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ALTRI ANTINEOPLASTICI

TARCEVA

30CPR RIV 150MG

ROCHE SpA

Descrizione prodotto

TARCEVA*30CPR RIV 150MG

Principio attivo

ERLOTINIB CLORIDRATO

Forma farmaceutica

COMPRESSE RIVESTITE

ATC livello 3

ALTRI ANTINEOPLASTICI

Tipo prodotto

FARMACO OSPED. ESITABILE

Prezzo al pubblico

3239.24


Codice ATC livello 5:
L01XE03

Codice AIC:
36871034


Non contiene glutine
Contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Carcinoma Polmonare Non a Piccole Cellule (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC)

Tarceva è indicato nel trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti dell’EGFR.

Tarceva è anche indicato in monoterapia come trattamento di mantenimento in pazienti con NSCLC cellule localmente avanzato o metastatico con malattia stabile dopo 4 cicli di una prima linea di chemioterapia standard a base di platino.

Tarceva è indicato anche nel trattamento di pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di almeno un precedente regime chemioterapico.

Nel prescrivere Tarceva, devono essere tenuti in considerazione i fattori associati ad un aumento della sopravvivenza.

Il trattamento non ha dimostrato vantaggi in termini di sopravvivenza o altri effetti clinicamente rilevanti in pazienti con tumori Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)-IHC negativi (vedere paragrafo 5.1).

Carcinoma pancreatico

Tarceva in associazione con la gemcitabina è indicato nel trattamento di pazienti affetti da carcinoma pancreatico metastatico.

Nel prescrivere Tarceva, devono essere tenuti in considerazione i fattori associati ad un aumento della sopravvivenza (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

Non è stato dimostrato alcun vantaggio in termini di sopravvivenza per i pazienti con malattia localmente avanzata.

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Composizione

Una compressa rivestita con film contiene 150 mg di erlotinib (come erlotinib cloridrato).

Eccipienti con effetti conosciuti: ogni compressa rivestita con film contiene 103,82 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Nucleo della compressa:

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina (E460)

Sodio amido glicolato tipo A

Sodio laurilsolfato

Magnesio stearato (E470 b)

Rivestimento della compressa:

Idrossipropilcellulosa (E463)

Titanio diossido (E171)

Macrogol

Ipromellosa (E464)

Inchiostro marrone per la stampa:

Gommalacca (E904)

Ossido di ferro rosso (E172)

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Controindicazioni

Ipersensibilità a erlotinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione 6.1.

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Posologia

Il trattamento con Tarceva deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nell’impiego di terapie antineoplastiche.

Pazienti con carcinoma Polmonare Non a Piccole Cellule

Prima di inziare la terapia con Tarceva in pazienti chemio-naive con NSCLC avanzato o metestatico deve essere effettuato il test della mutazione EGFR.

La dose giornaliera raccomandata di Tarceva è di 150 mg da assumere almeno un’ora prima o due ore dopo l’assunzione di cibo.

Pazienti con carcinoma pancreatico

La dose giornaliera raccomandata di Tarceva è di 100 mg da assumere almeno un’ora prima o due ore dopo l’assunzione di cibo, in associazione con gemcitabina (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della gemcitabina nell’indicazione del carcinoma pancreatico).

In pazienti in cui non si sviluppa un rash cutaneo nelle prime 4-8 settimane di terapia deve essere rivalutato se continuare il trattamento con Tarceva (vedere paragrafo 5.1).

Qualora fosse necessario modificare la dose, deve essere ridotta di 50 mg per volta (vedere paragrafo 4.4).

Tarceva è disponibile nei dosaggi da 25 mg, 100 mg e 150 mg.

L’uso concomitante di substrati e modulatori del CYP3A4 può rendere necessaria una modifica della posologia (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti con insufficienza epatica

L’eliminazione di erlotinib avviene attraverso il metabolismo epatico e l’escrezione biliare. Sebbene l’esposizione a erlotinib sia risultata simile in pazienti con moderata compromissione della funzione epatica (punteggio di Child-Pugh di 7-9) e in pazienti con funzione epatica adeguata, si deve procedere con cautela nel somministrare Tarceva a pazienti con insufficienza epatica. Se si verificano reazioni avverse gravi, si deve considerare una riduzione del dosaggio o l’interruzione del trattamento con Tarceva. La sicurezza e l’efficacia di erlotinib non sono state studiate in pazienti con disfunzione epatica grave (AST/SGOT e ALT/SGPT > 5 x ULN). Non è raccomandato l’impiego di Tarceva in pazienti affetti da grave disfunzione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con insufficienza renale

La sicurezza e l’efficacia di erlotinib non sono state studiate in pazienti con insufficienza renale (creatininemia >1,5 volte il limite superiore del valore normale). Sulla base dei dati di farmacocinetica, nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata non è necessario modificare la posologia (vedere paragrafo 5.2). Non è raccomandato l’impiego di Tarceva in pazienti affetti da grave insufficienza renale.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di erlotinib in pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non è raccomandato l’impiego di Tarceva in pazienti pediatrici.

