVASTATINA TEVA*28CPR 20MG

Principio attivo

SIMVASTATINA

Forma farmaceutica

COMPRESSE RIVESTITE

ATC livello 3

SOSTANZE MODIFICATRICI DEI LIPIDI, NON ASSOCIATE

Tipo prodotto

FARMACO GENERICO

Prezzo al pubblico

5.64


Codice ATC livello 5:
C10AA01

Codice AIC:
36616175


Non contiene glutine
Contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Ipercolesterolemia

Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista in aggiunta alla dieta quando la risposta alla dieta o ai trattamenti non farmacologici è inadeguata (es. esercizio fisico, perdita di peso).

Trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti sono inappropriati.

Prevenzione cardiovascolare

Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere paragrafo 5.1).

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Composizione

Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di simvastatina.

Per gli eccipienti vedere 6.1.

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Eccipienti

Nucleo della compressa:

Acido ascorbico

Butilidrossianisolo (E320)

Acido citrico monoidrato

Lattosio monoidrato

Magnesio stearato

Cellulosa microcristallina

Amido di mais pregelatinizzato

Rivestimento della compressa:

Lattosio monoidrato

Ipromellosa

Macrogol 3000

Triacetina

Titanio biossido (E171)

Ferro ossido rosso (E172)

Ferro ossido giallo (E172)

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Controindicazioni

• Ipersensibilità alla simvastatina o a uno qualsiasi degli eccipienti.

• Epatopatia in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente.

• Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

• Uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (per es. itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, posaconazolo, inibitori dell’HIV proteasi (per es. nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedere paragrafo 4.5).

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Posologia

L’intervallo di dose è 5-80 mg/die per via orale, in dose singola alla sera. Se necessario, l’aggiustamento della dose deve essere effettuato ad intervalli non inferiori alle quattro settimane, fino ad un massimo di 80 mg/die somministrati in una dose singola serale. Il dose da 80 mg è raccomandato solo in pazienti con ipercolesterolemia grave e con un elevato fattore di rischio per complicanze cardiovascolari.

Ipercolesterolemia

È necessario che il paziente segua una dieta standard per la riduzione del colesterolo e che mantenga la dieta anche durante il trattamento con simvastatina. Abitualmente, la dose iniziale è 10-20 mg/die somministrati in dose singola serale. I pazienti per i quali è necessario ottenere un’ampia riduzione del C-LDL (superiore al 45%) possono iniziare con 20-40 mg/die somministrati in dose singola serale. Gli aggiustamenti della dose, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Sulla base dei risultati ottenuti da uno studio clinico controllato, la dose raccomandata di simvastatina è 40 mg/die la sera oppure 80 mg/die in 3 dosi frazionate di 20 mg, 20 mg e una dose serale di 40 mg. In questi pazienti, simvastatina deve essere utilizzata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) oppure se questi trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione cardiovascolare

La dose abituale di simvastatina è compresa tra 20 e 40 mg/die somministrati in dose singola, alla sera, in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologica può essere iniziata simultaneamente alla dieta e all’esercizio fisico. Gli aggiustamenti della dose, se necessari, devono essere effettuati come specificato sopra.

Terapia concomitante

La simvastatina è efficace da sola o in associazione con agenti sequestranti degli acidi biliari. La dose deve essere assunta > 2 ore prima o > 4 ore dopo la somministrazione di un agente sequestrante degli acidi biliari.

Per i pazienti che assumono ciclosporina, danazolo, gemfibrozil o altri fibrati (eccetto il fenofibrato) o niacina a dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) con simvastatina, la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg/die. In pazienti in trattamento con amiodarone o verapamil in associazione con simvastatina, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Dosaggio in caso di insufficienza renale

In pazienti con insufficienza renale di grado moderato, non sono necessarie modificazioni della dose.

In pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), dosi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutate e, se necessario, somministrate con cautela.

Uso negli anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose.

Uso in bambini e adolescenti (età 10-17 anni)

Per i bambini e gli adolescenti (ragazzi in stadio di Tanner II e superiore e ragazze in post-menarca da almeno un anno, dai 10 ai 17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote, l’usuale dose iniziale raccomandata è 10 mg die somministrata in dose singola alla sera. I bambini e gli adolescenti devono essere posti in regime di dieta standard ipocolesterolemica prima di iniziare il trattamento con simvastatina; si deve continuare questa dieta durante il trattamento con simvastatina.

