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ANTIMICOTICI PER USO SISTEMICO

FLUCONAZOLO RATIO

2CPS 150MG

RATIOPHARM ITALIA Srl

Descrizione prodotto

FLUCONAZOLO RATIO*2CPS 150MG

Principio attivo

FLUCONAZOLO

Forma farmaceutica

CAPSULE

ATC livello 3

ANTIMICOTICI PER USO SISTEMICO

Tipo prodotto

FARMACO GENERICO

Prezzo al pubblico

9.14


Codice ATC livello 5:
J02AC01

Codice AIC:
37181094


Non contiene glutine
Contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Indicazioni terapeutiche

Il fluconazolo è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni causate da miceti sensibili al fluconazolo:

Candidosi vaginale acuta e ricorrente non sufficientemente eradicata con terapia locale.

Candidosi delle membrane mucose, che include candidosi orofaringea, esofagea, mucocutanea e broncopolmonare non invasiva, nonchè candiduria immunodepressi.

Candidosi sistemiche (candidemia, candidosi disseminata profonda, peritonite).

Profilassi delle infezioni da Candida in pazienti neutropenici (per es. AIDS, trapianto di midollo osseo).

Trattamento e terapia di mantenimento della meningite criptococcica in pazienti immunodepressi. Infezioni micotiche cutanee verificate causate da dermatofiti, Candida o altre specie (tinea corporis/cruris/pedis/versicolor) quando il trattamento locale non ha avuto successo o viene considerato inappropriato. L’indicazione per la tinea versicolor è appropriata solo in caso di resistenza alla terapia di prima linea o quando si verifica in pazienti immunodepressi. Infezioni micotiche ungueali verificate (onicomicosi). Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali per l’uso appropriato degli antimicotici. Non tutte le indicazioni sono applicabili ai pazienti in età pediatrica; per maggiori dettagli, vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di soministrazionesomministrazione.

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Composizione

Ogni capsula contiene 100 mg, 150 mg, 200 mg di fluconazolo.

Eccipienti: lattosio

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Contenuto della capsula:

silice,

colloidale anidra ,

magnesio stearato,

talco,

amido di mais,

povidone,

lattosio, anidro.

Rivestimento della capsula:

gelatina Titanio diossido (E171),

indigocarmina (E132).

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Controindicazioni

Il fluconazolo non deve essere utilizzato in pazienti con sensibilità nota al farmaco, ad uno degli eccipienti, o ad altri composti azolici..

La somministrazione in concomitanza con terfenadina è controindicata nei pazienti sottoposti a trattamento con fluconazolo a dosi multiple di 400 mg/die o superiori in basi ai risultati derivanti da uno studio d’interazione a dose multipla.

Il fluconazolo non deve essere somministrato in concomitanza con farmaci noti per prolungare l’intervallo QT sia con farmaci che vengono metabolizzati dal CYP3A4, come cisapride, astemizolo,, pimozide e chinidina (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5).

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Posologia

La dose giornaliera dipende dal tipo e dalla gravità dell’infezione fungina. Il trattamento delle infezioni che richiedono somministrazioni ripetute deve essere continuato fino a quando i parametri clinici o i risultati di laboratorio dimostrano che l’infezione fungina attiva si è ridotta. Un periodo insufficiente di trattamento può dar luogo alla ricomparsa di infezione attiva.

Adulti:

-Candidosi vaginale: 150 mg in dose singola.

-Candidosi delle membrane mucose in pazienti immunodepressi:

Dose giornaliera: 50 mg per 2-4 settimane. Nei casi più complicati, la dose può essere aumentata a 100 mg al giorno. Per prevenire recidive, la somministrazione può proseguire per periodi più lunghi (6-8 settimane).

-Candidosi sistemiche: Solitamente, si somministra una dose di carico singola pari a 400 mg il 1° giorno di trattamento, seguita successivamente da 200 mg al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata fino a 400 mg una volta al giorno. In caso di micosi invasiva, e quindi potenzialmente letale, causata da Candida, può essere necessaria la somministrazione di una dose giornaliera di 800 mg. La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica.

-Profilassi delle infezioni da candida in pazienti neutropenici: 50-400 mg una volta al giorno, a seconda del rischio di recidive. Nei pazienti con elevata probabilità di infezione sistemica, come ad esempio i pazienti a rischio di grave e prolungata neutropenia, si raccomanda la somministrazione di una dose di 400 mg una volta al giorno. Il trattamento va iniziato alcuni giorni prima della prevista insorgenza della neutropenia, e deve continuare per 7 giorni dopo che il conteggio dei neutrofili ha raggiunto un valore > 1000/mm³.

-Trattamento e terapia di mantenimento per la meningite criptococcica in pazienti immunodepressi: Inizialmente 400 mg, seguiti da 200-400 mg al giorno per almeno 6-8 settimane. In caso di micosi invasive e potenzialmente letali causate da Cryptococcus neoformans - specie nei pazienti a rischio - può essere necessario il ricorso a una dose giornaliera di 800 mg. Una dose quotidiana di 100-200 mg è raccomandata per prevenire ricadute di meningite criptococcica. La durata della terapia di mantenimento nei pazienti con AIDS deve essere attentamente valutata, a causa dell’aumentato rischio di sviluppare resistenza al fluconazolo.

