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SOSTANZE MODIFICATRICI DEI LIPIDI, ASSOCIAZIONI

ZEKLEN

30CPR 10MG+20MG PE/PVC

MERCK SHARP & DOHME Ltd

Descrizione prodotto

ZEKLEN*30CPR 10MG+20MG PE/PVC

Principio attivo

EZETIMIBE/SIMVASTATINA

Forma farmaceutica

COMPRESSE

ATC livello 3

SOSTANZE MODIFICATRICI DEI LIPIDI, ASSOCIAZIONI

Tipo prodotto

FARMACO ETICO

Prezzo al pubblico

62.53


Codice ATC livello 5:
C10BA02

Codice AIC:
36695219


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Ipercolesterolemia

ZEKLEN è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) o con iperlipidemia mista ove sia indicato l’uso di un prodotto di associazione:

•   pazienti non controllati adeguatamente con una statina da sola;

•   pazienti già trattati con una statina ed ezetimibe.

ZEKLEN contiene ezetimibe e simvastatina. È stato dimostrato che la simvastatina (20-40 mg) riduce la frequenza degli eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1). Non è stato ancora dimostrato un effetto benefico di ZEKLEN o ezetimibe sulla morbilità e sulla mortalità cardiovascolare.

Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote)

ZEKLEN è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. I pazienti possono essere sottoposti anche ad ulteriori misure terapeutiche (per esempio, l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità [LDL]).

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Composizione

Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 10, 20, 40 o 80 mg di simvastatina.

Eccipiente (i)

Ogni compressa da 10 mg/10 mg contiene 58,2 mg di lattosio monoidrato.

Ogni compressa da 10 mg/20 mg contiene 126,5 mg di lattosio monoidrato.

Ogni compressa da 10 mg/40 mg contiene 262,9 mg di lattosio monoidrato.

Ogni compressa da 10 mg/80 mg contiene 535,8 mg di lattosio monoidrato.

Per la lista completa degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Butilidrossianisolo

Acido citrico monoidrato

Croscarmellosa sodica

Ipromellosa

Lattosio monoidrato

Magnesio stearato

Cellulosa microcristallina

Propile gallato

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Controindicazioni

Ipersensibilità a ezetimibe, simvastatina, o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Epatopatia attiva o valori elevati, persistenti e di natura indeterminata delle transaminasi sieriche.

Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (per es., itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell’HIV proteasi e nefazodone) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

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Posologia

Ipercolesterolemia

Il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con ZEKLEN.

Il farmaco deve essere somministrato per via orale. L’intervallo posologico di ZEKLEN va da 10 mg/10 mg/die a 10 mg/80 mg/die alla sera. I dosaggi possono non essere tutti disponibili in tutti gli stati membri. La dose abituale è 10 mg/20 mg/die o 10 mg/40 mg/die somministrati alla sera in singola dose. La dose di 10 mg/80 mg è raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio di complicazioni cardiovascolari che con dosi più basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

All’inizio del trattamento o quando viene modificata la dose occorre prendere in considerazione il livello di colesterolo lipoproteico a bassa densità (C-LDL), il rischio di cardiopatia coronarica, e la risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso del paziente.

La dose di ZEKLEN deve essere individualizzata sulla base dell’efficacia riconosciuta dei diversi dosaggi di ZEKLEN (vedere paragrafo 5.1, Tabella 1) ed in base alla risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso. Gli aggiustamenti della dose, se richiesti, devono essere effettuati a intervalli non inferiori alle 4 settimane. ZEKLEN può essere somministrato indipendentemente dai pasti. La compressa non deve essere divisa.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

La dose raccomandata per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è di ZEKLEN 10 mg/40 mg/die o di 10 mg/80 mg /die alla sera. ZEKLEN può essere utilizzato in questi pazienti come adiuvante per altri trattamenti ipolipidemizzanti (ad es., LDL-aferesi) se tali trattamenti non siano disponibili.

Somministrazione concomitante con altri farmaci

La somministrazione di ZEKLEN deve avvenire o ≥2 ore prima o ≥4 ore dopo la somministrazione di un farmaco sequestrante degli acidi biliari.

