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ALTRI ANTINEOPLASTICI

SPRYCEL

30CPR RIV 80MG

BRISTOL-MYERS SQUIBB Srl

Descrizione prodotto

SPRYCEL*30CPR RIV 80MG

Principio attivo

DASATINIB MONOIDRATO

Forma farmaceutica

COMPRESSE RIVESTITE

ATC livello 3

ALTRI ANTINEOPLASTICI

Tipo prodotto

FARMACO OSPED. ESITABILE

Prezzo al pubblico

6626.92


Codice ATC livello 5:
L01XE06

Codice AIC:
37400138


Non contiene glutine
Contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

SPRYCEL è indicato per il trattamento di pazienti adulti con:

• Leucemia Mieloide Cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) in fase cronica, di nuova diagnosi.

• Leucemia Mieloide Cronica (LMC), in fase cronica, accelerata o in fase blastica con resistenza o intolleranza ad una precedente terapia comprendente imatinib mesilato.

• Leucemia linfoblastica acuta (LLA) Ph+ e LMC in fase blastica linfoide con resistenza o intolleranza ad una precedente terapia.

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Composizione

Ogni compressa rivestita con film contiene 80 mg di dasatinib (come monoidrato).

Eccipienti con effetti noti:

Ogni compressa contiene 108 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina

Croscarmellosa sodica

Idrossipropilcellulosa

Magnesio stearato

Film di rivestimento

Ipromellosa

Titanio biossido

Macrogol 400

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Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

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Posologia

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con leucemia.

Posologia

La dose iniziale raccomandata per la LMC in fase cronica è di 100 mg di dasatinib una volta al giorno, somministrata per via orale.

La dose iniziale raccomandata per la LMC in fase accelerata, in fase blastica mieloide o linfoide (fase avanzata) o per LLA Ph+ è di 140 mg una volta al giorno, somministrata per via orale (vedere paragrafo 4.4).

Durata del trattamento

Negli studi clinici, il trattamento con SPRYCEL è stato continuato fino alla progressione della malattia o fino a quando non è stato più tollerato dal paziente. L’effetto dell’interruzione del trattamento dopo il raggiungimento di una risposta citogenetica completa (CCyR) non è stato studiato.

Per ottenere la dose raccomandata, SPRYCEL è disponibile in compresse rivestite con film da 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg e 140 mg. Si raccomanda l’incremento o la riduzione della dose sulla base della risposta e della tollerabilità del paziente.

Aumento della dose

Negli studi clinici in pazienti adulti affetti da LMC e LLA Ph+, l’aumento della dose a 140 mg (LMC in fase cronica) una volta al giorno o a 180 mg una volta al giorno (LMC in fase avanzata o LLA Ph+) è stato permesso in caso di mancato ottenimento di una risposta ematologica o citogenetica alla dose iniziale raccomandata.

Adeguamento della dose in caso di reazioni avverse

Mielosoppressione

Negli studi clinici, la mielosoppressione è stata gestita con la sospensione, con la riduzione della dose o con l’interruzione della terapia. Sono state effettuate trasfusioni di piastrine ed emazie quando appropriato. Il fattore di crescita ematopoietico è stato utilizzato in pazienti con mielosoppressione resistente.

Le linee guida per le modifiche della dose sono riassunte nella Tabella 1.

Tabella 1: Aggiustamenti della dose in caso di neutropenia e trombocitopenia

LMC in fase cronica (dose iniziale 100 mg una volta al giorno) ANC < 0,5 x 109/l e/o piastrine < 50 x 109/l 1) Sospendere il trattamento fino a ANC ≥ 1,0 x 109/l e piastrine ≥ 50 x 109/l.
2) Riprendere il trattamento alla dose iniziale di partenza.
3) Se le piastrine < 25 x 109/l e/o in caso si ripresenti ANC < 0,5 x 109/l per più di 7 giorni, ripetere quanto descritto al punto 1 e riprendere il trattamento con una dose ridotta di 80 mg una volta al giorno secondo episodio. Per il terzo episodio, ridurre ulteriormente la dose a 50 mg una volta al giorno (per pazienti con nuova diagnosi) o interrompere (nei pazienti resistenti o intolleranti ad una precedente terapia comprendente imatinib).
LMC in fase accelerata e blastica e LLA Ph+ (dose iniziale 140 mg una volta al giorno) ANC < 0,5 x 109/l e/o piastrine < 10 x 109/l 1) Controllare se la citopenia è correlata alla leucemia (aspirato o biopsia midollare).
2) Se la citopenia non è correlata alla leucemia, interrompere il trattamento fino a quando ANC ≥ 1,0 x 109/l e le piastrine ≥ 20 x 109/l e riprendere alla dose iniziale di partenza.
3) Se si verifica di nuovo la citopenia, ripetere quanto descritto al punto1 e riprendere il trattamento alla dose ridotta di 100 mg una volta al giorno (secondo episodio) o di 80 mg una volta al giorno (terzo episodio).
4) Se la citopenia è correlata alla leucemia, considerare un aumento della dose a 180 mg una volta al giorno.

