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SOSTANZE MODIFICATRICI DEI LIPIDI, NON ASSOCIATE

SIMVASTATINA SAND

20CPR 10MG

SANDOZ SpA

Descrizione prodotto

SIMVASTATINA SAND*20CPR 10MG

Principio attivo

SIMVASTATINA

Forma farmaceutica

COMPRESSE RIVESTITE

ATC livello 3

SOSTANZE MODIFICATRICI DEI LIPIDI, NON ASSOCIATE

Tipo prodotto

FARMACO GENERICO

Prezzo al pubblico

2.39


Codice ATC livello 5:
C10AA01

Codice AIC:
37206024


Non contiene glutine
Contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Ipercolesterolemia: trattamento dell’ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta, quando la risposta alla dieta o ad altri trattamenti non farmacologici (come l’esercizio fisico, la riduzione del peso corporeo) è inadeguata.

Trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione cardiovascolare: riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come adiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere il paragrafo 5.1.).

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Composizione

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg, 20 mg,o 40 mg di simvastatina.

Eccipienti: Lattosio monoidrato

SIMVASTATINA SANDOZ 10 mg compresse rivestite con film: 95,2 mg di lattosio monoidrato

SIMVASTATINA SANDOZ 20 mg compresse rivestite con film: 190 mg di lattosio monoidrato

SIMVASTATINA SANDOZ 40 mg compresse rivestite con film: 381 mg di lattosio monoidrato

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Nucleo della compressa:

amido pregelatinizzato

lattosio monoidrato

cellulosa microcristallina

butilidrossianisolo (E320)

acido ascorbico (E300)

acido citrico monoidrato (E330)

magnesio stearato.

Rivestimento:

ipromellosa

talco

titanio diossido (E171)

In aggiunta in Simvastatina Sandoz 10 mg/20 mg compresse rivestite con film:

ossido di ferro rosso (E172)

ossido di ferro giallo (E172)

In aggiunta in Simvastatina Sandoz 40 mg compresse rivestite con film

ossido di ferro rosso (E172)

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Controindicazioni

· Ipersensibilità a simvastatina o a uno qualsiasi degli eccipienti.

· Epatopatia in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente.

· Gravidanza e allattamento (vedere il paragrafo 4.6).

· Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (quali itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori dell’HIV-proteasi (es. nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone (vedere il paragrafo 4.5).

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Posologia

L’intervallo di dosaggio è di 5-80 mg/die assunti per via orale, in dose singola la sera. Gli aggiustamenti posologici, se richiesti, devono essere fatti ad intervalli di non meno di 4 settimane, sino a un massimo di 80 mg/die somministrati in una singola dose alla sera. Il dosaggio di 60 e 80 mg è raccomandato solo nei pazienti adulti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari.

Ipercolesterolemia

Il paziente deve essere posto in regime di dieta standard per ridurre i livelli di colesterolo e deve continuare questa dieta anche durante il trattamento con simvastatina. Il dosaggio iniziale è abitualmente di 10-20 mg/die somministrato in dose singola alla sera. I pazienti per i quali è necessaria una ampia riduzione del C-LDL (superiore al 45%) possono iniziare la terapia con 20-40 mg/die somministrati in dose singola alla sera. Gli aggiustamenti posologici, se necessari, devono essere eseguiti come specificato precedentemente.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggio raccomandato di simvastatina è di 40 mg/die alla sera o 80 mg/die suddivisi in 3 dosi singole da 20 mg, 20 mg e una dose alla sera da 40 mg. In questi pazienti simvastatina va utilizzata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi), o nel caso in cui questi trattamenti non siano disponibili.

Prevenzione cardiovascolare

La dose abituale di simvastatina è da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologia può essere iniziata in concomitanza alla dieta e all’esercizio fisico. Gli aggiustamenti posologici, se necessari, devono essere eseguiti come specificato precedentemente.

Terapia concomitante

Simvastatina è efficace sia in monoterapia, sia in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire 2 ore prima o almeno 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.