Fumatori

È stato dimostrato che il fumo di sigaretta riduce l’esposizione a erlotinib del 50-60%. La dose massima tollerata di Tarceva nei pazienti con NSCLC che fumano sigarette è risultata pari a 300 mg. L’efficacia e la sicurezza a lungo termine di una dose più elevata rispetto a quelle iniziali raccomandate, non sono state determinate nei pazienti che continuano a fumare (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Pertanto, ai fumatori si deve raccomandare di smettere di fumare, perchè le concentrazioni plasmatiche di erlotinib nei fumatori sono ridotte rispetto a quelle dei non fumatori.

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Avvertenze e precauzioni

Valutazione dello stato di mutazione dell’EGFR

Per valutare lo stato di mutazione dell’EGFR di un paziente è importante che venga scelta una metodologia ben convalidata e robusta per evitare determinazioni falsamente negative o falsamente positive.

Fumatori

Ai fumatori si deve raccomandare di smettere di fumare, perchè le concentrazioni plasmatiche di erlotinib sono ridotte nei fumatori rispetto a quelle dei non fumatori. Il grado di riduzione potrebbe essere clinicamente significativo (vedere paragrafo 4.5).

Interstiziopatia polmonare (ILD)

Non comunemente, sono stati segnalati casi di eventi tipo interstiziopatia polmonare (ILD), a volte fatali, nei pazienti che assumevano Tarceva per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), del carcinoma pancreatico o di altri tumori solidi in fase avanzata. Nello studio registrativo BR.21 nel NSCLC, l’incidenza della ILD (0,8%) è risultata identica nel gruppo placebo e nel gruppo Tarceva. Nello studio sul carcinoma pancreatico in associazione con la gemcitabina, l’incidenza degli eventi ILD-simili è stata del 2,5% nel gruppo trattato con Tarceva e gemcitabina rispetto allo 0,4% nel gruppo trattato con placebo e gemcitabina. L’incidenza complessiva nei pazienti trattati con Tarceva in tutti gli studi (compresi quelli non controllati e quelli con chemioterapia concomitante) è dello 0,6% circa, rispetto allo 0,2% nei pazienti trattati con placebo. Tra le diagnosi riportate nei pazienti sospettati di avere eventi ILD-simili sono comparse la polmonite, la polmonite da radiazioni, la polmonite da ipersensibilità, la polmonite interstiziale, l’interstiziopatia polmonare, la bronchiolite obliterante, la fibrosi polmonare, la sindrome da stress respiratorio acuto, l’alveolite e l’infiltrazione polmonare. I sintomi sono comparsi da pochi giorni a diversi mesi dopo l’inizio della terapia con Tarceva. Frequente è risultata la presenza di fattori di confondimento o concorrenti, quali la chemioterapia concomitante o precedente, la precedente radioterapia, la preesistente pneumopatia parenchimale, le metastasi o le infezioni polmonari.

Nei pazienti in cui insorgono in modo acuto sintomi polmonari inspiegati nuovi e/o progressivi, quali dispnea, tosse e febbre, si deve interrompere la somministrazione di Tarceva in attesa della valutazione diagnostica. Pazienti trattati contemporaneamente con erlotinib e gemcitabina devono essere monitorati attentamente per la possibilità di sviluppare tossicità ILD-simile. In caso di diagnosi di ILD, occorre sospendere Tarceva e intraprendere un trattamento adeguato secondo necessità (vedere paragrafo 4.8).