L’intervallo di dose raccomandato è 10-40 mg/die; la dose massima raccomandata è 40 mg/die. Le dosi devono essere individualizzate in base all’obiettivo terapeutico raccomandato secondo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere i paragrafi 4.4 e 5.1). Gli aggiustamenti della dose devono essere implementati ad intervalli di 4 o più settimane.

L’esperienza con simvastatina nei bambini in età prepuberale è limitata.

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Avvertenze e precauzioni

Miopatia/Rabdomiolisi

La simvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, può occasionalmente provocare miopatia, che si manifesta con dolore, dolorabilità o debolezza muscolare associati a livelli elevati della creatin-chinasi (CK) che superano di dieci volte il limite superiore dei valori normali (ULN). La miopatia si manifesta come rabdomiolisi associata o meno a insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e in rari casi, può essere fatale. Inoltre, il rischio di miopatia è aumentato in concomitanza di alti livelli plasmatici di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi.

Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato alla dose. In una banca dati di studi clinici in cui 41.050 pazienti sono stati trattati con simvastatina, con 24.747 pazienti (circa il 60%) trattati per almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata di circa 0,02%, 0,08% e 0,53% a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi clinici, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni prodotti medicinali interagenti sono stati esclusi.

Misurazione dei livelli di creatin-chinasi

I livelli di creatin-chinasi (CK) non devono essere misurati in seguito ad attività fisica intensa o in presenza di una possibile causa alternativa di aumento della CK, in quanto ciò rende difficile l’interpretazione dei valori. Qualora i livelli di CK fossero considerevolmente elevati al livello basale (> 5 volte il limite superiore della norma - ULN -), è opportuno ripetere la misurazione dei livelli dopo 5-7 giorni per confermare i risultati.

Prima del trattamento

È necessario che i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina o che aumentano LA dose di questo farmaco vengano informati del rischio di miopatia e della necessità di riferire immediatamente qualsiasi dolore muscolare inspiegato, iperestesia o debolezza.

Porre cautela nel caso di pazienti che presentano fattori predisponenti la rabdomiolisi. Inoltre, allo scopo di stabilire un valore basale di riferimento, i livelli di CK vanno misurati prima di iniziare il trattamento nei seguenti casi:

- Anziani (età > 70 anni)

- Compromissione della funzione renale

- Ipotiroidismo non controllato

- Anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari

- Precedenti episodi di tossicità muscolare in seguito alla somministrazione di una statina o di un fibrato

- Abuso di alcool

In situazioni di questo genere, è necessario valutare i rischi del trattamento in relazione ai possibili benefici, nonché tenere il paziente sotto monitoraggio clinico. Se il paziente ha precedentemente manifestato un qualche tipo di disturbo muscolare associato all’impiego di un fibrato o di una statina, il trattamento con un differente composto appartenente alla stessa classe deve essere iniziato con estrema cautela. Se, al basale, i livelli di CK sono notevolmente elevati (> 5 volte il limite superiore della norma), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

È opportuno misurare i livelli di CK, qualora si dovessero manifestare dolore muscolare, debolezza o crampi nel periodo in cui il paziente è sotto trattamento con una statina. Se tali livelli dovessero risultare notevolmente elevati (> 5 volte il limite superiore della norma) in assenza di un intenso esercizio fisico, il trattamento va interrotto. Qualora si manifestassero sintomi muscolari gravi che causano malessere quotidiano, è opportuno considerare la possibilità di interrompere la terapia, anche se i livelli di CK risultano < 5 volte il limite superiore della norma. Il trattamento deve essere interrotto se si sospetta una miopatia per qualsiasi altro motivo.

Se i sintomi regrediscono e i livelli di CK tornano alla normalità, si può considerare la possibilità di reintrodurre la statina o di introdurre una statina alternativa, alla dose minima e sotto stretto monitoraggio.

La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta qualche giorno prima di interventi chirurgici di elezione importanti e in caso di comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica grave.

Misure per ridurre il rischio di miopatia causata dalla interazione con altri farmaci (vedere anche paragrafo 4.5)

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato significativamente dall’uso concomitante di simvastatina con inibitori potenti del CYP3A4 (quali itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell’HIV proteasi (per es. nelfinavir), nefazodone) e con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere paragrafo 4.2).