In pazienti che assumono diltiazem o amlodipina in concomitanza a ZEKLEN, la dose di ZEKLEN non deve superare 10 mg/40 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

In pazienti che assumono amiodarone o verapamil in concomitanza a ZEKLEN, la dose di ZEKLEN non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

In pazienti che assumono dosi ipolipemizzanti di niacina (≥1 g/die) in concomitanza a ZEKLEN, la dose di ZEKLEN non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

In pazienti che assumono ciclosporina o danazolo in concomitanza a ZEKLEN, la dose di ZEKLEN non deve superare 10 mg/10 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Uso negli anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Uso nei bambini e negli adolescenti

Non è raccomandato l’uso di ZEKLEN nei bambini a causa della mancanza di dati su sicurezza ed efficacia (vedere paragrafo 5.2).

Uso in caso di danno epatico

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nell’insufficienza epatica lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con ZEKLEN non è raccomandato in pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child-Pugh >9), (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Uso in caso di danno renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nell’insufficienza renale moderata. Se il trattamento in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤30ml/min) è ritenuto necessario, dosi superiori a 10 mg/10 mg/die devono essere somministrate con cautela (vedere paragrafo 5.2).

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Avvertenze e precauzioni

Miopatia/rabdomiolisi

Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell’esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi erano in terapia concomitante con ezetimibe ed una statina. La rabdomiolisi è stata tuttavia segnalata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l’aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi.

ZEKLEN contiene simvastatina. La simvastatina, come altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, può occasionalmente causare miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilità o debolezza muscolari associati a innalzamenti dei livelli della creatin-chinasi (CK) al di sopra di 10 volte il limite superiore alla norma. La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e molto raramente si sono verificati esiti fatali. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma.

Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato alla dose della simvastatina. In una banca dati di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (circa il 60%) dei quali sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi. 

In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l’incidenza di miopatia è stata approssimativamente dell’1,0% rispetto a un’incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die. Approssimativamente la metà di questi casi di miopatia si è verificata durante il primo anno di trattamento. L’incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento è stata approssimativamente dello 0,1% (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Misurazione dei livelli di creatin-chinasi

I livelli di CK non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK poichè ciò può rendere i dati di difficile interpretazione. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (maggiori di 5 volte il limite superiore alla norma), questi devono essere misurati di nuovo entro 5-7 giorni per una conferma dei risultati.

Prima del trattamento

Tutti i pazienti che iniziano la terapia con ZEKLEN o che aumentano la dose di ZEKLEN, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a segnalare immediatamente qualsiasi tipo di dolore, dolorabilità e debolezza muscolari inspiegate.

Si deve agire con cautela con i pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore di riferimento al basale, si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento nei casi seguenti:

•   anziani (età ≥ 65 anni)

•   sesso femminile

•   disfunzione renale

•   ipotiroidismo non controllato

•   anamnesi personale o familiare di disordini muscolari ereditari

•   anamnesi di episodi pregressi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato

•   abuso di alcool.

Nei casi suddetti, il rischio che il trattamento comporta deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio, e in caso di trattamento si raccomanda un più stretto monitoraggio del paziente. Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disordini muscolari durante il trattamento con un fibrato o una statina, il trattamento con qualsiasi prodotto contenente statine (come ZEKLEN) deve essere iniziato solo con cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (maggiori di 5 volte il limite superiore alla norma), il trattamento non deve essere iniziato. 

Durante il trattamento

Se durante il trattamento con ZEKLEN il paziente riferisce la comparsa di sensibilità, debolezza o crampi muscolari, occorre misurare i livelli di CK. In caso di livelli significativamente elevati di CK (maggiori di 5 volte il limite superiore della norma), in assenza di esercizio fisico intenso, si deve interrompere la terapia. Si può prendere in considerazione l’interruzione del trattamento in caso di gravi sintomi muscolari che causino fastidio quotidiano, anche se i valori di CK rimangono al di sotto di 5 volte il limite superiore alla norma. Si deve interrompere il trattamento in caso di sospetto di miopatia per qualsiasi altro motivo.

Se la sintomatologia regredisce ed i livelli di CK tornano alla normalità, si può prendere in considerazione la reintroduzione di ZEKLEN, o di un altro prodotto contenente una statina alternativa, alla dose più bassa e sotto stretto monitoraggio.

In pazienti titolati alla dose di 80 mg di simvastatina è stato riscontrato un più alto tasso d’incidenza di miopatia (vedere paragrafo 5.1). Si raccomanda che i livelli di CK siano misurati periodicamente poiché essi potrebbero essere utili per identificare casi subclinici di miopatia. Tuttavia, non vi è alcuna certezza che tale monitoraggio possa prevenire la miopatia.