Diarrea, disidratazione, sbilanciamento degli elettroliti ed insufficienza renale

Nel 50% circa dei pazienti trattati con Tarceva si è manifestata diarrea (inclusi casi molto rari ad esito fatale); la diarrea di intensità moderata o grave deve essere trattata, ad esempio con loperamide. In alcuni casi può essere necessario ridurre la dose. Negli studi clinici le dosi sono state ridotte di 50 mg per volta. Le riduzioni di dose di 25 mg per volta non sono state studiate. In caso di diarrea grave o persistente, nausea, anoressia o vomito associato a disidratazione, si deve interrompere la somministrazione di Tarceva e approntare i provvedimenti adeguati al trattamento della disidratazione (vedere paragrafo 4.8). Sono stati riportati rari casi di ipopotassemia ed insufficienza renale (inclusi casi ad esito fatale). Alcuni casi erano secondari ad una disidratazione severa causata da diarrea, vomito e/o anoressia, mentre altri erano dovuti alla chemioterapia concomitante. Nei casi di diarrea più grave o persistente, o che porti a disidratazione, particolarmente nei gruppi di pazienti con fattori di rischio aggravanti (farmaci concomitanti, sintomi o patologie o altre condizioni predisponenti, inclusa l’età avanzata) si deve interrompere la somministrazione di Tarceva e approntare provvedimenti adeguati atti alla reidratazione intensiva del paziente per via endovenosa. Inoltre, la funzione renale e gli elettroliti sierici, incluso il potassio, devono essere monitorati nei pazienti a rischio di disidratazione.

Epatite, insufficienza epatica

Sono stati riportati rari casi di insufficienza epatica (inclusi casi fatali) in corso di trattamento con Tarceva. La patologia epatica pre-esistente o la co-somministrazione di farmaci epatotossici sono stati considerati fattori confondenti. In tali pazienti, deve essere pertanto preso in considerazione un esame periodico della funzionalità epatica. La somministrazione di Tarceva deve essere interrotta se le alterazioni della funzionalità epatica sono severe (vedere paragrafo 4.8). Si sconsiglia l’uso di Tarceva in pazienti con grave disfunzione epatica.

Perforazione gastrointestinale

Nei pazienti che assumono Tarceva aumenta il rischio di sviluppare una perforazione gastrointestinale, evento osservato con frequenza non comune (inclusi alcuni casi ad esito fatale). Il rischio è più elevato nei pazienti che assumono in concomitanza agenti antiangiogenici, corticosteroidi, FANS, e/o chemioterapia a base di taxani, o con precedenti anamnestici di ulcera peptica o malattia diverticolare. Il trattamento con Tarceva deve essere definitivamente interrotto nei pazienti che sviluppano una perforazione gastrointestinale (vedere paragrafo 4.8).

Disturbi cutanei di tipo bolloso, esfoliativo

Sono stati riportati disturbi cutanei di tipo bolloso, vescicolare ed esfoliativo, compresi casi molto rari indicativi della sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica, che in alcuni casi sono stati fatali (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento con Tarceva deve essere interrotto o sospeso se il paziente sviluppa gravi disturbi di tipo bolloso, vescicolare o esfoliativo.

Patologie oculari

I pazienti che presentano segni o sintomi suggestivi di cheratite come un’infiammazione acuta degli occhi o un peggioramento della stessa, lacrimazione, fotofobia, vista offuscata, dolore all’occhio e/o occhio rosso, devono essere riferiti prontamente ad uno specialista in oftalmologia. Se viene confermata una diagnosi di cheratite ulcerativa, il trattamento con Tarceva dovrebbe essere interrotto o sospeso. Se viene diagnosticata una cheratite, dovranno essere considerati attentamente i benefici ed i rischi di continuare il trattamento. Tarceva deve essere utilizzato con cautela in pazienti con una storia di cheratite, cheratite ulcerativa o grave occhio secco. L’utilizzo di lenti a contatto è anch’esso un fattore di rischio per cheratite ed ulcerazione. Sono stati riportati casi molto rari di perforazione o ulcerazione della cornea durante l’uso di Tarceva. (vedere paragrafo 4.8).

I potenti induttori del CYP3A4 possono ridurre l’efficacia di erlotinib mentre i potenti inibitori del CYP3A4 possono portare ad un aumento della tossicità. Il trattamento concomitante con questo tipo di sostanze deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).

Altre forme d’interazione

Erlotinib è caratterizzato da una diminuzione di solubilità a valori di pH superiori a 5. Medicinali che alterano il pH del tratto gastro-intestinale (GI) superiore, come gli inibitori della pompa protonica, gli antagonisti H2 e gli antiacidi, possono alterare la solubilità di erlotinib e quindi la sua biodisponibilità. Aumentare la dose di Tarceva, quando somministrato in concomitanza con questi medicinali, potrebbe non compensare la riduzione di esposizione. L’associazione di erlotinib con inibitori della pompa protonica deve essere evitata. Gli effetti della somministrazione concomitante di erlotinib con antagonisti H2 ed antiacidi non sono noti, tuttavia, è probabile che vi sia una ridotta biodisponibilità. Pertanto deve essere evitata la somministrazione concomitante di queste associazioni (vedere paragrafo 4.5). Se si considera necessario l’uso di antiacidi in corso di terapia con Tarceva, questi devono essere assunti almeno 4 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione giornaliera della dose di Tarceva.