ANC: conta assoluta dei neutrofili

Reazioni avverse non ematologiche

Se si verifica una reazione avversa moderata non ematologica, di grado 2, con dasatinib, il trattamento deve essere sospeso fino a quando non si risolve l’evento o non si ritorna a una condizione basale. Se questo è il primo episodio, riprendere il trattamento con la stessa dose e con una dose ridotta se è un evento ricorrente. Se si verifica una reazione avversa grave, grado 3 o 4, non ematologica con dasatinib il trattamento deve essere sospeso fino a quando non si risolve l’evento. In seguito, il trattamento può essere ripreso quando appropriato, con una dose ridotta, a seconda della gravità iniziale dell’evento. Per pazienti con LMC in fase cronica che hanno ricevuto 100 mg una volta al giorno, si raccomanda, se necessario, una riduzione della dose a 80 mg una volta al giorno con una ulteriore riduzione da 80 mg una volta al giorno a 50 mg una volta al giorno. In pazienti con LMC in fase avanzata o LLA Ph+ che hanno ricevuto 140 mg una volta al giorno, si raccomanda, se necessario, una riduzione della dose a 100 mg una volta al giorno con una ulteriore riduzione da 100 mg una volta al giorno a 50 mg una volta al giorno.

Versamento pleurico: se viene diagnosticato un versamento pleurico, interrompere il trattamento con dasatinib fino a quando il paziente non è asintomatico o è ritornato alla condizione basale. Se l’episodio non migliora entro una settimana circa, considerare un ciclo di diuretici o di corticosteroidi o ambedue contemporaneamente (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Dopo la risoluzione del primo episodio, considerare la reintroduzione di dasatinib con la stessa dose. Dopo la risoluzione di un successivo episodio, reintrodurre dasatinib con una dose ridotta. Dopo la risoluzione di un episodio grave (grado 3 o 4), il trattamento può essere adeguatamente ripreso con una dose ridotta in base alla gravità iniziale dell’evento.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di SPRYCEL nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili (vedere paragrafo 5.1).

Pazienti anziani

In questi pazienti non sono state osservate differenze farmacocinetiche correlate all’età clinicamente rilevanti. Non è necessaria una specifica raccomandazione di dose nei pazienti anziani.

Insufficienza epatica

Ai pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave può essere somministrata la dose di partenza raccomandata. Comunque, SPRYCEL deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Insufficienza renale

Non sono stati effettuati studi clinici con SPRYCEL in pazienti con funzione renale ridotta (dallo studio condotto in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi sono stati esclusi i pazienti con concentrazione della creatinina sierica > 3 volte il limite superiore del range normale e dagli studi condotti in pazienti con LMC in fase cronica con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib sono stati esclusi pazienti con concentrazione della creatinina sierica > 1,5 volte il limite superiore del range normale). Poiché la clearance renale del dasatinib e dei suoi metaboliti è < 4%, non si prevede una diminuzione nella clearance corporea totale nei pazienti con insufficienza renale.

Modo di somministrazione

SPRYCEL deve essere somministrato per via orale.

Le compresse non devono essere masticate o frantumate per ridurre al minimo il rischio di esposizione cutanea, devono essere deglutite intere. Possono essere assunte con o senza cibo e sempre al mattino o alla sera.

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Avvertenze e precauzioni

Interazioni clinicamente rilevanti

Dasatinib è un substrato ed un inibitore del citocromo P450 (CYP) 3A4. Pertanto, c’è un potenziale rischio di interazione con altri medicinali somministrati contemporaneamente che sono metabolizzati principalmente da CYP3A4 o che ne modulano l’attività (vedere paragrafo 4.5).