Inoltre, il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dall’uso concomitante di altri fibrati, di niacina a dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) o dall’uso concomitante di amiodarone o verapamil con dosi più elevate di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Il rischio risulta inoltre leggermente aumentato quando viene usato diltiazem con una dose di 80 mg di simvastatina.

Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato dall’uso concomitante di acido fusidico con statine (vedere il paragrafo 4.5).

Di conseguenza, per quanto riguarda gli inibitori del sistema CYP3A4, l’uso concomitante di simvastatina è controindicato con itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (per es. nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Se non è possibile evitare il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina, la terapia con simvastatina deve essere interrotta durante il periodo di trattamento con tali farmaci. Inoltre, porre cautela anche nell’associare l’uso di simvastatina ad alcuni inibitori meno potenti del CYP3A4: ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). L’assunzione concomitante di simvastatina e succo di pompelmo deve essere evitata.

In pazienti che ricevono un trattamento concomitante con ciclosporina, danazolo, gemfibrozil o dosi ipolipemizzanti di niacina (≥ 1 g/die), il dosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg/die. L’uso combinato di simvastatina e gemfibrozil deve essere evitato, a meno che non sia probabile che i benefici siano superiori all’aumento dei rischi che tale associazione comporta. I benefici derivanti dall’uso combinato di simvastatina alla dose di 10 mg/die e di altri fibrati (eccetto il fenofibrato), di niacina o di ciclosporina devono essere attentamente valutati in rapporto ai potenziali rischi prodotti da questa combinazione di farmaci (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Cautela va prestata nel prescrivere il fenofibrato o la niacina (≥ 1 g/die) in associazione a simvastatina, dal momento che ciascun farmaco può causare miopatia anche se somministrato da solo.

L’uso concomitante di simvastatina a dosi superiori a 20 mg/die con amiodarone o verapamil deve essere evitato, a meno che i potenziali benefici clinici non siano superiori all’aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Effetti epatici

Studi clinici hanno dimostrato che in un numero limitato di pazienti adulti che ricevevano simvastatina si è riscontrato un aumento persistente (fino a > 3 volte il limite superiore della norma) delle transaminasi sieriche. Quando in questi pazienti il trattamento con simvastatina è stato interrotto o sospeso, i livelli delle transaminasi, in genere, sono tornati lentamente ai livelli di pretrattamento.

Si raccomanda di effettuare i test di funzionalità epatica in tutti i pazienti, prima di iniziare il trattamento e, in seguito, quando indicato dal punto di vista clinico. I pazienti in cui la dose viene gradualmente aumentata fino a 80 mg/die devono essere sottoposti a un ulteriore test prima di aumentare la dose, 3 mesi dopo avere aumentato la dose a 80 mg e periodicamente (per esempio ogni 6 mesi) durante il primo anno di trattamento. Porre particolare attenzione ai pazienti che hanno sviluppato livelli elevati di transaminasi sieriche e, in questi pazienti, le misurazioni devono essere ripetute tempestivamente e quindi eseguite più di frequente. Se i valori delle transaminasi si dimostrano in progressivo aumento, in particolare se superano di tre volte il limite massimo normale e sono persistenti, la somministrazione del farmaco deve essere interrotta.

Il prodotto deve essere usato con cautela in pazienti che consumano elevate quantità di alcool. Così come per altri agenti ipolipemizzanti, aumenti moderati (< 3 volte il limite superiore della norma) delle transaminasi sieriche sono stati segnalati anche a seguito di trattamento con simvastatina. Queste variazioni sono comparse subito dopo l’inizio della terapia con simvastatina, sono state spesso transitorie e asintomatiche e non hanno richiesto l’interruzione del trattamento.

Malattia interstiziale polmonare

Con alcune statine sono stati segnalati casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere il paragrafo 4.8). La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (stanchezza, perdita di peso, e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia interstiziale polmonare, la terapia con la statina deve essere interrotta.