Nei pazienti in trattamento con ciclosporina, danazolo, gemfibrozil o altri fibrati (eslcuso fenofibrato) in concomitanza a simvastatina, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg/die. Nei pazienti che assumono amiodarone o verapamil in concomitanza con simvastatina, il dosaggio di quest’ultima non deve superare i 20 mg/die (vedere i paragrafi 4.4. e 4.5).

Posologia nell’insufficienza renale

Non sono necessarie modificazioni posologiche nei pazienti con insufficienza renale moderata. Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min), i dosaggi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutati e, se ritenuto necessario, somministrati con cautela.

Uso nei pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio.

Uso nei bambini e negli adolescenti (10-17 anni di età)

Per i bambini e gli adolescenti (maschi stadio di Tanner II e superiori e femmine almeno un anno post-menarca, 10-17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose iniziale abituale raccomandata è 10 mg una volta al giorno, alla sera. I bambini e gli adolescenti devono seguire una dieta ipolipidica standard prima di iniziare il trattamento con simvastatina; tale dieta deve essere continuata durante il trattamento con simvastatina.

Il range di dosaggio raccomandato è 10-40 mg/die, la dose massima raccomandata è 40 mg/die. Le dosi devono essere personalizzate in base allo scopo della terapia, come indicato dalle raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere i paragrafi 4.4 e 5.1). Gli aggiustamenti devono essere effettuati a intervalli di 4 settimane o più.

L’esperienza con simvastatina nei bambini in età pre-puberale è limitata.

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Avvertenze e precauzioni

Miopatia/rabdomiolisi

Simvastatina, come altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, può occasionalmente causare miopatia, che si manifesta con dolore, dolorabilità o debolezza muscolare associate a innalzamenti dei livelli della creatin-chinasi (CK) di oltre dieci volte il limite superiore della norma (ULN). La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, molto raramente con esiti fatali. Il rischio di miopatia è incrementato in caso di livelli elevati di attività inibitoria dell’HMG-CoA reduttasi nel plasma.

Come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi risulta collegato al dosaggio. In studi clinici in cui 41.050 pazienti sono stati trattati con simvastatina, con 24.747 (circa il 60%) trattati per almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia è stata di circa 0,02%, 0,08% e 0,53% a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi i pazienti sono stati attentamente monitorati e sono stati esclusi alcuni prodotti medicinali interagenti.

Misurazione dei livelli di creatin-chinasi

I livelli di creatin-chinasi (CK) non devono essere misurati dopo un esercizio intenso o in presenza di una qualsiasi causa alternativa plausibile che giustifichi il loro incremento, in quanto ciò rende difficile l’interpretazione dei dati. Se i livelli di CK sono significativamente aumentati rispetto ai valori basali (>5 x ULN), questi vanno rimisurati dopo 5/7 giorni per confermare i risultati.

Prima di iniziare il trattamento

Tutti i pazienti che iniziano una terapia con simvastatina, o quelli ai quali viene aumentato il dosaggio di simvastatina, vanno avvertiti del rischio di miopatia e della necessità di riferire prontamente la comparsa di dolori, dolorabilità e debolezza muscolare non spiegabili.

Cautela va prestata in caso di pazienti con fattori predisponenti la rabdomiolisi. Per poter stabilire un valore basale di riferimento, i livelli di CK vanno misurati prima di iniziare il trattamento nei seguenti casi:

· Anziani (età superiore ai 70 anni)

· Compromissione della funzionalità renale

· Ipotiroidismo non controllato

· Anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari

· Anamnesi di tossicità muscolare associata all’impiego di una statina o di un fibrato

· Abuso di alcool

In questi casi, occorre tener conto del rapporto rischio/beneficio e si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente. Se il paziente ha precedentemente manifestato un qualche tipo di disturbo muscolare associato all’impiego di un fibrato o di una statina, il trattamento con un diverso medicinale appartenente alla medesima classe va iniziato con estrema cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevate rispetto ai valori basali (>5 x ULN), il trattamento non deve essere iniziato.