L’uso concomitante di dasatinib e di medicinali che inibiscono fortemente l’attività di CYP3A4 (per es. ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina) può aumentare l’esposizione al dasatinib. Pertanto, in pazienti che ricevono dasatinib non è raccomandata la somministrazione contemporanea di un potente inibitore del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di dasatinib e di medicinali che inducono l’attività di CYP3A4 (per es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o preparazioni a base di piante medicinali contenenti Hypericum perforatum, anche noto come erba di San Giovanni) può ridurre significativamente l’esposizione al dasatinib, aumentando potenzialmente il rischio di fallimento terapeutico. Pertanto, in pazienti che ricevono dasatinib si deve scegliere la somministrazione contemporanea di medicinali alternativi con minore potenziale di induzione del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).

L’uso concomitante di dasatinib e di un substrato di CYP3A4 può aumentare l’esposizione al substrato stesso. Pertanto, si richiede cautela nel somministrare contemporaneamente dasatinib e substrati del CYP3A4 con ristretto indice terapeutico, quali astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, quinidina, bepridil o alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina) (vedere paragrafo 4.5).

L’uso concomitante di dasatinib e di istamina–2 (H2) antagonisti (per es. famotidina), di inibitori della pompa protonica (per es. omeprazolo) o di alluminio idrossido/magnesio idrossido può ridurre l’esposizione al dasatinib. Quindi, H2 antagonisti e inibitori della pompa protonica non sono raccomandati e i prodotti contenenti alluminio idrossido/magnesio idrossido devono essere somministrati fino a 2 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione di dasatinib (vedere paragrafo 4.5).

Popolazioni particolari

Sulla base dei risultati di uno studio di farmacocinetica a dose singola, pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave possono ricevere la dose di partenza raccomandata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). A causa dei limiti di questo studio clinico, si raccomanda cautela nel somministrare dasatinib a pazienti con disfunzione epatica (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni avverse importanti

Mielosoppressione

Il trattamento con dasatinib è associato ad anemia, neutropenia e trombocitopenia. Il verificarsi di questi eventi è più frequente in pazienti con LMC in fase avanzata o con LLA Ph+ piuttosto che in pazienti con LMC in fase cronica. Nei pazienti resistenti o intolleranti ad imatinib,si deve effettuare ogni settimana un emocromo completo per i primi 2 mesi ed in seguito ogni mese o secondo le indicazioni cliniche. Nei pazienti con LMC in fase cronica, di nuova diagnosi si deve effettuare ogni 2 settimane un emocromo completo per le prime 6 settimane, ogni 3 mesi per due anni ed in seguito ogni 6 mesi. La mielosoppressione è stata generalmente reversibile e di solito è stata gestita interrompendo temporaneamente dasatinib o riducendone la dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Sanguinamento

Nello studio di fase III in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, 1 paziente (< 1%) che ha ricevuto dasatinib ha manifestato emorragia di grado 3 o 4, dopo un follow–up minimo di 12 mesi, in confronto a 2 pazienti (1%) che hanno ricevuto imatinib. Negli studi clinici in pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib, si è verificata in meno dell’1% dei pazienti grave emorragia del sistema nervoso centrale (SNC). Otto casi sono stati fatali e 6 di questi sono stati associati ai Comuni Criteri di Tossicità (CTC) di trombocitopenia di grado 4. Emorragia gastrointestinale di grado 3 o 4 si è verificata nel 4% dei pazienti con resistenza o intolleranza alla predente terapia con imatinib e generalmente ha richiesto l’interruzione del trattamento e trasfusioni. Altre emorragie di grado 3 o 4 si sono verificate nel 2% dei pazienti con resistenza o intolleranza alla predente terapia con imatinib. La maggior parte degli eventi correlati al sanguinamento in questipazienti è stata tipicamente associata a trombocitopenia di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.8). Inoltre, le analisi delle piastrine in vitro ed in vivo suggeriscono che il trattamento con SPRYCEL influisce in modo reversibile sull’attivazione delle piastrine.