Uso in bambini e adolescenti (età 10-17 anni)

La sicurezza e l’efficacia della simvastatina in pazienti dai 10 ai 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato in ragazzi adolescenti in stadio di Tanner II e superiore e in ragazze in post-menarca da almeno un anno. I pazienti trattati con simvastatina hanno avuto un profilo di esperienze avverse generalmente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. In questa popolazione non sono state studiate dosi superiori ai 40 mg. In questo studio controllato di dimensione limitata, non c’è stato alcun effetto rilevabile sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi o ragazze adolescenti, o alcun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze (vedere i paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1). Alle adolescenti si devono dare consigli su metodi contraccettivi appropriati durante la terapia con simvastatina ( vedere i paragrafi 4.3 e 4.6). In pazienti di età inferiore a 18 anni, non sono state studiate l’efficacia e la sicurezza di un trattamento di durata superiore alle 48 settimane e non sono noti gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale, e sessuale. La simvastatina non è stata studiata in pazienti di età inferiore a 10 anni, e neppure in bambini in età prepuberale e nelle ragazze in pre-menarca.

Eccipienti

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere il farmaco poiché contiene lattosio.

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Interazioni

Studi di interazione sono stati effettuati solo sugli adulti.

Interazioni farmacodinamiche

Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli.

Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, aumenta in concomitanza con la somministrazione di fibrati e niacina (acido nicotinico) (≥ 1 g/die). Inoltre, si verifica un’interazione farmacocinetica con gemfibrozil che determina un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.2 e 4.4). Quando simvastatina e fenofibrato vengono somministrati in associazione, non vi è evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascuno dei due farmaci.

Per quanto riguarda gli altri fibrati, non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e farmacocinetica.

Interazioni farmacocinetiche

La seguente tabella riassume le raccomandazioni per la prescrizione riguardanti i farmaci che interagiscono con la simvastatina (ulteriori dettagli sono contenuti nel testo; vedere anche le i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Interazioni farmacologiche associate con un aumento del

rischio di miopatia/rabdomiolisi ;

Farmaci che interagiscono con simvastatina Raccomandazioni per la prescrizione
Potenti inibitori del CYP3A4: itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, fluconazolo, rritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi HIV (per es. nelfinavir), nefazodone Controindicati con simvastatina
Gemfibrozil Evitare, ma in caso di necessità non superare 10 mg/die di simvastatina
Ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, altri fibrati (eccetto fenofibrato) Non superare 10 mg/die di simvastatina
Amiodarone, verapamil Non superare 20 mg/die di simvastatina
Diltiazem Non superare 40 mg/die di simvastatina
Acido fusidico I pazienti devono essere tenuti sotto stretto monitoraggio. Può essere considerata l’interruzione temporanea del trattamento con simvastatina
Succo di pompelmo Evitare di bere succo di pompelmo quando si assume simvastatina

Effetti di altri farmaci sulla simvastatina

Interazioni che coinvolgono gli inibitori del CYP3A4

La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. Durante la terapia con simvastatina, potenti inibitori del citocromo P450 3A4 possono aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando l’attività inibitoria nel plasma di HMG-CoA reduttasi. Fra questi inibitori vi sono itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell’HIV proteasi (per es. nelfinavir) e nefazodone. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo a un incremento superiore a più di 10 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento di 11 volte dell’esposizione all’ acido simvastatinico. Pertanto, è controindicata l’associazione con itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, posaconazolo, inibitori dell’HIV proteasi (per es. nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina o nefazodone. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina non è evitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento con tali farmaci. Si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con altri inibitori meno potenti del CYP3A4 quali ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Ciclosporina

Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato con la somministrazione concomitante di ciclosporina, in particolare con dosi più elevate di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Pertanto, in pazienti in terapia concomitante con ciclosporina, la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg/die. Malgrado il meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina aumenta l’AUC dell’ acido simvastatinico; tale aumento è presumibilmente dovuto, in parte, all’inibizione del CYP3A4.

Gemfibrozil

Gemfibrozil aumenta l’AUC dell’ acido simvastatinico acida di 1,9 volte, probabilmente a causa dell’inibizione della via di glucuronazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Amlodipina

In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante con amlodipina ha portato a un aumento di 1,4 volte della concentrazioni di picco (Cmax) e di 1,3 volte dell’esposizione totale (area sotto la curva concentrazione/tempo- AUC) dei metaboliti attivi di simvastatina senza influenzarne l’effetto ipolipemizzante. Non è nota la rilevanza clinica di questa interazione.

Amiodarone e verapamil

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone o verapamil e con alte dosi di simvastatina (vedere paragrafo 4.4). In un trial clinico in corso, è stata segnalata la presenza di miopatia nel 6% dei pazienti che ricevevano 80 mg di simvastatina e l’amiodarone.