Le compresse contengono lattosio e non devono essere somministrate ai pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio.

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Interazioni

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Erlotinib ed altri substrati del CYP

Erlotinib è un potente inibitore del CYP1A1 e un moderato inibitore del CYP3A4 e del CYP2C8, nonché un forte inibitore della glucuronazione in vitro da parte dell’UGT1A1.

A causa dell’espressione molto ridotta del CYP1A1 nei tessuti umani, non è nota la rilevanza fisiologica della forte inibizione del CYP1A1.

Quando erlotinib è stato somministrato in associazione con ciprofloxacina, un moderato inbitore del CYP1A2, l’esposizione a erlotinib [AUC] è aumentata significativamente del 39%, mentre non è stata osservata alcuna variazione statisticamente significativa a livello della Cmax. In modo analogo l’esposizione al metabolita attivo è aumentata del 60% e del 48% circa per l’AUC e la Cmax, rispettivamente. La rilevanza clinica di questo incremento non è stata determinata. Si deve procedere con cautela nel somministrare ciprofloxacina o potenti inibitori del CYP1A2 (ad es. fluvoxamina) in associazione con erlotinib. In caso si osservino reazioni avverse correlate ad erlotinib, si può ridurre il dosaggio di erlotinib.

Il pre-trattamento o la co-somministrazione di Tarceva non hanno modificato la clearance dei substrati prototipici del CYP3A4, quali midazolam ed eritromicina, ma sembravano ridurre la biodisponibilità orale di midazolam fino al 24%. In un altro studio clinico, erlotinib non ha modificato la farmacocinetica del substrato del CYP3A4/2C8 paclitaxel somministrato in concomitanza. Pertanto sono improbabili significative interazioni con la clearance di altri substrati del CYP3A4.

L’inibizione della glucuronazione può provocare interazioni con i medicinali che sono substrati dell’UGT1A1 e la cui clearance avviene esclusivamente attraverso questa via. I pazienti con ridotti livelli di espressione dell’UGT1A1 o con alterazioni genetiche della glucuronazione (ad esempio la malattia di Gilbert) possono presentare un aumento delle concentrazioni sieriche di bilirubina e devono essere trattati con cautela.

Nell’uomo erlotinib viene metabolizzato nel fegato dai citocromi epatici, soprattutto dal CYP3A4 e in misura minore dal CYP1A2. Anche il metabolismo extraepatico, mediato dal CYP3A4 nell’intestino, dal CYP1A1 nel polmone e dal CYP1B1 nel tessuto tumorale, fornisce un potenziale contributo alla clearance metabolica di erlotinib. Sono possibili interazioni con i principi attivi che vengono metabolizzati da questi enzimi o che su di essi agiscono da inibitori o da induttori.

I potenti inibitori dell’attività del CYP3A4 riducono il metabolismo di erlotinib e fanno aumentare le concentrazioni plasmatiche di erlotinib. In uno studio clinico, l’uso concomitante di erlotinib e ketoconazolo (200 mg orali due volte al giorno per 5 giorni), un potente inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento dell’esposizione a erlotinib (86% dell’AUC e 69% della Cmax). Perciò si deve procedere con cautela nel somministrare erlotinib in associazione a un potente inibitore del CYP3A4, come gli antifungini azolici (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo), gli inibitori della proteasi, l’eritromicina o la claritromicina. Se necessario, occorre ridurre la dose di erlotinib, soprattutto in presenza di tossicità.