-Infezioni micotiche cutanee verificate:

-tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor: 50 mg di fluconazolo una volta al giorno o 150 mg una volta alla settimana. Durata del trattamento: 2-4 settimane

-Tinea pedis: 50 mg di fluconazolo una volta al giorno. Durata del trattamento: il trattamento può prolungarsi fino a 6 settimane.

-Onicomicosi: 150 mg di fluconazolo una volta alla settimana. Il trattamento deve continuare fino alla sostituzione dell’unghia infetta. Possono essere necessari 3-6 mesi per la ricrescita di un’unghia della mano, e 6-12 mesi per quella di un piede. In caso di onicomicosi una coltura micologica positiva può indirizzare la terapia, così come la ricrescita visiva di un’unghia normale non infetta. Il miglioramento clinico nel caso di onicomicosi può essere osservato anche parecchi mesi dopo reperti micologici negativi, poichè la ricrescita dell’unghia non infetta può essere lenta.

Uso pediatrico:

Come per le infezioni negli adulti, la durata del trattamento è basata sulla risposta clinica e micologica. Il fluconazolo viene somministrato in dose singola giornaliera. Per i bambini con funzione renale compromessa, vedere il dosaggio nel paragrafo "Somministrazione in pazienti con funzione renale compromessa".

Bambini con età superiore a 4 settimane:

La dose raccomandata di fluconazolo per la candidosi delle membrane mucose è di 3 mg/kg al giorno. Una dose di carico di 6 mg/kg può essere somministrata il primo giorno per rapidamente la concentrazione allo steady state. raggiungere più Per il trattamento delle candidosi sistemiche e delle infezioni criptococciche, il dosaggio raccomandato è di 6-12 mg/kg al giorno, secondo il grado di intensità dell’infezione. Per la profilassi delle infezioni micotiche in pazienti con funzione immunitaria compromessa considerati a rischio per neutropenia derivante da chemioterapia o radioterapia, la dose deve essere 3- 12 mg/kg al giorno, in base all’entità e alla persistenza della neutropenia indotta (vedere dosaggio per adulti). Nei bambini non si deve superare la dose massima di 400 mg al giorno.

Bambini di 4 settimane o con età inferiore:

I neonati eliminano il fluconazolo lentamente. Nelle prime due settimane di vita, si deve usare lo stesso dosaggio in mg/kg adottato per i bambini più grandi ma con somministrazione ogni 72 ore. Durante la 3a e la 4a settimana di vita, lo stesso dosaggio può essere somministrato ogni 48 ore. Sono disponibili pochi dati PK per supportare questa posologia nei neonati a termine (vedere paragrafo 5.2). Non superare la dose massima di 12 mg/kg ogni 72 ore nei bambini durante le prime due settimane di vita. Nei bambini tra la 3a e la 4a settimana di vita non si devono superare i 12 mg/kg ogni 48 ore.

La farmacocinetica del fluconazolo non è stata studiata nei bambini con insufficienza renale.

Le capsule sono ovviamente inadatte per bambini di età inferiore ai 5-6 anni, che non sono in grado di assumere formulazioni solide orali come capsule o compresse. Spesso quindi la somministrazione delle capsule non riesce a coprire il dosaggio necessario espresso in mg/kg.

Anziani:

I pazienti anziani senza riduzione della funzionalità renale possono ricevere una dose normale. La dose per pazienti con funzionalità renale compromessa (clearance della creatinina <50 ml/min.) è riportata qui di seguito.

Pazienti (adulti e pediatrici) con funzionalità renale compromessa:

Il fluconazolo viene escreto principalmente in forma inalterata nelle urine. Non è richiesto alcun adattamento quando si effettua una terapia in dose unica. Per i pazienti con funzionalità renale compromessa, viene somministrato inizialmente il trattamento con dosi ripetute di 50-400 mg, mentre successivamente la dose giornaliera (che dipende dall’indicazione terapeutica) deve essere basata sulla seguente tabella:

Clearance della creatinina (ml/min.) Percentuale della dose raccomandata
> 50 100%
< 50 (no dialisi) 50% (48 ore o metà della normale dose giornaliera)
Dialisi regolare 100% dopo ogni dialisi

Modo di Somministrazione

Uso orale. Le capsule devono essere ingerite intere, indipendentemente dall’assunzione di cibo.

La via di somministrazione dipende dalle condizioni cliniche del paziente. Non è necessario modificare la dose giornaliera di fluconazolo quando si passa dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale.

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Avvertenze e precauzioni

Il Fluconazolo è un potente inibitore CYP2C9 ed un moderato inibitore CYP3A4. I pazienti trattati contemporaneamente con fluconazolo e sostanze attive con un range terapeutico ristretto metabolizzate dal citocromo P450 isoenzima 2C9 o 3A4 devono essere monitorati (vedere paragrafo 4.5).