I pazienti sono stati esclusi dalla partecipazione ai primi studi clinici con SPRYCEL se avevano assunto medicinali inibenti la funzione piastrinica o anticoagulanti. Nei successivi studi clinici, l’uso di anticoagulanti, acido acetilsalicilico e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) contemporaneamente a SPRYCEL è stato consentito se la conta piastrinica era > 50.000/mm³–75.000/mm³. Si deve usare cautela nel caso in cui i pazienti devono assumere medicinali che inibiscono la funzione piastrinica o anticoagulanti.

Ritenzione di liquidi

Dasatinib è associato a ritenzione di liquidi. Nello Studio clinico di Fase III in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, dopo un follow–up minimo di 12 mesi è stata riportata ritenzione di liquidi di grado 3 o 4 in 2 pazienti (1%) in ognuno dei gruppi di trattamento con dasatinib e imatinib (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici in pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib, è stata riportata ritenzione di liquidi di grado 3 o 4 nell’ 11% dei pazienti, inclusi versamento pleurico e pericardico di grado 3 o 4 riportati rispettivamente nel 7% e nel 2% dei pazienti. In questi studi, sono stati riportati ascite di grado 3 o 4 e edema generalizzato ognuno in < 1% dei pazienti ed edema polmonare di grado 3 o 4 è stato riportato nell’1% dei pazienti.

Pazienti che presentano sintomi suggestivi di versamento pleurico come dispnea o tosse secca devono essere esaminati con radiografia del torace. Un versamento pleurico di grado 3 o 4 può richiedere la toracocentesi e l’ossigenoterapia. La ritenzione dei liquidi è stata solitamente gestita con misure di supporto, quali diuretici e brevi cicli di steroidi (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Mentre il profilo di sicurezza di SPRYCEL nella popolazione anziana è stato simile a quello della popolazione più giovane, i pazienti da 65 anni di età in poi hanno più probabilità di avere ritenzione di liquidi e dispnea e devono essere monitorati attentamente. In due studi di Fase III, per la definizione della dose ottimale, ritenzione di liquidi è stata riportata meno frequentemente in pazienti trattati con somministrazione unica giornaliera rispetto a quelli trattati con due somministrazioni al giorno (vedere paragrafo 4.8).

Ipertensione Arteriosa Polmonare (PAH)

La PAH (ipertensione arteriosa polmonare pre–capillare confermata da cateterizzazione cardiaca destra) è stata riportata, in associazione al trattamento con dasatinib, in segnalazioni post–marketing (vedere paragrafo 4.8). In questi casi, la PAH è stata segnalata dopo l’inizio della terapia con dasatinib, anche dopo più di un anno di trattamento.

I pazienti devono essere valutati per segni e sintomi di patologie cardiopolmonari pre–esistenti all’inizio della terapia con dasatinib. All’inizio del trattamento, in ogni paziente con sintomi di patologie cardiache deve essere eseguito un ecocardiogramma, che deve anche essere preso inconsiderazione nei pazienti con fattori di rischio per patologie cardiache o polmonari.

I pazienti che sviluppano dispnea e affaticamento dopo aver iniziato la terapia con dasatinib devono essere valutati per eziologie comuni, che includono versamento pleurico, edema polmonare, anemia o infiltrazione polmonare. Secondo le raccomandazioni per la gestione delle reazioni avverse non ematologiche (vedere paragrafo 4.2), durante questa valutazione, la dose di dasatinib deve essere ridotta oppure la terapia deve essere interrotta. La diagnosi di PAH deve essere presa in considerazione se non venisse trovata alcuna spiegazione, o se non ci fosse alcun miglioramento con la riduzione della dose o l’interruzione della terapia. L’approccio diagnostico deve seguire le linee guida standard. Se la diagnosi di PAH è confermata, dasatinib deve essere interrotto definitivamente. Il follow–up deve essere eseguito secondo le linee guida standard. Nei pazienti con PAH, trattati con dasatinib, sono stati osservati miglioramenti dei parametri emodinamici e di quelli clinici dopo l’interruzione della terapia con dasatinib.