Un’analisi dei trials clinici disponibili ha mostrato un’incidenza di miopatia di circa l’1% in pazienti trattati con verapamil e dosi di simvastatina di 40 mg o di 80 mg. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di verapamil determinava un aumento di 2,3 volte nell’esposizione all’acido simvastatinico, presumibilmente a causa, in parte, dell’inibizione del CYP3A4.

Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg/die in pazienti in trattamento concomitante con amiodarone o verapamil, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumento del rischio di miopatia e di rabdomiolisi.

Diltiazem

Un’analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un’incidenza di miopatie dell’ 1% nei pazienti trattati con 80 mg di simvastatina e con diltiazem. In pazienti che assumevano simvastatina alla dose di 40 mg, il rischio di miopatia non è aumentato a seguito della somministrazione concomitante di diltiazem (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico, presumibilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 40 mg/die in pazienti in trattamento concomitante con diltiazem, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi.

Danazolo

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo, con alte dosi di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Acido fusidico

Il rischio di miopatia può essere aumentato dall’uso concomitante di acido fusidico con le statine, inclusa la simvastatina. Con simvastatina sono stati riportati casi isolati di rabdomiolisi. Può essere considerata l’interruzione temporanea del trattamento con simvastatina. Se l’associazione si dimostra necessaria, i pazienti trattati con acido fusidico e simvastatina devono essere tenuti sotto stretto monitoraggio (vedere il paragrafo 4.4).

Succo di pompelmo

Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L’assunzione concomitante di simvastatina e di grandi quantità di succo di pompelmo (superiori a 1 litro al giorno) ha determinato un aumento di 7 volte dell’esposizione all’ acido simvastatinico. Anche l’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha determinato un aumento di 1,9 volte. Pertanto, deve essere evitata l’assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina.

Colchicina

Sono stati segnalati casi di miopatia con l’uso concomitante di colchicina e simvastatina, anche se i dati sono limitati.

Rifampicina

Poiché rifampicina è un induttore del P450 3A4, è necessario il monitoraggio dei livelli di colesterolo nel plasma nei pazienti sottoposti a terapia con rifampicina a lungo termine (per es. per il trattamento della tubercolosi) in concomitanza con simvastatina. Il raggiungimento di un’adeguata riduzione dei livelli di lipidi può giustificare un aggiustamento appropriato della dose di simvastatina. In uno studio di farmacocinetica su volontari sani, l’area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC) per la simvastatina acida risultava diminuita del 93% in caso di somministrazione concomitante di rifampicina.

Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri farmaci

La simvastatina non presenta alcun effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Pertanto, non ci si aspetta che la simvastatina modifichi le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4.

Anticoagulanti orali

In due studi clinici, uno condotto su volontari sani e l’altro su pazienti ipercolesterolemici, dosi di simvastatina di 20-40 mg/die hanno determinato un modesto potenziamento dell’effetto degli anticoagulanti cumarinici: negli studi su volontari e pazienti, il tempo di protrombina, definito come Rapporto Normalizzato Internazionale (INR), è aumentato rispettivamente dal valore basale di 1,7 a 1,8 e da 2,6 a 3,4. Sono stati osservati casi molto rari di INR elevato. Nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la terapia con simvastatina e a intervalli sufficientemente ravvicinati all’inizio della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, il monitoraggio di questo valore può essere effettuato agli intervalli solitamente consigliati per i pazienti sottoposti a terapia con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di simvastatina viene modificata o la somministrazione viene interrotta, si deve ripetere la stessa procedura. In pazienti che non assumono anticoagulanti, la terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamenti o a variazioni del tempo di protrombina.

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Effetti indesiderati

Le frequenze dei seguenti eventi avversi, segnalati durante gli studi clinici e/o l’uso post-marketing, sono classificate in base alla valutazione dei loro tassi di incidenza in grandi studi clinici a lungo termine, controllati con placebo, inclusi l’HPS e il 4S rispettivamente con 20.536 e 4.444 pazienti (vedere paragrafo 5.1). Per l’HPS, sono stati registrati solo eventi

avversi gravi, nonché mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e del CK. Per il 4S, sono stati registrati tutti gli eventi avversi elencati sotto. Se in questi studi i tassi di incidenza riguardanti la simvastatina risultavano minori o simili a quelli relativi al placebo e se vi erano segnalazioni di eventi spontanei ragionevolmente classificabili come correlati con rapporto di causalità, questi eventi avversi sono stati classificati come "rari".