Alcuni composti azolici, fluconazolo incluso, sono stati associati ad un prolungamento dell’intervallo QTnell’elettrocardiogramma. Durante la sorveglianza post-marketing, sono stati registrati casi molto rari di prolungamento dell’intervallo QT e torsioni di punta nei pazienti che stanno assumendo fluconazolo. Questi risultati includono pazienti gravemente compromessi con fattori di rischio multipli, quali dolore cardiaco strutturale, anomalie elettrolitiche e medicazioni concomitanti che possono avere contribuito.

Il Fluconazolo dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti con somministrazione concomitante di altri prodotti medicinali noti per indurre un prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Se è necessaria la somministrazione concomitante, il paziente deve essere monitorato da vicino, incluso anche un controllo ECG. Sono state riportate torsioni di punta durante il trattamento con fluconazolo. Pertanto deve essere usato con cautela nei pazienti con prolungamento dell’intervallo QT congenito o acquisito, disturbi elettrolitici, particolarmente in caso di ipokalemia e ipomagnesemia e in pazienti con bradicardia e aritmia cardiaca clinicamente rilevanti o insufficienza cardiaca grave. I disturbi elettrolitici vanno corretti prima di iniziare il trattamento e gli elettroliti devono essere controllati durante il trattamento. Se la somministrazione concomitante di prodotti medicinali noti per indurre un prolungamento dell’intervallo QT, come gli antiaritmici di classe IA e III, è necessaria, il paziente deve essere attentamente monitorato, eseguendo anche ECG di controllo (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.5). Il Flucanozolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti con queste condizioni potenzialmente proaritmiche.

Alofanrina

E’ stato dimostrato che, alle dosi terapeutiche raccomandate, la alofanrina prolunga l’intervallo QT ed è un substrato del CYP 3A4. La somministrazione concomitante di fluconazolo e alofanrina non è pertanto raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Epatotossicità

Il Flucanozolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti con disfunzione epatica.

Fluconazolo è stato associato a casi rari di tossicità epatica grave inclusi casi di morte, soprattutto nei pazienti con condizioni mediche già gravi. Nei casi di epatotossicità, non sono state osservate relazioni ovvie tra dosi totali giornaliere di fluconazolo, durata della terapia, sesso o età del paziente. Le anomalie sono apparse di solito reversibili con l’interruzione della terapia con fluconazolo.

Non potendo escludersi una relazione causale con il fluconazolo, i pazienti che presentano irregolarità nei risultati dei test di funzionalità epatica durante la terapia con fluconazolo, devono essere monitorati per evitare l’insorgenza di danni epatici più seri. Il trattamento con il fluconazolo deve essere interrotto se appaiono segni o sintomi clinici compatibili con lo sviluppo di una malattia epatica durante la terapia. Raramente nei pazienti deceduti a seguito di gravi malattie di base, che avevano ricevuto dosi multiple di fluconazolo, i reperti post-mortem hanno evidenziato segni di necrosi epatica. I soggetti che presentavano tale reperto, erano in trattamento concomitante con molteplici medicinali, alcuni dei quali potenzialmente epatotossici e/o avevano malattie di fondo che possono aver scatenato la necrosi epatica.

Reazioni cutanee

Raramente alcuni pazienti hanno sviluppato reazioni cutanee esfoliative durante il trattamento con fluconazolo, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. I pazienti affetti da AIDS sono più esposti al rischio di insorgenza di reazioni cutanee gravi a molti prodotti medicinali. Se un paziente trattato per un’ infezione micotica superficiale manifesta rash cutaneo attribuibile al fluconazolo, la terapia con questa sostanza non deve essere proseguita. Nel caso invece si manifesti rash cutaneo in pazienti con infezioni micotiche invasive/sistemiche, è necessario monitorare accuratamente tali soggetti ed interrompere la terapia con fluconazolo se compaiono lesioni bollose o eritema multiforme.

Solo in rari casi sono state riportate reazioni anafilattiche, come con altri azoli.

Terfenadina

I pazienti in trattamento con fluconazolo a dosaggi inferiori a 400 mg/die e terfenadina, richiedono un attento monitoraggio (vedere paragrafo 4.5).

Funzionalità renale compromessa

Il fluconazolo deve essere somministrato ocn cautela nei pazienti con disfunzione renale (vedere paragrafo 4.2.).

Bambini

FLUCONAZOLO 100 mg/150 mg/200 mg, in capsule non deve essere somministrato nei bambini con età inferiore ai 5-6 anni (vedere paragrafo 4.2). Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

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Interazioni

Le seguenti associazioni di medicinali sono controindicate:

Astemizolo

La somministrazione concomitante di fluconazolo con astemizolo può diminuire la clearance dell’astemizolo. Dosi elevate di Astemizolo hanno causato un prolungamento dell’intervallo QT e aritmia ventricolare grave, torsioni di punta e arresto cardiaco. L’uso concomitante di astemizolo e fluconazolo è quindi controindicato.