In corso di trattamento

Qualora, mentre il paziente è in trattamento con una statina, si dovessero manifestare dolori muscolari, debolezza o crampi, occorre misurare i livelli di CK. Se questi livelli, in assenza di intenso esercizio fisico, risultano significativamente aumentati (>5 x ULN), il trattamento va interrotto. Se i sintomi muscolari sono gravi e creano disagio, anche se i livelli di CK risultano <5 x ULN, va presa in considerazione l’interruzione del trattamento. Se, per un qualsiasi motivo, si sospetta una miopatia, il trattamento va interrotto.

Se la sintomatologia regredisce e i valori di CK tornano alla normalità, può essere presa in considerazione la reintroduzione della statina o l’introduzione di una statina alternativa, al dosaggio più basso e con uno stretto monitoraggio.

La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente sospesa pochi giorni prima di essere sottoposti a interventi di chirurgia maggiore di elezione e nel caso sopraggiungano condizioni medico-chirurgiche importanti.

Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazione con i medicinali (vedere il paragrafo 4.5).

Il rischio di miopatia e di rabdomiolisi risulta significativamente incrementato dall’utilizzo contemporaneo di simvastatina e di potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), nefazodone), così come di gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere il paragrafo 4.2).

Il rischio di miopatia e di rabdomiolisi risulta, inoltre, incrementato dall’utilizzo contemporaneo di altri fibrati, o dall’assunzione contemporanea di amiodarone o verapamil con dosaggi elevati di simvastatina (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5). Esiste anche un leggero incremento del rischio quando il diltiazem viene assunto insieme a simvastatina 80 mg. Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico e statine (vedere il paragrafo 4.5)

Conseguentemente, per quanto riguarda gli inibitori del CYP3A4, l’utilizzo contemporaneo di simvastatina e itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone risulta controindicato (vedere i paragrafi 4.3 e 4.5).

Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina è inevitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa durante il trattamento. Inoltre, occorre prestare cautela nei casi di associazione tra la simvastatina e altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5). L’assunzione concomitante di succo di pompelmo e simvastatina va evitata.

La dose di simvastatina non deve eccedere i 10 mg giornalieri nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina, danazolo o gemfibrozil. L’utilizzo combinato di simvastatina e gemfibrozil deve essere evitato, finché non risulti probabile che il beneficio superi l’incremento di rischio derivante da tale combinazione di medicinali. I benefici prodotti dall’utilizzo combinato di simvastatina 10 mg/die e di altri fibrati (escluso fenofibrato), niacina o ciclosporina o danazolo vanno attentamente soppesati in relazione ai rischi potenziali di queste combinazioni (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5).

Cautela va prestata nei casi in cui fenofibrato o niacina (≥ 1 g/die) sia prescritto insieme a simvastatina, dal momento che entrambi gli agenti, se somministrati da soli, possono provocare miopatia.

L’utilizzo combinato di simvastatina a dosaggi superiori a 20 mg giornalieri e di amiodarone o verapamil va evitato finché non risulti probabile che il beneficio clinico superi il rischio incrementato di miopatia (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5).

Se l’associazione è necessaria, i pazienti che assumono acido fusidico e simvastatina devono essere strettamente monitorati (vedere il paragrafo 4.5). Si può considerare la sospensione temporanea del trattamento con simvastatina.

Effetti epatici

Negli studi clinici, in un numero ristretto di pazienti adulti che hanno assunto simvastatina, si è verificato un incremento persistente (fino a >3 x ULN) delle transaminasi. Quando tali pazienti hanno interrotto o sospeso l’assunzione di simvastatina, i livelli delle transaminasi solitamente sono tornati lentamente a quelli pre-trattamento.

Si raccomanda di effettuare test sulla funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e, successivamente, nei casi in cui sia clinicamente indicato. In caso di un progressivo aumento della dose da 60 e 80 mg, i pazienti devono essere sottoposti ad un test addizionale prima di incominciare tale aumento, 3 mesi dopo il progressivo aumento a 60 e 80 mg e successivamente a intervalli periodici (per esempio ogni sei mesi) nel corso del primo anno di trattamento. Particolare attenzione va prestata ai pazienti che sviluppino livelli di transaminasi elevati: in tali pazienti, le misurazioni vanno prontamente ripetute e poi effettuate con maggiore frequenza. Se i livelli delle transaminasi mostrano un progressivo aumento, il trattamento con simvastatina va interrotto, soprattutto se questi si elevano fino a 3 x ULN e sono persistenti.