Prolungamento dell’intervallo QT

I dati in vitro suggeriscono che dasatinib ha il potenziale di prolungare la ripolarizzazione cardiaca ventricolare (intervallo QT) (vedere paragrafo 5.3). Nello Studio di Fase III condotto in 258 pazienti trattati con dasatinib e 258 pazienti trattati con imatinib, affetti da LMC in fase cronica di nuova diagnosi, con un follow–up minimo di 12 mesi,1 paziente (< 1%) in ogni gruppo ha riportato il prolungamento dell’intervallo QT come reazione avversa. Le variazioni mediane nel QTcF dal basale sono state di 3,0 msec nei pazienti trattati con dasatinib in confronto agli 8,2 msec nei pazienti trattati con imatinib. Un paziente (< 1%) per ciascun gruppo ha avuto un QTcF > 500 msec. In 865 pazienti con leucemia, trattati con dasatinib in studi clinici di fase II, i cambiamenti medi rispetto al basale dell’intervallo QTc, utilizzando il metodo Fridericia (QTcF), sono stati di 4–6 msec; il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% per tutti i cambiamenti medi rispetto al basale è stato < 7 msec (vedere paragrafo 4.8). Dei 2.182 pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib che avevano ricevuto dasatinib in studi clinici, 15 (1%) hanno riportato il prolungamento del QTc come reazione avversa. Ventuno di questi pazienti (1%) hanno sperimentato un QTcF > 500 msec.

Dasatinib deve essere somministrato con cautela in pazienti che hanno o possono sviluppare prolungamento dell’intervallo QTc. Tra questi sono inclusi i pazienti con ipopotassiemia o ipomagnesiemia, pazienti con sindrome congenita del QT lungo, pazienti in terapia con medicinali antiaritmici o altri medicinali che portano al prolungamento del QT e in terapia con alte dosi cumulative di antraciclina. L’ipopotassiemia o l’ipomagnesiemia devono essere corrette prima della assunzione di dasatinib.

Reazioni avverse cardiache

Dasatinib è stato studiato in uno studio clinico randomizzato in 519 pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, che includeva pazienti con precedente cardiopatia. In pazienti che assumevano dasatinib sono state riportate reazioni avverse cardiache di insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiaca e infarto fatale del miocardio. Gli eventi avversi cardiaci sono stati più frequenti nei pazienti con fattori di rischio o storia di cardiopatia. Pazienti con fattori di rischio (per es.: ipertensione, iperlipidemia, diabete) o storia di cardiopatia (per es.: precedente intervento percutaneo coronarico, coronaropatia documentata) devono essere monitorati attentamente per segni clinici o sintomi collegati a disfunzione cardiaca come dolore al petto, respiro corto e diaforesi.

Se si sviluppano tali segni o sintomi clinici, si consiglia ai medici di interrompere la somministrazione di dasatinib. Dopo risoluzione, si deve effettuare una valutazione funzionale prima di riprendere il trattamento con dasatinib. Dasatinib può essere somministrato nuovamente con la dose originale per eventi da lievi a moderati (≤ grado 2) e ripreso a dosi ridotte per eventi gravi (≥ grado 3) (vedere paragrafo 4.2). I pazienti che continuano il trattamento devono essere monitorati periodicamente.

Non sono stati inclusi negli studi clinici pazienti con disturbi cardiovascolari significativi o non sotto controllo.

Lattosio

Questo medicinale contiene 135 mg di lattosio monoidrato in una dose giornaliera di 100 mg e 189 mg di lattosio monoidrato in una dose giornaliera di 140 mg. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficienza della Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio–galattosio non devono assumere questo medicinale.

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Interazioni

Sostanze attive che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di dasatinib Gli studi in vitro indicano che dasatinib è un substrato del CYP3A4. L’uso concomitante di dasatinib e medicinali che inibiscono fortemente il CYP3A4 (per esempio: ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina) può aumentare l’esposizione a dasatinib. Pertanto, in pazienti che assumono dasatinib non è raccomandata la somministrazione sistemica di un potente inibitore del CYP3A4.

A concentrazioni clinicamente rilevanti, sulla base di sperimentazioni in vitro, il legame alle proteine plasmatiche di dasatinib è approssimativamente del 96%. Non sono stati effettuati studi per valutare l’interazione del dasatinib con gli altri medicinali che si legano alle proteine. La capacità di sostituzione e la sua rilevanza clinica non sono note.