Cisapride (substrato CYP3A4)

Sono stati riportati effetti cardiaci, incluse torsioni di punta, in pazienti trattati contemporaneamente con fluconazolo e cisapride. Uno studio controllato ha rilevato che l’uso concomitante di fluconazolo 200 mg una volta al giorno e cisapride 20 mg quattro volte al giorno portava ad un aumento significante dei livello plasmatici di cisapride e ad un prolungamento dell’intervallo QT. Pertanto l’associazione con cisapride è controindicata nei pazienti in trattamento con fluconazolo (vedere paragrafo 4.3).

Terfenadina (substrato CYP3A4, con dosi di Fluconazolo pari a 400 mg o maggiori)

Nei pazienti trattati con antimicotici azolici e terfenadina si sono verificate gravi aritmie cardiache secondarie a prolungati intervalli QTc, tali da richiedere l’esecuzione di studi di interazione. Uno studio che prevedeva la somministrazione di 200 mg di fluconazolo al giorno, non ha mostrato alcun prolungamento dell’intervallo QTc. In un altro studio, con dosi di 400 mg e 800 mg/die di fluconazolo, si è osservato che le concentrazioni plasmatiche della terfenadina aumentano significativamente a partire dai 400 mg di fluconazolo al giorno, se i due farmaci vengono somministrati contemporaneamente. Pertanto il trattamento concomitante con terfenadina e fluconazolo è controindicato (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno con terfenadina deve essere attentamente monitorata.

Pimozide:

Anche se non è stata studiata in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide può determinare l’inibizione del metabolismo della pimozide. I conseguenti aumenti delle concentrazioni plasmatiche possono portare ad un prolungamento dell’intervallo QT e al verificarsi di rari casi di torsioni di punta. La somministrazione concomitante di fluconazolo e pimozide è controindicata.

Chinidina

L’uso concomitante dei seguenti prodotti medicinali non può essere raccomandato:

Eritromicina:

L’uso concomitante di fluconazolo con eritromicina porta ad un aumento del rischio di cardiotossicità (prolungamento dell’intervallo QT, Torsioni di punta) e di conseguenza a immediati morte cardiaca improvvisa. Questa combinazione deve essere evitata.

L’uso concomitante dei seguenti prodotti medicinali comporta l’adozione di determinate precauzioni e ad aggiustamenti della dose:

L’effetto di altri prodotti medicinali sul fluconazolo

Idroclorotiazide:

In uno studio d’interazione farmacocinetica, somministrazioni multiple concomitanti di idroclorotiazide a volontari sani che ricevono fluconazolo possono aumentare i livelli plasmatici di fluconazolo del 40%. L’effetto di tale aumento non richiede un aggiustamento della dose di flucanozolo nei soggetti che hanno fatto uso concomitante di diuretici, sebbene il medico debba tenerlo in considerazione.

Rifampicina (induttore del CYP450)

La somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha ridotto l’AUC del fluconazolo del 25% e la sua emivita del 20%. Quindi in caso di trattamento concomitante con rifampicina dovrà essere considerato un aumento della dose di fluconazolo.

Effetti del fluconazolo sul metabolismo di altri prodotti medicinali:

Il fluconazolo è un potente inibitore del citocromo P450 (CYP) isoenzima 2C9 ed un moderato inibitore del CYP3A4. Oltre alle interazioni riportate di seguito, non può essere escluso il rischio di elevate concentrazioni plasmatiche di altri medicinali metabolizzati via CYP2C9 o 3A4 (cioè alcaloidi dell’ergot, inibitori dell’HMG-CoA riduttasi, chinidina) in caso di somministrazione contemporanea con fluconazolo; i pazienti che assumono tali medicinali devono pertanto essere seguiti attentamente. Tale effetto può persistere per 4-5 giorni dopo la sospensione del fluconazolo, a causa del lungo tempo di dimezzamento dello stesso (vedere paragrafo 4.3).

Alfentanil (substrato CYP3A4)

Uno studio ha rilevato una riduzione della clearance e del volume di distribuzione combinato ad un prolungamento del T½ dell’ alfentanil in seguito a trattamento concomitante con fluconazolo. Durante il trattamento concomitante con fluconazolo 400 mg e alfentanil 20 mcg/kg per endovena in volontari sani, l’AUC10 è approssimativamente raddoppiata e la clearance si è ridotta del 55%, probabilmente a seguito dell’inibizione del CYP3A4. Questa associazione può richiedere un aggiustamento della dose.

Amitriptilina, nortriptilina:

Il fluconazolo aumenta l’effetto dell’amitriptilina e della nortriptilina. La 5-nortriptilina e/o la S- amitriptilina possono essere misurate all’inizio della terapia concomitante e dopo una settimana di trattamento. Se necessario, il dosaggio dell’amitriptilina/nortriptilina deve essere aggiustato.