La terapia con ZEKLEN deve essere temporaneamente interrotta qualche giorno prima di interventi chirurgici di elezione importanti e in caso di comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica importante.

Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali (vedere anche paragrafo 4.5)

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato significativamente dall’uso concomitante di ZEKLEN con i potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell’HIV-proteasi, nefazodone), come con ciclosporina, danazolo e gemfibrozil (vedere paragrafo 4.2).

A causa della presenza di simvastatina in ZEKLEN, il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato anche dall’uso concomitante di altri fibrati, niacina a dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) o dall’uso concomitante di amiodarone o verapamil con dosi più alte di ZEKLEN (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Il rischio è aumentato dall’uso concomitante di diltiazem o amlodipina con ZEKLEN 10 mg/80 mg (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Il rischio di miopatia e rabdomiolisi può aumentare in caso di somministrazione concomitante di ZEKLEN con acido fusidico (vedere paragrafo 4.5).

Di conseguenza, riguardo agli inibitori del CYP3A4, l’uso concomitante di ZEKLEN con itraconazolo, ketoconazolo, inibitori dell’HIV-proteasi, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Se la terapia con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non può essere evitata, il trattamento con ZEKLEN deve essere interrotto durante la terapia. Inoltre, si deve agire con cautela quando si associa ZEKLEN con alcuni altri inibitori meno potenti del CYP3A4: ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). L’uso concomitante di succo di pompelmo e ZEKLEN deve essere evitato.

Le dosi di ZEKLEN non devono superare i 10 mg/10 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con ciclosporina o danazolo. I benefici dell’uso di ZEKLEN 10 mg/10 mg al giorno in associazione a ciclosporina o danazolo devono essere attentamente confrontati rispetto ai rischi potenziali di queste associazioni (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

L’uso concomitante di ZEKLEN a dosi superiori a 10 mg/20 mg al giorno e di niacina a dosi ipolipemizzanti (≥1 g/die) deve essere evitato a meno che i benefici clinici non siano verosimilmente superiori all’aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e di dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die), entrambi possono causare miopatia quando somministrati da soli.

I medici che prendono in considerazione la terapia di associazione con simvastatina e dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1  g/die) o prodotti contenenti niacina devono soppesare attentamente i potenziali rischi e benefici e devono monitorare attentamente i pazienti per qualsiasi segno o sintomo di dolore muscolare, sensibilità, o debolezza, in particolare durante i mesi iniziali della terapia e quando le dosi di uno o dell’altro medicinale vengono aumentate.

In un’analisi intermedia di uno studio clinico di outcome in corso, un comitato indipendente di monitoraggio sulla sicurezza ha identificato in pazienti cinesi che assumevano simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10 mg/40 mg e acido nicotinico/laropiprant 2.000 mg/40 mg un’incidenza di miopatia più alta rispetto a quella attesa. Non vi è stato alcun apparente contributo da parte di ezetimibe all’aumento dell’incidenza di miopatia. Pertanto, si deve usare cautela quando si trattano pazienti cinesi con ZEKLEN (particolarmente con dosi di 10/40 mg o più alti) in somministrazione concomitante con dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die) o prodotti contenenti niacina. Poiché il rischio di miopatia con statine è correlato con la dose, nei pazienti cinesi non è raccomandato l’uso di ZEKLEN 10/80 mg con dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die) o prodotti contenenti niacina. Non è noto se ci sia un aumento del rischio di miopatia in altri pazienti asiatici trattati con simvastatina in somministrazione concomitante con dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1  g/die) o prodotti contenenti niacina.

L’uso concomitante di ZEKLEN a dosi superiori a 10 mg/20 mg al giorno ed amiodarone o verapamil deve essere evitato a meno che i benefici clinici superino le probabilità di aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

L’uso concomitante di ZEKLEN a dosi superiori a 10 mg/40 mg al giorno con diltiazem o amlodipina deve essere evitato a meno che i benefici clinici superino le probabilità di aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

La sicurezza e l’efficacia di ZEKLEN somministrato con i fibrati non sono state studiate. Vi è un rischio aumentato di miopatia quando viene fatto uso concomitante di simvastatina e fibrati (specialmente gemfibrozil). Pertanto, l’usoconcomitante di ZEKLEN e di fibrati non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti in terapia con acido fusidico e ZEKLEN devono essere sottoposti a stretto monitoraggio (vedere paragrafo 4.5). Si può prendere in considerazione la sospensione temporanea del trattamento con ZEKLEN.