Il prodotto va utilizzato con cautela dai pazienti che consumano notevoli quantità di alcool.

Come nel caso di altri agenti ipolipemizzanti, seguendo la terapia con simvastatina è stato riportato un moderato (<3 x ULN) aumento delle transaminasi. Tali cambiamenti si sono manifestati subito dopo l’inizio della terapia con simvastatina, spesso sono risultati transitori, non sono stati accompagnati da alcuna sintomatologia e non hanno richiesto l’interruzione del trattamento.

Uso nei bambini e negli adolescenti (10-17 anni di età)

La sicurezza e l’efficacia di simvastatina nei pazienti dai 10 ai 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato condotto su adolescenti (maschi stadio di Tanner II e superiori e femmine almeno un anno post-menarca). I pazienti trattati con simvastatina hanno presentato un profilo di eventi avversi generalmente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. In questa popolazione non sono stati studiati dosaggi superiori a 40 mg. In questo studio controllato limitato non vi è stato alcun effetto rilevabile sulla crescita o sulla maturazione sessuale degli adolescenti maschi o femmine, né qualsiasi effetto sulla durata del ciclo mestruale delle femmine (vedere i paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1). Durante la terapia con simvastatina le adolescenti femmine devono essere consigliate sui metodi contraccettivi appropriati (vedere i paragrafi 4.3 e 4.6). Nei pazienti di età <18 anni, l’efficacia e la sicurezza non sono state studiate per periodi di trattamento di durata >48 settimane e gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale e sessuale sono sconosciuti. Simvastatina non è stata studiata nei pazienti di età inferiore ai 10 anni, né nei bambini in età pre-puberale e nelle ragazze pre-menarca.

Malattia interstiziale del polmone

Con alcune statine sono stati riportati casi eccezionali di malattia interstiziale del polmone, specialmente nella terapia a lungo termine (vedere il paragrafo 4.8). I relativi sintomi possono includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento delle condizioni generali del paziente (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta lo sviluppo nel paziente della malattia interstiziale del polmone, la terapia con la statina deve essere sospesa.

Eccipiente

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

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Interazioni

Studi di interazione son stati condotti solo negli adulti

Interazioni farmacodinamiche

Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli

Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, risulta incrementato in caso di assunzione contemporanea di fibrati e niacina (acido nicotinico) (≥1 g/die). Inoltre, esiste un’interazione di carattere farmacocinetico con il gemfibrozil che si traduce in un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere Interazioni farmacocinetiche e i paragrafi 4.2 e 4.4). Quando simvastatina e fenofibrato vengono assunti contemporaneamente, non ci sono evidenze che il rischio di miopatia superi il totale dei rischi individuali di ciascun agente. Non sono disponibili adeguati dati di farmacovigilanza e di farmacocinetica per altri fibrati.

Interazioni farmacocinetiche

Le raccomandazioni circa la prescrizione di medicinali che interagiscono sono sintetizzate nella tabella sottostante (ulteriori informazioni sono fornite nel testo; vedere anche i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4)

Interazioni con medicinali associate a un aumentato rischio di miopatia/rabdomiolisi

Agenti che interagiscono Raccomandazioni circa la prescrizione
Potenti inibitori del CYP3A4:  
Itraconazolo Controindicati con simvastatina
Ketoconazolo
Posaconazolo
Eritromicina
Claritromicina
Telitromicina
Inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir)
Nefazodone
Gemfibrozil Da evitare. Se necessario, non superare la dose di 10 mg di simvastatina al giorno
Ciclosporina Non superare la dose di 10 mg di simvastatina al giorno
Danazolo
Altri fibrati (eccetto fenofibrato)
Amiodarone Non superare la dose di 20 mg di simvastatina al giorno
Verapamil
Diltiazem Non superare la dose di 40 mg di simvastatina
Amlodipina
Acido fusidico I pazienti devono essere strettamente monitorati. Si deve considerare la sospensione temporanea del trattamento con simvastatina.
Succo di pompelmo Evitare l’assunzione di succo di pompelmo durante la terapia con simvastatina