Anfotericina B:

La somministrazione concomitante di fluconazolo e anfotericina B nei topi normali infetti e in quelli immunodepressi ha evidenziato i seguenti risultati: un lieve effetto antifungino additivo nelle infezioni sistemiche da C. albicans, nessuna interazione nelle infezioni intracraniche da Cryptococcus neoformans, e un antagonismo dei due farmaci nelle infezioni sistemiche da A. fumigatus. Il significato clinico dei risultati ottenuti in questi studi non è noto.

Studi in vitro e in vivo sugli animali indicano un antagonismo tra amfotericina B e composti azolici. Gli imidazoli agiscono inibendo la sintesi dell’ergosterolo nelle membrane cellulari dei miceti. L’amfotericina B agisce legando gli steroli nelle membrane cellulari e modificandone la permeabilità. Non sono noti al momento effetti clinici di questo antagonismo, ed un effetto simile può essere prevedibile con il complesso amfotericina B colesteril-solfato.

Anticoagulanti (substrato CYP2C9)Nel corso di uno studio di interazione condotto su volontari sani di sesso maschile, il fluconazolo ha comportato un prolungamento del tempo di protrombina (12%) in seguito alla somministrazione di warfarin. Nell’esperienza post-marketing, come per altri antimicotici triazolici, sono stati segnalati episodi di sanguinamento (contusioni, epistassi, sanguinamento gastrointestinale, ematuria e melena) in associazione al prolungamento del tempo di protrombina in pazienti sottoposti a terapia concomitante di fluconazolo e warfarin. Si consiglia quindi un attento monitoraggio del tempo di protrombina nei pazienti sottoposti a terapia con anticoagulanti cumarinici. Può essere necessario un aggiustamento della dose di warfarin.

Azitromicina:

Uno studio aperto crossover a tre bracci in 18 volontari sani, ha determinato gli effetti di una dose orale singola di 1200 mg di azitromicina sulla farmacocinetica di una dose orale singola di 800 mg di fluconazolo così come gli effetti del fluconazolo sulla farmacocinetica dell’azitromicina. Non c’è stata interazione significativa tra il fluconazolo e l’azitromicina.

Benzodiazepine (substrato CYP3A4 effetto rapido):

A seguito della somministrazione concomitante di midazolam per via orale e di fluconazolo, sono stati registrati notevoli incrementi delle concentrazioni di midazolam e effetti psicomotori. L’effetto sul midazolam sembra essere più pronunciato a seguito di somministrazione orale di fluconazolo rispetto al fluconazolo somministrato per via endovenosa. Nel caso in cui nei pazienti in trattamento con fluconazolo sia necessaria una terapia concomitante di benzodiazepine, è opportuno considerare una diminuzione del dosaggio delle benzodiazepine e un adeguato monitoraggio del paziente. Il fluconazolo aumenta l’AUC del triazolam (dose singola) di circa il 50%, la Cmax del 20-32% e incrementa il t½ del 25-50% a causa dell’inibizione del metabolismo del triazolam. Può essere necessario un aggiustamento posologico del triazolam.

Antagonisti dei canali del calcio

Alcuni calcio-antagonisti della diidropiridina (nifedipina, isradipina, nicardipina, amlodipina e felodipina) sono metabolizzati dal CYP3A4. In letteratura sono stati documentati casi di edema periferico e/o aumento delle concentrazioni sieriche del calcioantagonista nel trattamento concomitante con itraconazolo e felodipina, isradipina, o nifedipina. Questa interazione potrebbe verificarsi anche con altre associazioni Il fluconazolo può aumentare l’esposizione sistemica dei calcio-antagonisti. Si consiglia un monitoraggio frequente degli eventi avversi. Il medico deve prendere in considerazione la riduzione della dose del calcioantagonista o la sospensione di uno dei due farmaci.

Carbamazepina (substrato CYP3A4)

Il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina ed è stato osservato un aumento del 30% dei livelli sierici di carbamazepina. Esiste il rischio che si sviluppi un effetto tossico della carbamazepina. Possono essere necessari aggiustamenti al dosaggio della carbamazepina a seconda delle misurazioni e/o dell’effetto delle concentrazioni.

Celecoxib (substrato CYP2C9)

Durante il trattamento concomitante con fluconazolo (200 mg/die) e celecoxib (200 mg), la Cmax e l’AUC del celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. In associazione al fluconazolo, può essere necessario dimezzare la dose del celecoxib.

Ciclosporina (substrato CYP3A4):

Il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l’AUC della ciclosporina. I due farmaci possono essere usati in associazione, riducendo il dosaggio della ciclosporina in base alla concentrazione della ciclosporina stessa.

Ciclofosfamide:

Il trattamento concomitante con ciclofosfamide e fluconazolo determina un aumento della bilirubina sierica e della creatinina sierica. I due farmaci possono essere usati in associazione, purché si tenga conto del rischio risultante dagli aumenti dei livelli sierici di bilirubina e creatinina.

Didanosina

La co-somministrazione di didanosina e fluconazolo appare sicura, con scarsi effetti sulla farmacocinetica o l’efficacia della didanosina. Tuttavia, è importante controllare la risposta del fluconazolo. Può rivelarsi vantaggioso scaglionare il dosaggio del fluconazolo, somministrandolo prima della didanosina.