I potenti induttori dell’attività del CYP3A4 aumentano il metabolismo di erlotinib e riducono significativamente le concentrazioni plasmatiche di erlotinib. In uno studio clinico, l’uso concomitante di erlotinib e rifampicina (600 mg/die orali per 7 giorni), un potente induttore del CYP3A4, ha determinato una riduzione del 69% della mediana dell’AUC di erlotinib. La co-somministrazione di rifampicina e di una singola dose di Tarceva da 450 mg ha determinato un’esposizione media di erlotinib (AUC) pari al 57,5% rispetto a quella ottenibile dopo somministrazione di una dose singola di 150 mg di Tarceva, in assenza del trattamento con rifampicina. Deve essere pertanto evitata la co-somministrazione di Tarceva con induttori del CYP3A4. Per i pazienti che necessitano un trattamento concomitante con Tarceva ed un potente induttore del CYP3A4, come la rifampicina, deve essere considerato un aumento della dose a 300 mg, mentre la loro sicurezza (che includa la funzionalità renale ed epatica e gli elettroliti sierici) è strettamente monitorata e, se ben tollerato per più di 2 settimane, potrebbe essere preso in considerazione un ulteriore aumento della dose a 450 mg con un monitoraggio rigoroso della sicurezza. Una riduzione dell’esposizione può verificarsi anche con altri induttori come la fenitoina, la carbamazepina, i barbiturici o l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Si deve procedere con cautela quando questi principi attivi sono associati a erlotinib. Quando possibile, devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi privi di una potente attività induttiva sul CYP3A4.

Erlotinib ed anticoagulanti derivati cumarinici

In pazienti che hanno ricevuto Tarceva sono stati riportati casi di interazione con anticoagulanti derivati cumarinici, incluso il warfarin, che hanno determinato un incremento dell’INR (Rapporto Normalizzato Internazionale) e di eventi emorragici, che in alcuni casi sono stati fatali. I pazienti che assumono anticoagulanti derivati cumarinici devono essere monitorati regolarmente in termini di qualsiasi modificazione del tempo di protrombina o dell’INR.

Erlotinib e statine

La combinazione di Tarceva e di una statina può aumentare il rischio di una miopatia indotta da statina, inclusa la rabdomiolisi, che è stata osservata raramente.

Erlotinib e fumatori

I risultati di uno studio di interazione farmacocinetica hanno evidenziato, dopo somministrazione di Tarceva, una riduzione significativa di 2,8; 1,5 e 9 volte rispettivamente dell’AUCinf, della Cmax e della concentrazione plasmatica a 24 ore nei fumatori, rispetto ai non fumatori (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, i pazienti che ancora fumano devono essere incoraggiati a smettere di fumare il prima possibile, prima dell’inizio della terapia con Tarceva, altrimenti le concentrazioni plasmatiche di erlotinib vengono ridotte. L’effetto clinico della ridotta esposizione non è stato definitivamente accertato, ma può essere clinicamente significativo.

Erlotinib ed inibitori della glicoproteina P

Erlotinib è un substrato della glicoproteina P, trasportatore del principio attivo. La co-somministrazione di inibitori della glicoproteina P, ad esempio ciclosporina e verapamil, potrebbe portare a una alterata distribuzione e/o alterata eliminazione di erlotinib. Le conseguenze di tale interazione per, ad esempio, la tossicità a carico del SNC, non sono state accertate. Si deve procedere con cautela in tali situazioni.

Erlotinib ed i medicinali che alterano il pH

Erlotinib è caratterizzato da una diminuzione di solubilità a valori di pH superiori a 5. I medicinali che alterano il pH del tratto gastro-intestinale (GI) superiore possono alterare la solubilità di erlotinib e di conseguenza la sua biodisponibilità. La co-somministrazione di erlotinib con omeprazolo, un inibitore della pompa protonica (PPI), ha diminuito l’esposizione a erlotinib [AUC] e la concentrazione massima [Cmax] rispettivamente del 46% e del 61%. Non è stato rilevato alcun cambiamento del Tmax o dell’emivita. La somministrazione concomitante di Tarceva con 300 mg di ranitidina, un antagonista del recettore H2, ha ridotto l’esposizione a erlotinib [AUC] e le concentrazioni massime [Cmax] rispettivamente del 33% e del 54%. Aumentare la dose di Tarceva, quando somministrato in concomitanza con questi farmaci, potrebbe non compensare la riduzione di esposizione. Tuttavia, somministrando Tarceva in modo sfalsato, 2 ore prima o 10 ore dopo 150 mg di ranitidina b.i.d, l’esposizione a erlotinib [AUC] e le concentrazioni massime [Cmax] si sono ridotte solo del 15% e del 17%, rispettivamente. L’effetto degli antiacidi sull’assorbimento di erlotinib non è stato indagato ma l’assorbimento potrebbe essere alterato, determinando livelli plasmatici inferiori. Riassumendo, l’associazione di erlotinib con inibitori della pompa protonica deve essere evitata. Se si considera necessario l’uso di antiacidi in corso di terapia con Tarceva, questi devono essere assunti almeno 4 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione giornaliera della dose di Tarceva. Se si prende in considerazione l’impiego della ranitidina, si devono somministrare i due farmaci in modo sfalsato: Tarceva deve essere assunto almeno 2 ore prima o 10 ore dopo la somministrazione di ranitidina.