Effetti di altri medicinali su simvastatina

Interazioni che coinvolgono inibitori del CYP3A4

Simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi incrementando la concentrazione dell’attività inibitoria dell’HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell’HIV proteasi (es. nelfinavir) e nefazodone. L’assunzione contemporanea di itraconazolo aumenta di oltre 10 volte l’esposizione all’acido simvastatinico (il metabolita attivo beta-idrossiacido). Telitromicina aumenta di 11 volte l’esposizione all’acido simvastatinico.

Per questi motivi, l’associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori dell’HIV proteasi (es. nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicata.

Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina è inevitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa durante il trattamento. Inoltre, occorre prestare cautela nei casi di associazione tra simvastatina e altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, ciclosporina, verapamil o diltiazem (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).

Fluconazolo

Sono stati segnalati rari casi di rabdomiolisi associata a somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedere paragrafo 4.4).

Ciclosporina

Il rischio di miopatia/rabdomiolisi risulta incrementato dall’assunzione contemporanea di ciclosporina, soprattutto con dosaggi elevati di simvastatina (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).

Pertanto, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg giornalieri in caso di pazienti in terapia concomitante con ciclosporina. Anche se il meccanismo non è del tutto chiaro, è stato dimostrato che la ciclosporina incrementa l’AUC degli inibitori HMG-CoA reduttasi. L’aumento dell’acido simvastatinico probabilmente è in parte dovuto all’inibizione del CYP3A4.

Danazolo

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla concomitante somministrazione di danazolo e alte dosi di simvastatina (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4)

Gemfibrozil

Gemfibrozil aumenta di 1,9 volte l’AUC dell’acido simvastatinico, probabilmente a causa dell’inibizione della via dell’acido glucuronico (vedere i paragrafi 4.2, 4.4).

Amlodipina

In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante con amlodopina ha portato ad un incremento di 1,4 volte della concentrazione di picco (Cmax) e aumento di 1,3 volte dell'esposizione totale (area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dei metaboliti attivi di simvastatina senza alterarne l’effetto ipocolesterolemizzante. La rilevanza clinica dell'interazione non è nota.

Amiodarone e verapamil

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi risulta incrementato dall’assunzione contemporanea di amiodarone o verapamil e dosi elevate di simvastatina (vedere il paragrafo 4.4).

In una sperimentazione clinica ancora in corso, è stata riportata miopatia dal 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone.

Un’analisi delle sperimentazioni cliniche disponibili ha mostrato un’incidenza di miopatia pari a circa l’1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg o 80 mg e verapamil. In uno studio farmacocinetico, la contemporanea assunzione di verapamil ha aumentato di 2,3 volte l’esposizione all’acido simvastatinico, probabilmente in parte a causa dell’inibizione del CYP3A4. Per questi motivi, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg giornalieri nei pazienti che stanno contemporaneamente assumendo amiodarone o verapamil, a meno che il beneficio clinico non superi l’aumentato rischio di insorgenza di miopatia e rabdomiolisi.

Diltiazem

Un’analisi delle sperimentazioni cliniche disponibili ha mostrato un’incidenza dell’1% di miopatia nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e diltiazem. Il rischio di miopatia nei pazienti in trattamento con simvastatina 40 mg non è risultato incrementato dalla somministrazione contemporanea di diltiazem (vedere il paragrafo 4.4).

In uno studio farmacocinetico, la somministrazione contemporanea di diltiazem ha aumentato di 2,7 volte l’esposizione all’acido simvastatinico, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Pertanto, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 40 mg giornalieri nei pazienti in terapia concomitante con diltiazem, finché non risulti probabile che il beneficio clinico superi il rischio incrementato di insorgenza di miopatia e rabdomiolisi.