Fentanil:

E’ stato segnalato un caso fatale di possibile interazione tra fentanil e fluconazolo. Secondo l’autore il paziente è morto per intossicazione da fentanil. Inoltre, in uno studio cross-over randomizzato con dodici volontari sani, è risultato che il fluconazolo ha ritardato significativamente l’eliminazione del fentanil. Elevate concentrazioni di fentanil possono portare a depressione respiratoria.

Inibitori della HMG-CoA reduttasi (CYP 2C9 o CYP 3A4):

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta quando il fluconazolo è somministrato contemporaneamente agli inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati tramite il CYP3A4, come atorvastatina e simvastatina, oppure tramite il CYP2C9, come la fluvastatina. Nel caso in cui la somministrazione concomitante sia necessaria, si deve tenere sotto controllo il paziente perché potrebbero comparire sintomi di miopatia e rabdomiolisi, e si deve monitorare la creatinina chinasi. La somministrazione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi deve essere interrotta se si riscontra un notevole aumento della creatinina chenasi oppure se vengono diagnosticate o sospettate miopatia o rabdiomiolisi. L’interazione tra fluvastatina e fluconazolo può indurre aumenti individuali fino al 200% dell’area sotto la curva (AUC) della fluvastatina. Un singolo paziente che usa una dose di 80 mg di fluvastatina al giorno può essere esposto a considerevoli concentrazioni di fluvastatina se viene trattato con alti dosaggi di fluconazolo. Elevati livelli plasmatici di fluvastatina sono perciò rischiosi. Occorre cautela nella prescrizione di fluconazolo o altri potenti inibitori del citocromo P450 2C9 (CYP2C9) in pazienti trattati con fluvastatina. Non è chiara la rilevanza clinica dell’aumento delle concentrazioni plasmatiche e della prolungata eliminazione della fluvastatina.

Alofantrina (substrato CYP3A4)

Il Fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di alofantrina a causa dell’effetto inibitorio sul CYP3A4 (vedere paragrafo 4.4).

Losartan

Il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan rispetto al suo metabolita attivo (E-31 74), il quale è alla base di gran parte dell’attività antagonista con i recettori dell’angiotensina II che si verifica durante il trattamento con losartan. Bisogna sottoporre i pazienti a un monitoraggio continuo della pressione arteriosa.

Metadone (substrato CYP3A4):

Uno studio di farmacocinetica ha mostrato un aumento medio del 35% dell’AUC del metadone. Il fluconazolo può aumentare la concentrazione sierica del metadone. Può risultare necessario un aggiustamento posologico del metadone.

Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS):

La Cmax e l’AUC del flurbiprofen sono aumentate rispettivamente del 23% e dell’81% quando è stato somministrato in associazione al fluconazolo, rispetto alla somministrazione del flurbiprofen da solo. Analogamente, la Cmax e l’AUC dell’isomero farmacologicamente attivo [S-(+)-ibuprofene] sono aumentate rispettivamente del 15% e dell’82%, quando il fluconazolo è stato somministrato in associazione all’ibuprofene racemico (400 mg) rispetto alla somministrazione dell’ibuprofene racemico da solo. Anche se non sono stati condotti studi specifici, il fluconazolo può aumentare l’esposizione sistemica di altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 (es. naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si consiglia un monitoraggio frequente degli eventi avversi e della tossicità in correlazione ai FANS. Possono essere necessarie modifiche al dosaggio dei FANS.

Fenitoina (substrato CYP2C9)

Il fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. Il trattamento concomitante e ripetuto di fluconazolo e fenitoina può indurre aumenti clinicamente significativi delle concentrazioni sieriche di fenitoina. In caso di somministrazione concomitante, quindi, è necessario controllare i livelli sierici di fenitoina ed aggiustare la dose di fenitoina in base alla concentrazione terapeutica.

Prednisone:

E’ stato segnalato il caso di un paziente trapiantato al fegato in trattamento con prednisone che ha sviluppato insufficienza adrenocorticale acuta, dopo interruzione di una terapia di tre mesi con il fluconazolo. L’interruzione del fluconazolo ha presumibilmente determinato un potenziamento dell’attività del CYP3A4, che ha portato ad un aumento del metabolismo del prednisone. I pazienti in trattamento a lungo termine con fluconazolo e prednisone devono essere attentamente monitorati per la possibile comparsa di insufficienza adrenocorticale dopo interruzione del fluconazolo.

Contraccettivi orali:

Sono stati eseguiti due studi di farmacocinetica con l’associazione di contraccettivi orali combinati e dosi ripetute di fluconazolo. 50 mg di fluconazolo non hanno influenzato le concentrazioni ormonali, ma 200 mg al giorno hanno aumentato l’AUC dell’etinilestradiolo e del levonorgestrel del 40% e 24%, rispettivamente. Pertanto è poco probabile che a queste dosi le somministrazioni ripetute di fluconazolo abbiano influenza sugli effetti di contraccettivi orali combinati.