Erlotinib e Gemcitabina

In uno studio di fase Ib, non sono stati osservati effetti significativi della gemcitabina sulla farmacocinetica di erlotinib, né effetti significativi di erlotinib sulla farmacocinetica della gemcitabina.

Erlotinib e Carboplatino/Paclitaxel

Erlotinib aumenta le concentrazioni del platino. In uno studio clinico l’uso concomitante di erlotinib con carboplatino e paclitaxel ha determinato un aumento dell’AUC0-48 del platino totale del 10,6%. Anche se questo incremento è statisticamente significativo, l’entità di questa differenza non è considerata clinicamente rilevante. Nella pratica clinica potrebbero esserci altri co-fattori che determinano un aumento dell’esposizione al carboplatino, come l’insufficienza renale. Non sono stati osservati effetti significativi di carboplatino o paclitaxel sulla farmacocinetica di erlotinib.

Erlotinib e Capecitabina

La capecitabina può aumentare le concentrazioni di erlotinib. Quando erlotinib è stato somministrato in associazione a capecitabina è stato rilevato un aumento statisticamente significativo dell’AUC di erlotinib ed un aumento poco rilevante della Cmax se confrontati con i valori osservati in un altro studio nel quale erlotinib era stato somministrato da solo. Non vi sono stati effetti significativi di erlotinib sulla farmacocinetica di capecitabina.

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Effetti indesiderati

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (Tarceva somministrato in monoterapia):

In uno studio randomizzato in doppio cieco (BR.21; Tarceva somministrato come terapia di seconda linea),le reazioni avverse al farmaco segnalate più comunemente sono state rash (75%) e diarrea (54%), nella maggior parte dei casi di intensità pari al grado 1/2 e gestibili senza alcun intervento. Rash e diarrea di grado 3/4 si sono verificati, rispettivamente, nel 9% e nel 6% dei pazienti trattati con Tarceva ed entrambi hanno comportato la sospensione dallo studio per l’1% dei pazienti. Rash e diarrea hanno richiesto una riduzione del dosaggio rispettivamente nel 6% e nell’1% dei pazienti. Nello studio BR.21, il tempo mediano di comparsa del rash è stato di 8 giorni e quello di comparsa della diarrea di 12 giorni.

In generale il rash si manifesta come un’eruzione da lieve a moderata di tipo eritematoso e papulo-pustoloso, che può insorgere o peggiorare nelle aree esposte al sole. Per i pazienti che si espongono al sole può essere consigliabile l’uso di indumenti protettivi e/o di filtri solari (ad es. a base di sostanze minerali).

La Tabella 1 riassume, in base al grado NCI-CTC (Criteri Comuni di Tossicità dell’Istituto Nazionale del Cancro), le reazioni avverse che si sono verificate con maggiore frequenza (≥3%) tra i pazienti trattati con Tarceva rispetto al gruppo placebo nello studio registrativo BR.21 e almeno nel 10% dei pazienti del gruppo Tarceva.

Per classificare gli effetti indesiderati in base alla frequenza vengono usati i seguenti termini: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), comprese segnalazioni isolate.

All’interno di ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Reazioni avverse molto comuni nello studio BR.21

  Erlotinib N = 485 Placebo N = 242
Grado NCI-CTC Qualunque grado 3 4 Qualunque grado 3 4
Termini preferenziali MedDRA % % % % % %
Totale dei pazienti con qualunque evento avverso 99 40 22 96 36 22
Infezioni ed infestazioni
Infezione* 24 4 0 15 2 0
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Anoressia 52 8 1 38 5 <1
Patologie dell’occhio
Cheratocongiuntivite secca 12 0 0 3 0 0
Congiuntivite 12 <1 0 2 <1 0
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Dispnea 41 17 11 35 15 11
Tosse 33 4 0 29 2 0
Patologie gastrointestinali
Diarrea** 54 6 <1 18 <1 0
Nausea 33 3 0 24 2 0
Vomito 23 2 <1 19 2 0
Stomatite 17 <1 0 3 0 0
Dolore addominale 11 2 <1 7 1 <1
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Rash *** 75 8 <1 17 0 0
Prurito 13 <1 0 5 0 0
Cute secca 12 0 0 4 0 0
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Affaticamento 52 14 4 45 16 4

* Infezioni gravi, con o senza neutropenia, includenti polmonite, sepsi e cellulite.