Acido fusidico

Il rischio di miopatia può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico e statine, inclusa simvastatina. Sono stati riportati casi isolati di rabdomiolisi con simvastatina. Può essere presa in considerazione la sospensione temporanea del trattamento con simvastatina. Se necessario, i pazienti che assumono acido fusidico e simvastatina devono essere strettamente monitorati (vedere il paragrafo 4.4)

Succo di pompelmo

Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L’assunzione concomitante di notevoli quantità (più di un litro al giorno) di succo di pompelmo e di simvastatina aumenta di 7 volte l’esposizione all’acido simvastatinico. Anche l’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e di simvastatina alla sera aumenta di 1,9 volte tale esposizione. Pertanto, durante la terapia con simvastatina deve essere evitata l’assunzione di succo di pompelmo.

Colchicina

Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi con la somministrazione concomitante di colchicina e simvastatina in pazienti con insufficienza renale. Si consiglia un attento monitoraggio clinico di questi pazienti che assumono questa combinazione.

Rifampicina

Poiché la rifampicina è un potente induttore del CYP3A4, i pazienti in terapia a lungo termine con rifampicina (es. trattamento della tubercolosi) si può verificare una perdita di efficacia della simvastatina. In uno studio di farmacocinetica su volontari sani, l'area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) per l’acido simvastatinico era diminuita del 93% con la somministrazione concomitante di rifampicina.

Anticoagulanti orali

In due studi clinici, uno su volontari sani e l’altro su pazienti ipercolesterolemici, simvastatina 20-40 mg/die ha determinato un modesto potenziamento dell’effetto degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina, espresso come International Normalized Ratio (INR), è aumentato rispetto al basale di 1,7-1,8 e di 2,6-3,4 volte rispettivamente nei volontari sani e nei pazienti ipercolesterolemici. Sono stati riportati casi molto rari di elevazione dell’INR. Nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici, occorre determinare il tempo di protrombina prima di iniziare la somministrazione di simvastatina e, durante il periodo iniziale della terapia, con una frequenza tale da assicurarsi che non si verifichino alterazioni significative del tempo di protrombina. Una volta documentata la stabilità del tempo di protrombina, l’esame potrà essere ripetuto con la periodicità di solito raccomandata nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici. è opportuno ripetere la stessa procedura nel caso si modifichi il dosaggio o si sospenda la somministrazione di simvastatina. Nei pazienti non in trattamento con anticoagulanti, la terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamenti o a variazioni del tempo di protrombina.

Effetti di simvastatina sulla farmacocinetica di altri medicinali

Simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Pertanto, non ci si aspetta che simvastatina modifichi le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4.

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Effetti indesiderati

Le frequenze dei seguenti effetti indesiderati, che sono stati riportati nel corso di studi clinici e/o dell’uso post-marketing, sono classificate sulla base di una valutazione della loro incidenza nel corso di ampi studi clinici, a lungo termine, controllati con placebo, inclusi gli studi HPS e 4S rispettivamente con 20.536 e 4444 pazienti (vedere il paragrafo 5.1). Per quanto riguarda lo studio HPS sono stati registrati unicamente gli effetti indesiderati gravi, così come i casi di mialgia e di aumento delle transaminasi e dei livelli di CK. Per quanto riguarda invece lo studio 4S, sono stati registrati tutti gli effetti indesiderati elencati sotto. Se il tasso di incidenza degli effetti indesiderati legati a simvastatina, in queste sperimentazioni, è risultato inferiore o simile a quello del placebo, ed erano presenti simili rapporti spontanei di eventi di causa ragionevolmente analoga, tali effetti indesiderati sono stati catalogati come “rari”.

Nello studio HPS (vedere il paragrafo 5.1) che ha coinvolto 20.536 pazienti trattati con 40 mg/die di simvastatina (n=10.269) o placebo (n=10.267), sono stati confrontati i profili di sicurezza riscontrabili nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg e in quelli trattati con placebo, per una media di 5 anni. La percentuale di interruzioni del trattamento a causa degli effetti indesiderati è risultata simile (4,8% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg contro 5,1% nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia è risultata <0,1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg. Nello 0,21% (n = 21) dei pazienti trattati con simvastatina 40 mg e nello 0,09% (n = 9) dei pazienti trattati con placebo si è manifestato un aumento delle transaminasi (>3 x ULN confermata nel test ripetuto).