Enzimi epatici

In studi controllati di somministrazione combinata in cui i pazienti venivano trattati con ezetimibe e simvastatina, sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (&ggge;3 volte il limite superiore alla norma [LSN]) (vedere paragrafo 4.8).

Si raccomanda di eseguire test della funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento con ZEKLEN e successivamente quando clinicamente indicato. I pazienti titolati alla dose di 10 mg/80 mg devono sottoporsi a un ulteriore test prima della titolazione, 3 mesi dopo la titolazione alla dose di 10 mg/80 mg, e in seguito con cadenza periodica (per es., semestrali) per il primo anno di trattamento. Deve essere rivolta particolare attenzione ai pazienti che sviluppano aumenti delle transaminasi sieriche ed in questi pazienti i test ematici devono essere ripetuti prontamente ed eseguiti con maggior frequenza in seguito. Se i livelli di transaminasi mostrano evidenza di progressione, in particolare se aumentano fino a 3 volte il limite superiore alla norma e sono persistenti, il trattamento con il farmaco deve essere interrotto.

ZEKLEN deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che consumano quantità rilevanti di alcool.

Insufficienza epatica

A causa degli effetti sconosciuti dell’aumento dell’esposizione all’ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave, ZEKLEN non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).

Fibrati

Non sono state stabilite sicurezza ed efficacia di ezetimibe somministrato con i fibrati; la somministrazione concomitante di ZEKLEN e fibrati non è pertanto raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Ciclosporina

Si deve procedere con cautela nel caso che ZEKLEN venga utilizzato in un contesto terapeutico che include l’uso di ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con ZEKLEN e ciclosporina (vedere paragrafo 4.5).

Anticoagulanti

Se ZEKLEN viene aggiunto al warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o al fluindione, il valore dell’International Normalised Ratio deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5).

Malattia interstiziale polmonare

Con alcune statine sono stati segnalati casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (stanchezza, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia interstiziale polmonare, la terapia con ZEKLEN deve essere interrotta.

Eccipienti

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo farmaco.

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Interazioni

Interazioni farmacodinamiche

Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli

Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è aumentato durante la somministrazione concomitante di simvastatina con fibrati. Inoltre un’interazione farmacocinetica di simvastatina con gemfibrozil causa un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto, Interazioni farmacocinetiche). Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e di dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die) (vedere paragrafo 4.4).

I fibrati possono aumentare l’escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In uno studio preclinico nei cani, l’ezetimibe ha aumentato il colesterolo nella bile della colecisti (vedere paragrafo 5.3). Anche se la rilevanza di questi dati preclinici per l’uomo è sconosciuta, la somministrazione concomitante di ZEKLEN con i fibrati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni farmacocinetiche

Le raccomandazioni per la prescrizione di farmaci interagenti sono riassunti nella seguente tabella (ulteriori dettagli sono inclusi nel testo; vedere anche i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). 

Farmaci interagenti associati con aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi
Agenti interagenti Raccomandazioni per la prescrizione
Potenti inibitori del CYP3A4:  & nbsp; Controindicato con ZEKLEN
Itraconazolo
Ketoconazolo
Eritromicina
Claritromicina
Telitromicina
Inibitori dell’HIV-proteasi
Nefazodone
Fibrati Non raccomandati con ZEKLEN
Ciclosporina Danazolo Non superare 10 mg /10 mg di ZEKLEN al giorno
Amiodarone Non superare 10 mg /20 mg di ZEKLEN al giorno
Verapamil
Niacina (≥1 g/die)
Diltiazem Non superare 10 mg /40 mg di ZEKLEN al giorno
Amlodipina
Acido fusidico I pazienti devono essere sottoposti a stretto monitoraggio. Si può prendere in considerazione la sospensione temporanea del trattamento con ZEKLEN
Succo di pompelmo Evitare il succo di pompelmo quando si assume ZEKLEN

Effetti di altri medicinali su ZEKLEN

ZEKLEN

Niacina

In uno studio su 15 adulti sani, l’uso concomitante di ZEKLEN (10 mg/20 mg al giorno per 7 giorni) ha prodotto un piccolo incremento nei valori medi di AUC della niacina (22%) e dell’acido nicotinurico (19%), somministrati come NIASPAN compresse a rilascio prolungato (1.000 mg per 2 giorni e 2.000 mg per 5 giorni assunti dopo una prima colazione a basso contenuto di grassi). Nello stesso studio, l’uso concomitante di NIASPAN ha prodotto un lieve incremento nei valori medi di AUC di ezetimibe (9%), di ezetimibe totale (26%), della simvastatina (20%) e della simvastatina acida (35%). Questi aumenti non sono considerati clinicamente significativi. (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Non sono stati effettuati studi di interazione farmacologica con dosi più alte di simvastatina.