** Può portare a disidratazione, ipopotassiemia ed insufficienza renale.

*** Il rash comprendeva casi di dermatite acneiforme.

In un altro studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo BO18192, (SATURN), Tarceva è stato somministrato come terapia di mantenimento dopo una prima linea chemioterapica. SATURN è stato condotto su 889 pazienti con NSCLC avanzato, recidivante o metastatico dopo chemioterapia standard di prima linea a base di platino, non sono state individuate nuove segnalazioni relative alla sicurezza.

Le reazioni avverse osservate più di frequente in pazienti trattati con Tarceva nello studio BO18192 sono state il rash e la diarrea (di qualunque grado, rispettivamente 49% e 20%), per la maggior parte di intensità di grado 1/2 e gestibili senza intervenire. Rash e diarrea di grado 3 si sono verificati rispettivamente nel 6% e nel 2% dei pazienti. Non è stato osservato alcun caso di rash o diarrea di grado 4. Rash e diarrea hanno causato la sospensione di Tarceva rispettivamente nell’1% e in < 1% dei pazienti. Modifiche del dosaggio (interruzioni o riduzioni) a causa del rash e della diarrea si sono rese necessarie rispettivamente nell’8,3% e nel 3% dei pazienti.

In uno studio di fase III in aperto, ML 20650 condotto su 154 pazienti, la sicurezza di Tarceva per il trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC e mutazioni attivanti dell’EGFR è stata valutata in 75 pazienti; non sono state individuate nuove segnalazioni relative alla sicurezza in questi pazienti.

Le reazioni avverse osservate più di frequente in pazienti trattati con Tarceva nello studio ML 20650 sono state il rash e la diarrea (di qualunque grado, rispettivamente 80% e 57%), per la maggior parte d’intensità di grado 1/2 e gestibili senza intervenire. Rash e diarrea di grado 3 si sono verificati rispettivamente nel 9% e nel 4% dei pazienti. Non è stato osservato alcun caso di rash o diarrea di grado 4. Rash e diarrea hanno causato entrambe la sospensione di Tarceva nell’1% dei pazienti. Modifiche della dose (interruzioni o riduzioni) a causa del rash e della diarrea si sono rese necessarie rispettivamente nell’11% e nel 17% dei pazienti.

Carcinoma pancreatico (Tarceva somministrato in concomitanza con la gemcitabina)

Le reazioni avverse più comuni nello studio registrativo PA.3 nei pazienti affetti da carcinoma pancreatico trattati con Tarceva 100 mg e gemcitabina sono state l’affaticamento, l’eruzione cutanea e la diarrea. Nel braccio Tarceva più gemcitabina, l’eruzione cutanea e la diarrea di grado 3/4 sono state riportate ciascuna nel 5% dei pazienti. Il tempo mediano alla comparsa dell’eruzione cutanea e della diarrea è stato, rispettivamente, di 10 giorni e 15 giorni. L’eruzione cutanea e la diarrea hanno determinato ciascuna riduzioni posologiche nel 2% dei pazienti e hanno comportato la sospensione dello studio al massimo nell’1% dei pazienti in trattamento con Tarceva più gemcitabina.

Nello studio registrativo PA.3 le reazioni avverse che si sono verificate più frequentemente (≥3%) nei pazienti trattati con Tarceva 100 mg più gemcitabina rispetto al gruppo trattato con placebo più gemcitabina e in almeno il 10% dei pazienti del gruppo trattato con Tarceva 100 mg più gemcitabina, sono riassunte nella Tabella 2 in base ai Criteri Comuni di Tossicità del National Cancer Institute (NCI-CTC).

Per classificare gli effetti indesiderati in base alla frequenza vengono usati i seguenti termini: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), comprese segnalazioni isolate.

All’interno di ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2: Reazioni avverse molto comuni nello studio PA.3 (coorte 100 mg)

  Erlotinib N = 259 Placebo N = 256
Grado NCI-CTC Qualunque grado 3 4 Qualunque grado 3 4
Termini preferenziali MedDRA % % % % % %
Totale dei pazienti con qualunque evento avverso 99 48 22 97 48 16
Infezioni ed infestazioni
Infezione* 31 3 <1 24 6 <1
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Diminuzione di peso 39 2 0 29 <1 0
Disturbi psichiatrici
Depressione 19 2 0 14 <1 0
Patologie del sistema nervoso
Neuropatia 13 1 <1 10 <1 0
Cefalea 15 <1 0 10 0 0
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Tosse 16 0 0 11 0 0
Patologie gastrointestinali
Diarrea** 48 5 <1 36 2 0
Stomatite 22 <1 0 12 0 0
Dispepsia 17 <1 0 13 <1 0
Flatulenza 13 0 0 9 <1 0
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Rash*** 69 5 0 30 1 0
Alopecia 14 0 0 11 0 0
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Affaticamento 73 14 2 70 13 2
Piressia 36 3 0 30 4 0
Brividi 12 0 0 9 0 0

* Infezioni gravi, con o senza neutropenia, includenti polmonite, sepsi e cellulite.