Sostanze attive che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di dasatinib

Quando dasatinib è stato somministrato dopo 8 somministrazioni giornaliere serali con 600 mg di rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, l’AUC del dasatinib è stata ridotta dell’82%. Altri medicinali induttori dell’attività del CYP3A4 (per esempio: desametasone, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o preparazioni a base di piante medicinali contenenti Hypericum perforatum, anche nota come Erba di San Giovanni) possono anche aumentare il metabolismo e ridurre le concentrazioni plasmatiche di dasatinib. Pertanto, l’uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4 con dasatinib non è raccomandato. In pazienti nei quali sia indicato un trattamento con rifampicina o altri induttori del CYP3A4, devono essere usati medicinali alternativi con minore potenziale di induzione enzimatica.

H2 antagonisti ed inibitori della pompa protonica

La soppressione a lungo termine della secrezione gastrica acida da parte degli H2 antagonisti o degli inibitori della pompa protonica (per esempio: famotidina e omeprazolo) verosimilmente riduce l’esposizione al dasatinib. In uno studio clinico a dose singola in volontari sani, la somministrazione di famotidina 10 ore prima di una singola dose di SPRYCEL ha ridotto del 61% l’esposizione a dasatinib.

In uno studio su 14 soggetti sani, la somministrazione di una dose singola di 100 mg di SPRYCEL 22 ore dopo l’assunzione per 4 giorni di una dose da 40 mg di omeprazolo ha ridotto, allo steady state, l’AUC del dasatinib del 43% e la Cmax del dasatinib del 42%. Nei pazienti in terapia con SPRYCEL si deve prendere in considerazione l’uso di antiacidi al posto degli H2 antagonisti o degli inibitori della pompa protonica (vedere paragrafo 4.4).

Antiacidi

Dati non–clinici dimostrano che la solubilità di dasatinib dipende dal pH. In soggetti sani, l’uso concomitante di antiacidi contenenti alluminio idrossido/magnesio idrossido con SPRYCEL ha ridotto l’AUC di una dose singola di SPRYCEL del 55% e la Cmax del 58%. Tuttavia, quando gli antiacidi sono stati somministrati 2 ore prima di una singola dose di SPRYCEL non sono state osservate modifiche rilevanti nella concentrazione o nell’esposizione di dasatinib. Perciò gli antiacidi possono essere somministrati fino a 2 ore prima o 2 ore dopo SPRYCEL (vedere paragrafo 4.4).

Sostanze attive la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da dasatinib

L’uso concomitante di dasatinib e di un substrato del CYP3A4 può aumentare l’esposizione al substrato stesso. In uno studio su soggetti sani, una dose singola di 100 mg di dasatinib ha aumentato l’AUC e la Cmax di esposizione alla simvastatina, un noto substrato del CYP3A4, rispettivamente del 20 e del 37%. Non può essere escluso che l’effetto sia maggiore a seguito di dosi multiple di dasatinib. Pertanto, i substrati del CYP3A4 noti per avere un ristretto indice terapeutico (per esempio: astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, quinidina, bepridil o alcaloidi della segale cornuta [ergotamina, diidroergotamina]) devono essere somministrati con cautela in pazienti che assumono dasatinib (vedere paragrafo 4.4).

I dati in vitro indicano un rischio potenziale di interazione con i substrati del CYP2C8, come i glitazoni.

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Effetti indesiderati

Sommario del profilo di sicurezza

I dati sottoelencati riflettono l’esposizione a SPRYCEL in 2.440 pazienti in studi clinici, inclusi 258 pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi e 2.182 pazienti con LMC o LLA Ph+ resistenti o intolleranti a imatinib. Nello studio sui pazienti di nuova diagnosi, i pazienti hanno avuto un follow–up minimo di 36 mesi (dose iniziale 100 mg una volta al giorno) e negli studi su pazienti con LMC o LLA Ph+ resistenti o intolleranti a imatinib, 1520 pazienti hanno avuto un follow–up minimo di 24 mesi e 662 pazienti con LMC in fase cronica hanno avuto un follow–up minimo di 60 mesi (dose iniziale 100 mg una volta al giorno, 140 mg una volta al giorno, 50 mg due volte al giorno, o 70 mg due volte al giorno).

Nello Studio di Fase III in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi la durata mediana della terapia è stata di 37 mesi (range 0,03–50 mesi) per SPRYCEL e di 37 mesi (range 0,3–50 mesi) per imatinib; la dose media giornaliera assunta è stata di 99 mg e di 400 mg, rispettivamente. La durata mediana della terapia nei 2.182 pazienti con LMC o LLA Ph+ resistenti o intolleranti ad imatinib è stata di 15 mesi (range 0–65,6 mesi). Nei pazienti con LMC in fase cronica resistenti o intolleranti la durata mediana del trattamento per i pazienti ancora in terapia (n=205) è stata di 59 mesi (range 28–66 mesi).