Nell’BPS (vedere paragrafo 5.1) su 20.536 pazienti trattati con 40 mg/die di simvastatina (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), i profili di sicurezza sono risultati paragonabili fra i pazienti trattati con 40 mg di simvastatina e quelli trattati con placebo nei 5 anni di durata media dello studio. I tassi di interruzione del trattamento a causa di effetti collaterali sono risultati paragonabili (4,8% nei pazienti trattati con 40 mg di simvastatina, rispetto al 5,1 % nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia è stata inferiore allo 0,1 % nei pazienti trattati con 40 mg di simvastatina. Sono stati riscontrati livelli elevati delle transaminasi (> 3 volte il limite superiore della norma, confermati con test ripetuti) nello 0,21 % (n = 21) dei pazienti trattati con 40 mg di simvastatina rispetto allo 0,09 % (n = 9) dei pazienti trattati con placebo.

La frequenza degli eventi avversi è classificata come segue: Molto comune (> 1/10), Comune (≥ 1/100, < 1/10), Non comune (≥ 1/1000, < 1/100), Rara (≥ 1/10.000, < 1/1000), Molto rara (< 1/10.000) compresi i casi isolati.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Rari: anemia.

Patologie del sistema nervoso:

Non comuni: disturbi del sonno compresi insonnia, incubi, depressione, perdita della memoria.

Rari: cefalea, parestesie, capogiro, neuropatia periferica, polineuropatia periferica.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Molto rari: malattia interstiziale polmonare (vedere paragrafo 4.4).

Patologie gastrointestinali:

Rari: stipsi, dolore addominale, flatulenza, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite.

Patologie epatobiliari:

Rari: epatite/ittero.

Molto rari: insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Rari: eruzione cutanea, prurito, alopecia.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Rari: miopatia (inclusa miosite), rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4), mialgia, crampi muscolari, miosite, polimiosite.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Non comuni: disfunzioni sessuali

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Rari: astenia.

È stata segnalata raramente un’apparente sindrome d’ipersensibilità che comprendeva alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere.

Esami diagnostici:

Rari: aumento delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, γ-glutamil transpeptidasi) (vedere paragrafo 4.4 Effetti epatici), aumento della fosfatasi alcalina; aumento dei livelli della CK sierica (vedere paragrafo 4.4).

Bambini e adolescenti (età 10-17 anni)

In uno studio di 48 settimane effettuato su bambini e adolescenti (ragazzi in stadio di Tanner II e superiore e ragazze in post-menarca da almeno un anno) dai 10 ai 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n=175), il profilo di sicurezza e tollerabilità del gruppo trattato con simvastatina è stato generalmente simile a quello del gruppo trattato con placebo. Non sono noti gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale, e sessuale. Al momento non sono disponibili dati sufficienti dopo un anno di trattamento (vedere i paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza

La simvastatina è controindicata durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Non è stata stabilita la sicurezza di questo farmaco nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono stati segnalati rari casi di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina a inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, in un’analisi prospettica di circa 200 gravidanze esposte a simvastatina o a un altro inibitore dell’HMG-CoA reduttasi durante il primo trimestre, l’incidenza di anomalie congenite è risultata paragonabile a quella riscontrata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze è stato statisticamente sufficiente ad escludere un aumento delle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all’incidenza di base.

Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l’incidenza di anomalie congenite nella progenie di pazienti trattate con simvastatina o con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con simvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e, abitualmente, l’interruzione dell’assunzione di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza ha un impatto limitato sul rischio a lungo termine associato con l’ipercolesterolemia primaria. Per questo motivo, la simvastatina non deve essere utilizzata in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o che sospettino di essere in gravidanza. Il trattamento con simvastatina deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a quando non sia stato determinato che la donna non è in gravidanza (vedere paragrafo 4.3 e 5.3).

Allattamento

Non è noto se la simvastatina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno. Dal momento che molti farmaci vengono escreti nel latte materno e dato il possibile verificarsi di gravi reazioni avverse, le donne che assumono simvastatina non devono allattare al seno (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità: nessuna informazione disponibile.

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Conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25° C.

Tenere il blister nella scatola esterna.

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Malattie Collegate: 3

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Questo farmaco disponibile in altre 5 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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