Ezetimibe

Antiacidi

La somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocità di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. Tale diminuzione della velocità di assorbimento non è considerata significativa dal punto di vista clinico.

Colestiramina

La somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito l’area media sotto la curva (AUC) dell’ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. L’ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densità (C-LDL) dovuta all’aggiunta di ZEKLEN alla colestiramina può essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2).

Ciclosporina

In uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina >50 ml/min a dosi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha dato luogo a un incremento di 3,4 volte (intervallo di 2,3 - 7,9 volte) della AUC media per l’ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio e trattata con ezetimibe da solo (n=17). In un differente studio, un paziente con trapianto renale con insufficienza renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri farmaci, ha mostrato un’esposizione totale all’ezetimibe superiore di 12 volte comparata a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio crossover a due periodi, su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con ciclosporina 100 mg in dose singola al giorno 7 ha dato luogo ad un incremento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso fra una diminuzione del 10% e un aumento del 51%) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non sono stati eseguiti studi controllati sull’effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sulla esposizione a ciclosporina in pazienti con trapianto renale. Si deve procedere con cautela in caso di inizio della terapia con ZEKLEN nel contesto di regimi terapeutici che includono ciclosporina. Nei pazienti trattati con ZEKLEN e ciclosporina, si devono monitorare le concentrazioni di ciclosporina (vedere paragrafo 4.4).

Fibrati

La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato le concentrazioni totali di ezetimibe di circa 1,5 ed 1,7 volte, rispettivamente. Sebbene tali aumenti non siano ritenuti significativi dal punto di vista clinico, non è raccomandata la somministrazione concomitante di ZEKLEN con i fibrati (vedere paragrafo 4.4).

Simvastatina

La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione della attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell’HIV-proteasi, e nefazodone. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo a un incremento superiore a 10 volte dell’esposizione della simvastatina acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento pari a 11 volte dell’esposizione della simvastatina acida.

Pertanto, l’associazione con itraconazolo, ketoconazolo, inibitori dell’HIV-proteasi, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicata. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non è evitabile, la terapia con ZEKLEN deve essere sospesa nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa ZEKLEN con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Ciclosporina

Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di ciclosporina in particolare a dosi più alte di ZEKLEN (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). La dose di ZEKLEN non deve pertanto superare i 10 mg/10 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina. Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, è stato mostrato come la ciclosporina aumenti l’AUC degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. L’aumento dell’AUC di simvastatina acida è presumibilmente dovuto, in parte, all’inibizione del CYP3A4.

Danazolo

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo con dosi più elevate di ZEKLEN (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil aumenta l’AUC del metabolita acido della simvastatina di 1,9 volte, probabilmente a causa dell’inibizione della glucuronidazione.

Amiodarone

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone con dosi più elevate di simvastatina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico, è stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone. Pertanto, la dose di ZEKLEN non deve essere superiore a 10mg/20 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante conamiodarone, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi.

Calcio-antagonisti

Verapamil

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di verapamil con simvastatina 40 mg o 80 mg (vedere paragrafo 4.4). 

In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di simvastatina con verapamil ha dato luogo a un incremento pari a 2,3 volte dell’esposizione della simvastatina acida presumibilmente a causa, in parte, dell’inibizione del CYP3A4. La dose di ZEKLEN non deve pertanto superare 10 mg/20 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con verapamil, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumento del rischio di miopatia e di rabdomiolisi.

Diltiazem

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di diltiazem con simvastatina 80 mg (vedere paragrafo 4.4). Il rischio di miopatia nei pazienti che assumevano simvastatina 40 mg non è stato aumentato dal diltiazem assunto in concomitanza (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di diltiazem e simvastatina ha causato un aumento di 2,7 volte dell’esposizione della simvastatina acida, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. La dose di ZEKLEN non deve pertanto superare 10 mg /40 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con diltiazem, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi.