Rifabutina (substrato CYP3A4):

Il fluconazolo aumenta le concentrazioni sieriche della rifabutina, determinando un aumento dell’AUC della rifabutina fino all’80%. Nei pazienti in terapia concomitante con fluconazolo e rifabutina sono stati segnalati casi di uveite. Nel trattamento in associazione bisogna quindi tenere in considerazione i sintomi di tossicità della rifabutina.

Saquinavir:

Il fluconazolo aumenta l’AUC del saquinavir di circa il 50%, la Cmax di circa il 55% e riduce la clearance del saquinavirdi circa il 50%, a causa dell’inibizione del metabolismo epatico del saquinavir da parte del CYP3A4 e dell’inibizione della glicoproteina-P. Possono essere necessarie modifiche al dosaggio del saquinavir.

Sirolimus:

Il fluconazolo aumenta le concentrazioni plasmatiche del sirolimus, inibendo presumibilmente il metabolismo del sirolimus attraverso il CYP3A4 e la glicoproteina-P. Sebbene non siano stati condotti studi specifici sull’interazione tra fluconazolo e sirolimus, si raccomanda cautela nella co- somministrazione di queste due sostanze. I livelli di sirolimus devono essere controllati, e deve essere considerato un possibile adeguamento delle sue dosi. I pazienti devono essere sorvegliati per possibile aumento della tossicità da sirolimus (anemia, leucopenia, trombocitopenia, ipokalemia, diarrea). I due farmaci possono essere usati in associazione con un aggiustamento della dose del sirolimus, in base alle analisi delle concentrazioni e degli effetti.

Sulfoniluree (substrato CYP2C9):

Il fluconazolo somministrato a volontari sani ha determinato un prolungamento dell’emivita sierica delle sufoniluree somministrate contemporaneamente per via orale (clorpropamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide e tolbutamide). Durante la somministrazione concomitante, si consiglia un frequente monitoraggio dei livelli ematici di glucosio e un’adeguata riduzione del dosaggio della sulfonilurea.

Tacrolimus (substrato CYP3A4):

Il fluconazolo può aumentare fino a un massimo di 5 volte le concentrazioni sieriche del tacrolimus somministrato per via orale, a causa dell’inibizione del metabolismo del tacrolimus attraverso il CYP3A4 nell’intestino. Non sono stati riscontrate alterazioni farmacocinetiche significative con la somministrazione endovenosa del tacrolimus. Gli aumenti dei livelli del tacrolimus sono stati associati a nefrotossicità. Il dosaggio del tacrolimus somministrato per via orale deve essere ridotto in base alle concentrazioni del tacrolimus stesso.

Teofillina:

In uno studio di interazione controllato verso placebo, la somministrazione di 200 mg di fluconazolo per 14 giorni ha provocato una riduzione del 18% della clearance plasmatica media della teofillina. I pazienti in trattamento con dosi elevate di teofillina o maggiormente a rischio di tossicità da teofillina per altri motivi, devono essere strettamente controllati per segni di tossicità da teofillina se assumono contemporaneamente il fluconazolo, adeguando eventualmente il trattamento in caso di insorgenza di segni di tossicità.

Alcaloidi della Vinca:

Anche se non sono stati condotti studi specifici, il fluconazolo può aumentare i livelli plasmatici dei vinca alcaloidi (es. vincristina e vinblastina), determinando neurotossicità, il che è possibile a causa dell’effetto inibitorio sul CYP3A4. Vitamina A: In un caso segnalato su un paziente in terapia concomitante con acido tutto trans-retinoico (una forma acida della vitamina A) e fluconazolo, si sono sviluppati effetti indesiderati correlati al sistema nervoso centrale sotto forma di pseudotumor cerebri, che è scomparso dopo l’interruzione del trattamento con fluconazolo. I due farmaci possono essere usati in associazione, ma bisogna tenere in considerazione l’incidenza degli effetti indesiderati correlati al sistema nervoso centrale.

Basi xantiniche, altri farmaci antiepilettici e isoniazide

E’ necessario eseguire test di follow-up in caso di somministrazione concomitante di basi xantiniche, altri farmaci antiepilettici e isoniazide.

Trimetrexato:

I prodotti medicinali come il fluconazolo che inibiscono il sistema enzimatico del P450 possono causare interazioni dalle quali derivano aumenti delle concentrazioni plasmatiche di trimetrexato. Se possibile clinicamente, è quindi meglio evitare la somministrazione contemporanea di trimetrexato e fluconazolo. E’ necessario monitorare i livelli sierici di trimetrexato e la sua tossicità (depressione del midollo osseo, disfunzioni renali ed epatiche, ulcerazioni gastrointestinali) se si somministrano i due farmaci in contemporanea.

Zidovudina:

Il fluconazolo aumenta la Cmax e l’AUC della zidovudina rispettivamente dell’85% e del 75%, a causa di una riduzione di circa il 45% della clearance della zidovudina. Analogamente, l’emivita della zidovudina si è prolungata di circa il 128% a seguito di somministrazione concomitante con il fluconazolo. I pazienti sottoposti a questa terapia concomitante devono essere monitorati per la possibile insorgenza di reazioni avverse correlate alla zidovudina. Si può inoltre considerare la possibilità di una riduzione delle dosi di zidovudina.