Dei 2.440 pazienti trattati, il 23% avevano età ≥ 65 anni, mentre il 5% avevano età ≥ 75 anni. La maggioranza dei pazienti trattati con SPRYCEL ha sperimentato in un qualunque momento reazioni avverse. La maggior parte delle reazioni sono state di grado da lieve a moderato. Nello Studio di Fase III in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, con un follow–up minimo di 12 mesi, il trattamento è stato interrotto a causa delle reazioni avverse nel 5% dei pazienti trattati con SPRYCEL e nel 4% dei pazienti trattati con imatinib. Dopo un follow–up minimo di 36 mesi le percentuali di interruzione cumulative sono state del 9% e del 6%, rispettivamente. Tra i pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib, le percentuali di interruzione, a 2 anni, a seguito di reazioni avverse sono state del 15% nella LMC in fase cronica per tutte le dosi, del 16% con LMC in fase accelerata, del 15% nella LMC in fase blastica mieloide, dell’8% nella LMC in fase blastica linfoide e dell’8% nella LLA Ph+. Nello Studio di fase III per la definizione della dose ottimale nei pazienti con LCM in fase cronica, con un minimo di follow–up di 60 mesi, la percentuale di interruzione per reazioni avverse è stata del 18% nei pazienti trattati con 100 mg una volta al giorno.

La maggior parte dei pazienti con LMC in fase cronica intolleranti ad imatinib sono stati in grado di tollerare il trattamento con SPRYCEL. Negli studi clinici su LMC in fase cronica con 24 mesi di follow–up, 10 dei 215 pazienti intolleranti ad imatinib hanno avuto lo stesso grado 3 o 4 di tossicità non ematologica sia con SPRYCEL sia con la precedente terapia con imatinib; 8 dei suddetti 10 pazienti sono stati gestiti con la riduzione delle dosi e sono stati in grado di continuare il trattamento con SPRYCEL.

Sulla base di un follow–up minimo di 12 mesi, le reazioni avverse riportate più frequentemente nei pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi trattati con SPRYCEL sono state ritenzione di liquidi (incluso il versamento pleurico) (19%), diarrea (17%), cefalea (12%), rash (11%), dolore muscoloscheletrico (11%), nausea (8%), affaticamento (8%), mialgia (6%), vomito (5%) e infiammazione muscolare (4%). Dopo un follow–up minimo di 36 mesi le percentuali cumulative di cefalea (13%), rash (13%), dolore muscoloscheletrico (13%), nausea (10%), affaticamento (9%), mialgia (6%), vomito (5%), infiammazione dei muscoli o spasmi (5%) sono aumentate del ≤ 2%. Le percentuali cumulative di ritenzione di liquidi e diarrea sono state del 31% e 21%, rispettivamente. Le reazioni avverse riportate più frequentemente nei pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib trattati con SPRYCEL sono state ritenzione di liquidi (incluso il versamento pleurico), diarrea, cefalea, nausea, rush cutaneo, dispnea, episodi emorragici, affaticamento, dolore muscoloscheletrico, infezione, vomito, tosse, dolore addominale e piressia. Nel 5% dei pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib trattati con SPRYCEL è stata riportata neutropenia febbrile correlata al farmaco.

Negli studi clinici con pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib, è stato raccomandato di interrompere il trattamento con imatinib almeno 7 giorni prima di iniziare il trattamento con SPRYCEL.

Riassunto delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse, escludendo le anomalie da laboratorio, sono state riportate in pazienti trattati con SPRYCEL negli studi clinici e durante l’esperienza post–marketing (Tabella 2). Queste reazioni sono elencate secondo classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono classificate: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati post–marketing disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2: Sommario delle reazioni avverse