La frequenza degli effetti indesiderati è stata classificata come segue:

molto comune (> 1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/1.000), Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Rara: anemia

Disturbi psichiatrici

Molto raro: insonnia

Non nota: depressione

Patologie del sistema nervoso

Rara: cefalea, parestesia, capogiri, neuropatia periferica

Molto raro: compromissione della memoria

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non nota: malattia interstiziale del polmone (vedere il paragrafo 4.4)

Patologie gastrointestinali

Rara: stipsi, dolore addominale, flatulenza, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite

Patologie epatobiliari

Rara: epatite/ittero

Molto rara: insufficienza epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Rara: eruzione cutanea, prurito, alopecia

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Rara: miopatia* (inclusa miosite), rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere il paragrafo 4.4), mialgia e crampi muscolari

* In uno studio clinico, si è verificata comunemente miopatia in pazienti trattati con simvastatina 80 mg/die rispetto a pazienti trattati con 20 mg/die (1,0% vs 0,02%, rispettivamente).

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Non nota: disfunzione erettile

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Rara: astenia

è stata raramente segnalata un’apparente sindrome di ipersensibilità, associata ad alcuni dei seguenti sintomi: angioedema, sindrome tipo lupus eritematoso, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e senso di malessere.

Esami diagnostici

Rara: aumento delle transaminasi (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, g-glutamil-transpeptidasi - vedere il paragrafo 4.4. Effetti epatici), aumenti della fosfatasi alcalina, incrementi dei livelli della CK (vedere il paragrafo 4.4)

I seguenti ulteriori effetti indesiderati sono stati segnalati con statine:

- disturbi del sonno, inclusi incubi

- perdita di memoria

- disfunzione sessuale

Bambini e adolescenti (10-17 anni di età)

In uno studio di 48 settimane che ha coinvolto bambini e adolescenti (maschi di stadio Tanner II e superiore e femmine almeno un anno post-menarca) di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 175), il profilo di sicurezza e tollerabilità del gruppo trattato con simvastatina è stato generalmente simile a quello del gruppo trattato con placebo.

Gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale e sessuale sono sconosciuti. Non sono attualmente disponibili dati sufficienti dopo un anno di trattamento (vedere i paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Simvastatina è controindicata in gravidanza (vedere il paragrafo 4.3).

La sicurezza del prodotto nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono stati riportati rari casi di anomalie congenite in seguito all’esposizione intrauterina agli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, in un’analisi prospettica di circa 200 gravidanze, esposte nel corso del primo trimestre a simvastatina o ad altro inibitore dell’HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l’incidenza di anomalie congenite è risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Queste gravidanze sono state statisticamente sufficienti a escludere un incremento di 2,5 volte o maggiore delle anomalie congenite, rispetto all’incidenza di base.

Sebbene non ci siano prove che l’incidenza delle anomalie congenite nei figli di pazienti trattati con simvastatina o con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento con simvastatina seguito dalla madre potrebbe ridurre i livelli fetali di mevalonato, che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e, solitamente, l’interruzione nell’assunzione di farmaci ipolipemizzanti in gravidanza dovrebbe avere un impatto minimo sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria. Per tali motivi, simvastatina non deve essere assunta dalle donne in gravidanza, che stiano pianificando una gravidanza o che sospettino una gravidanza. Il trattamento con simvastatina deve essere sospeso per tutta la durata della gravidanza o finché non sia stato accertato che la donna non è incinta (vedere il paragrafo 4.3 e 5.3).

Allattamento

Non è noto se simvastatina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno e considerata la potenzialità di reazioni avverse serie causate da simvastatina, le donne che assumono simvastatina non devono allattare al seno (vedere il paragrafo 4.3).

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Conservazione

Blister

Non conservare a una temperatura superiore ai 30°C.

Conservare i blister nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.

Flacone

Non conservare a una temperatura superiore ai 30°C.

Conservare il flacone nella confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce.

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Malattie Collegate: 3

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Ultima modifica: 19-09-2013
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