Amlodipina

I pazienti in terapia concomitante con amlodipina e simvastatina 80 mg hanno un aumentato rischio di miopatia. Il rischio di miopatia in pazienti che assumevano simvastatina 40 mg non è stato aumentato dalla somministrazione concomitante di amlodipina. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di amlodipina ha causato un aumento di 1,6 volte dell’esposizione della simvastatina acida. La dose di ZEKLEN non deve pertanto superare 10 mg/40 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con amlodipina, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi.

Acido fusidico

il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi può aumentare in caso di somministrazione concomitante di ZEKLEN e acido fusidico (vedere paragrafo 4.4). Non si conoscono vie metaboliche epatiche specifiche per l’acido fusidico; si può tuttavia sospettare che esista un’interazione fra acido fusidico e inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, metabolizzati dal CYP-3A4.

Succo di pompelmo

Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L’assunzione concomitante di simvastatina e grandi quantità (più di un litro al giorno) di succo di pompelmo ha dato luogo ad un aumento di 7 volte dell’esposizione della simvastatina acida. Anche l’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha dato luogo a un aumento di 1,9 volte. L’assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con ZEKLEN deve pertanto essere evitata.

Effetti di ZEKLEN sulla farmacocinetica di altri medicinali

Ezetimibe

In studi preclinici, è stato dimostrato che l’ezetimibe non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei farmaci. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative fra l’ezetimibe e i farmaci soggetti a metabolismo da parte dei citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, o N-acetiltransferasi.

Anticoagulanti

In uno studio su dodici uomini adulti sani la somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg in monosomministrazione giornaliera) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina. Vi sono state, tuttavia, segnalazioni post-marketing di incrementi dell’International Normalised Ratio in pazienti che avevano aggiunto ezetimibe al warfarin o al fluindione. Se ZEKLEN viene aggiunto al warfarin o a un altro anticoagulante cumarinico, o al fluindione, il valore dell’INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).

Simvastatina

La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Non è pertanto attesa una azione della simvastatina sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4.

Anticoagulanti orali

In due studi clinici, uno in volontari normali e l’altro in pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina 20-40 mg/die ha potenziato moderatamente l’effetto degli anticoagulanti cumarinici; il tempo di protrombina riportato come International Normalized Ratio (INR) è aumentato da un basale di 1,7 a 1,8 e da un basale di 2,6 a 3,4 nei volontari e nei pazienti in studio, rispettivamente. Sono stati segnalati casi molto rari di INR elevato. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con ZEKLEN e abbastanza frequentemente nel corso delle prime fasi della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati ad intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di ZEKLEN viene modificata o la somministrazione viene interrotta, occorre ripetere la medesima procedura. La terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.

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Effetti indesiderati

ZEKLEN (o la somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina equivalente a ZEKLEN) è stato valutato per la sicurezza in circa 12.000 pazienti negli studi clinici.

Le frequenze degli effetti indesiderati sono classificate come segue: molto comuni (≥ 1/10), comuni (≥ 1/100, < 1/10), non comuni (≥ 1/1.000, < 1/100), rari (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto rari (< 1/10.000) incluse segnalazioni isolate.

Nei pazienti trattati con ZEKLEN (N=2.404) sono state osservate i seguenti effetti indesiderati e con incidenza superiore al placebo (N=1.340).

Effetti indesiderati con ZEKLEN con incidenza superiore al placebo
Classificazione per sistemi ed organi Effetti indesiderati Frequenza
Esami diagnostici Aumento di ALT e/o AST; aumento della CK ematica Comune
Aumento della bilirubinemia; aumento della uricemia; aumento della gamma-glutamiltransferasi; aumento dello international normalised ratio; proteinuria; diminuzione di peso Non comune
Patologie del sistema nervoso Capogiro; cefalea Non comune    
Patologie gastrointestinali dolore addominale; disturbo addominale; dolore nella porzione superiore dell’addome; dispepsia; flatulenza; nausea; vomito Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito; eruzione cutanea Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia; spasmi muscolari; debolezza muscolare; disturbo muscoloscheletrico; dolore al collo; dolore alle estremità Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia; faticabilità; malessere; edema periferico Non comune
Disturbi psichiatrici Disturbo del sonno Non comune

Nei pazienti trattati con ZEKLEN (N=9.595) sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati e con incidenza superiore alle statine in monosomministrazione (N=8.883).