** Può portare a disidratazione, ipopotassiemia ed insufficienza renale.

*** Il rash comprendeva casi di dermatite acneiforme.

Altre osservazioni

La valutazione sulla sicurezza di Tarceva si basa sui dati relativi a più di 1200 pazienti trattati con almeno una dose da 150 mg di Tarceva in monoterapia e più di 300 pazienti trattati con Tarceva 100 o 150 mg in associazione a gemcitabina.

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in pazienti trattati con Tarceva in monoterapia e in pazienti trattati con Tarceva in concomitanza alla chemioterapia.

Nelle Tabelle 1 e 2 sono riportate le reazioni avverse molto comuni relative agli studi BR 2 e PA 3, le altre reazioni avverse incluse quelle relative ad altri studi sono riassunte nella Tabella 3.

All’interno di ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3: Reazioni avverse per categoria di frequenza

Classificazione per sistemi e organi Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1,000, <1/100) Raro (≥1/10,000, <1/1000) Molto raro (<1/10,000)
Patologie dell’occhio   Cheratite, congiuntivite¹ Alterazioni delle ciglia ²   Perforazione corneale, ulcerazione corneale
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche   Epistassi Interstiziopatia polmonare grave (ILD)³    
Patologie gastrointestinali Diarrea7 Sanguinamento gastrointestinale4, 7 Perforazioni gastro-intestinali7    
Patologie epatobiliari Valori anomali dei test di funzionalità epatica 5     Insufficienza epatica 6  
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo   Alopecia, secchezza della cute¹, paronichia, follicolite, acne/dermatite acneiforme, fissurazioni cutanee Irsutismo, alterazioni delle sopracciglia, unghie fragili e che si staccano, lievi reazioni cutanee come iperpigmentazione   Sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica7

¹ Nello studio PA.3.

² Comprese ciglia che crescono all’interno, eccessiva crescita e ispessimento delle ciglia.

³ Inclusi casi fatali, nei pazienti che assumevano Tarceva per il trattamento del NSCLC o di altri tumori solidi in fase avanzata (vedere paragrafo 4.4).

4 Negli studi clinici alcuni casi sono stati associati alla co-somministrazione di warfarin (vedere paragrafo 4.5) e a volte alla co-somministrazione di FANS.

5 Compresi gli incrementi di alanina aminotransferasi (ALT), di aspartato aminotransferasi (AST) e di bilirubina). Questi il più delle volte sono stati di entità lieve o moderata, di natura transitoria o associati a metastasi epatiche.

6 Inclusi casi fatali. La patologia epatica pre-esistente o la co-somministrazione di farmaci epatotossici sono stati considerati fattori confondenti (vedere paragrafo 4.4).

7 Inclusi casi fatali (vedere paragrafo 4.4).

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati adeguati riguardo all’uso di erlotinib nelle donne in gravidanza. Gli studi effettuati su animali non hanno evidenziato teratogenicità o parti anomali. Tuttavia, un effetto negativo sulla gravidanza non può essere escluso in quanto studi su ratti e conigli hanno mostrato una letalità embrio/fetale aumentata, (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Donne in età fertile

Si deve raccomandare alle donne in età fertile di evitare la gravidanza durante il trattamento con Tarceva. Durante il trattamento e per almeno 2 settimane dopo la fine del trattamento si devono usare metodi contraccettivi adeguati. Nelle donne in gravidanza il trattamento va proseguito solo nei casi in cui il potenziale beneficio per la madre superi il rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se erlotinib venga escreto nel latte umano. A causa del danno potenziale per il neonato, si deve raccomandare alle madri di non allattare al seno durante il trattamento con Tarceva.

Fertilità

Gli studi effettuati su animali non hanno evidenziato una ridotta fertilità. Tuttavia, un effetto negativo sulla fertilità non può essere escluso in quanto studi su animali hanno mostrato effetti sui parametri riproduttivi (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

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Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

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Ultima modifica: 19-09-2013
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