Prodotti medicinali che possono prolungare l’intervallo QT

Alcune segnalazioni indicano che il fluconazolo può potenzialmente prolungare l’intervallo QT, causando gravi aritmie cardiache. I pazienti in trattamento concomitante con fluconazolo ed altri medicinali noti per prolungare l’intervallo QT devono essere attentamente controllati, perché non può essere escluso un effetto additivo. Studi di interazione hanno mostrato che non si verificano cambiamenti clinicamente significativi nell’assorbimento del fluconazolo dopo somministrazione orale insieme a cibo, cimetidina, antiacidi o dopo radioterapia sull’intera superficie corporea in connessione al trapianto di midollo osseo.

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Effetti indesiderati

All’interno di ogni gruppo di frequenza, sono presenti effetti indesiderati, in ordine di gravità. Durante il trattamento con fluconazolo sono stati osservati e segnalati i seguenti effetti indesiderati, con le frequenze seguenti: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 a <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (>1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per apparati e sistemi Frequenza Effetti indesiderati
Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Anemia
Patologie del sistema emolinfopoietico Raro Agranulocitosi, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario Raro Anafilassi (vedere sezione 4.4)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune Ipokalemia, anoressia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Raro Ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia
Disturbi psichiatrici Non comune Insonnia, sonnolenza
Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea
Patologie del sistema nervoso Non comune Convulsioni, attacco epilettico, capogiri, paraestesia, alterazione del gusto, tremore
Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune Vertigine
Patologie cardiache Raro Torsioni di punta, prolungamento del QT, aritmia ventricolare (vedere paragrafo 4.4)
Patologie gastrointestinali Comune Dolore addominale, diarrea, nausea, vomito
Patologie gastrointestinali Non comune Dispepsia, flatulenza, fauci bocca secca, stitichezza ostinata
Patologie epatobiliari Comune Aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento della fosfatasi alcalina ematica (vedere paragrafo 4.4)
  Non comune Colestasi, ittero, aumento della birilubina
  Raro Insufficienza epatica (con casi di morte isolati), necrosi epatocellulare, epatite, danno epatocellulare (vedere paragrafo 4.4)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Rash (vedere sezione 4.4)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Prurito, orticaria, aumento della sudorazione, eruzione
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Raro Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematosa generalizzata acuta, dermatite esfoliativa, (vedere paragrafo 4.4) angioedema, edema facciale, alopecia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Mialgia
Patologie renali e urinarie   Sono state osservate delle variazioni nei valori della funzionalità renale. I relativi valori di laboratorio devono quindi essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.4)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune Fatica, malessere, astenia, febbre

In alcuni pazienti, in particolare quelli con gravi patologie ascrivibili all’AIDS e al cancro, durante il trattamento con fluconazolo o principi attivi paragonabili sono state osservate delle modifiche ai risultati dei test sulla funzionalità renale o ematica e anormalità epatiche (si veda il paragrafo 4.4), ma la significatività clinica e la relazione con il trattamento è incerta.

Pazienti affetti da HIV

Gli eventi clinici avversi sono stati osservati più frequentemente nei pazienti affetti da HIV (21%) rispetto a quelli non colpiti da questa infezione (13%). Tuttavia l’andamento degli eventi avversi osservato nei pazienti affetti e non da HIV è risultato simile.

Pazienti pediatrici:

Gli eventi avversi sono stati riportati con maggior frequenza nei bambini rispetto a tutti gli altri pazienti. Inoltre, eventi quali irritabilità ed anemia sono apparsi specifici per i bambini.

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi a diverse centinaia di donne gravide trattate con dosi standard (sotto i 200 mg/die) di fluconazolo, somministrato in dose singola o ripetuta durante il primo trimestre, non indicano effetti indesiderati a carico del feto. Esistono segnalazioni di anomalie multiple congenite (che comprendono brachicefalia, displasia auricolare, fontanella anteriore gigante, ricurvamento femorale e sinostosi radio-omerale) nei bambini le cui madri sono state trattate per 3 mesi o più con alte dosi (400-800 mg/die) di fluconazolo per micosi coccidioidale. Non è chiara la relazione tra questi effetti e il fluconazolo. Studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3. sicurezza), ma il rischio potenziale per l’essere umano è sconosciuto. Dati preclinici di L’uso del prodotto durante la gravidanza deve essere vietato eccetto nei pazienti con infezioni micotiche gravi, quando, a giudizio del medico, i potenziali benefici superano i rischi possibili per il feto.

Allattamento

Il fluconazolo passa nel latte materno, raggiungendo concentrazioni simili a quelle rilevate nel plasma, di conseguenza il suo uso nelle madri che allattano non è raccomandato.

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Conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

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Malattie Collegate: 3

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Questo farmaco disponibile in altre 7 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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