Effetti indesiderati con ZEKLEN con incidenza superiore alle statine
Classificazione per sistemi e organi Effetti indesiderati Frequenza
Esami diagnostici aumento di ALT e/o AST Comune
aumento della bilirubinemia; aumento della CK ematica; aumento della gamma-glutamiltransferasi Non comune    
Patologie del sistema nervoso cefalea; parestesia Non comune
Patologie gastrointestinali distensione addominale; diarrea; secchezza delle fauci; dispepsia; flatulenza; malattia da reflusso gastroesofageo; vomito Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo prurito; eruzione cutanea; orticaria Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo mialgia Comune
artralgia; dolore dorsale; spasmi muscolari; debolezza muscolare; dolore musculoscheletrico; dolore alle estremità Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione astenia; dolore toracico; faticabilità; edema periferico Non comune
Disturbi psichiatrici insonnia Non comune

Indagini diagnostiche

In studi di somministrazione combinata, l’incidenza di aumenti clinicamente importanti delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST ≥ 3 X LSN, valori consecutivi) è stata di 1,7% nei pazienti trattati con ZEKLEN. Questi aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati ai valori basali dopo interruzione della terapia o nel corso del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Gli aumenti rilevanti dal punto di vista clinico della CK (≥10 X LSN) sono stati osservati nello 0,2% dei pazienti trattati con ZEKLEN.

Esperienza post-marketing

I seguenti ulteriori effetti indesiderati sono stati segnalati nell’uso post-marketing con ZEKLEN o nel corso di studi clinici o durante l’uso post-marketing con uno dei componenti individuali.

Patologie del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia; anemia

Patologie del sistema nervoso: neuropatia periferica; alterazione della memoria

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: tosse; dispnea

Patologie gastrointestinali: stipsi; pancreatite; gastrite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia; eritema multiforme; reazioni di ipersensibilità, incluse eruzione cutanea, orticaria, anafilassi, angioedema

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: crampi muscolari; miopatia*/rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4)

* In uno studio clinico, la miopatia si è verificata comunemente in pazienti trattati con simvastatina 80 mg/die rispetto a pazienti trattati con 20 mg/die (1,0 % vs 0,02 %, rispettivamente).

Patologie del metabolismo e della nutrizione: diminuzione dell’appetito.

Patologie vascolari: vampate di calore; ipertensione.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: dolore.

Patologie epatobiliari: epatite/ittero; insufficienza epatica; colelitiasi; colecistite.

Disturbi psichiatrici: depressione.

È stata segnalata raramente un’apparente sindrome da ipersensibilità che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della velocità di eritrosedimentazione, artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere.

Indagini diagnostiche: fosfatasi alcalina elevata; test di funzione epatica anormale.

I seguenti eventi avversi sono stati segnalati con alcune statine:

•   disturbi del sonno, compresi insonnia e incubi

•   disfunzione sessuale

•   casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare, soprattutto con terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza

L’aterosclerosi è un processo cronico e abitualmente l’interruzione di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avere un impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato con l’ipercolesterolemia primaria.

ZEKLEN

ZEKLEN è controindicato durante la gravidanza. Non sono disponibili dati clinici sull’uso di ZEKLEN durante la gravidanza. Studi sugli animali sulla terapia di associazione hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Simvastatina

Non è stata stabilita la sicurezza della simvastatina nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, in un’analisi prospettica di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre alla simvastatina o a un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l’incidenza di anomalie congenite è risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze è stato statisticamente sufficiente da escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all’incidenza di base.

Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l’incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con simvastatina o altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con simvastatina può ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. Per questa ragione, ZEKLEN non deve essere usato in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con ZEKLEN deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non è in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Ezetimibe

Non sono disponibili dati sull’uso di ezetimibe durante la gravidanza.

Allattamento

ZEKLEN è controindicato durante l’allattamento. Studi sui ratti hanno mostrato che ezetimibe viene escreto nel latte. Non è noto se i componenti attivi di ZEKLEN siano secreti nel latte umano (vedere paragrafo 4.3).

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Conservazione

Non conservare al di sopra dei 30°C.

Blister: conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

Flaconi: tenere il flacone ermeticamente chiuso per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.

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Malattie Collegate: 1

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Ultima modifica: 19-09-2013
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