Infezioni ed infestazioni
Molto comune infezione (tra cui batterica, virale, fungina e non-specificata)
Comune polmonite (inclusa batterica, virale e fungina), infezione/infiammazione delle prime vie respiratorie, infezione da herpes virus, enterocolite, sepsi (anche con esito fatale)
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non comune sindrome da lisi tumorale
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune neutropenia febbrile, pancitopenia
Raro aplasia pura delle cellule della serie rossa
Disturbi del sistema immunitario
Non comune ipersensibilità (incluso eritema nodoso)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune anoressia, disturbi dell’appetito, iperuricemia
Non comune ipoalbuminemia
Disturbi psichiatrici
Comune depressione, insonnia
Non comune ansia, stato confusionale, labilità affettiva, calo della libido
Patologie del sistema nervoso
Molto comune cefalea
Comune neuropatia (inclusa neuropatia periferica), capogiro, disgeusia, sonnolenza
Non comune sanguinamento del SNC*a, sincope, tremore, amnesia
Raro ictus, attacco ischemico transitorio, convulsioni, neurite ottica, paralisi del VII nervo
Patologie dell’occhio
Comune alterazioni della vista (inclusi disturbi della vista, visione offuscata ed acuità visiva ridotta), secchezza oculare
Non comune congiuntivite
Raro compromissione della visione
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune tinnito
Non comune vertigine
Patologie cardiache
Comune insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiaca*b, versamento pericardico*, aritmia (inclusa tachicardia), palpitazioni
Non comune infarto del miocardio (anche con esito fatale)*, prolungamento del QT all’elettrocardiogramma*, pericardite, aritmia ventricolare (inclusa tachicardia ventricolare), angina pectoris, cardiomegalia
Raro cuore polmonare, miocardite, sindrome coronarica acuta
Non nota fibrillazione atriale/flutter atriale
Patologie vascolari
Molto comune emorragie*c
Comune ipertensione, vampate
Non comune ipotensione, tromboflebite
Raro livedo reticularis
Non nota trombosi/embolia (inclusa embolia polmonare, trombosi venosa profonda)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune versamento pleurico*, dispnea, tosse
Comune edema polmonare*, ipertensione polmonare*, infiltrazione polmonare, polmonite
Non comune broncospasmo, asma
Raro sindrome da stress respiratorio acuto
Non nota malattia polmonare interstiziale, ipertensione arteriosa polmonare (ipertensione arteriosa polmonare pre-capillare)
Patologie gastrointestinali
Molto comune diarrea, vomito, nausea, dolore addominale
Comune sanguinamento gastrointestinale*, colite (inclusa colite neutropenica), gastrite, infiammazione delle mucose (incluse mucositi/stomatiti), dispepsia, gonfiore addominale, costipazione, alterazione del tessuto molle orale
Non comune pancreatite, ulcera del tratto gastroenterico superiore, esofagite, ascite*, ragade anale, disfagia
Raro gastroenteropatia protidodisperdente, ileo paralitico
Non nota emorragia gastrointestinale fatale*
Patologie epatobiliari
Non comune epatite, colecistite, colestasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune rash cutaneod
Comune alopecia, dermatite (incluso eczema), prurito, acne, secchezza cutanea, orticaria, iperidrosi
Non comune dermatite acuta febbrile neutrofilica, reazioni di fotosensibilità, alterazione della pigmentazione, pannicolite, ulcera cutanea, eruzioni bollose, alterazioni ungueali, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune dolore muscoloscheletrico
Comune artralgia, mialgia, debolezza muscolare, rigidità muscoloscheletrica, spasmo muscolare
Non comune rabdomiolisi, infiammazione muscolare, tendinite
Patologie renali e urinarie
Non comune insufficienza renale, pollachiuria, proteinuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune ginecomastia, irregolarità mestruali
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune ritenzione idrica*, affaticamento, edema superficiale*e, piressia
Comune astenia, dolore, dolore toracico, edema generalizzato*, brividi
Non comune malessere, disturbi della termoregolazione
Esami diagnostici
Comune diminuzione di peso, aumento di peso
Non comune aumento della creatinin fosfochinasi ematica
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Comune contusione

aInclude ematoma cerebrale, emorragia cerebrale, ematoma extradurale, emorragia intracranica, ictus, emorragia subaracnoide, ematoma subdurale ed emorragia subdurale.

bInclude disfunzione ventricolare, insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia, cardiomiopatia congestizia, disfunzione diastolica, diminuzione della frazione di eiezione ed insufficienza ventricolare.

cEsclude sanguinamento gastrointestinale e sanguinamento del SNC; queste reazioni avverse sono riportate rispettivamente sotto patologie gastrointestinali e patologie del sistema nervoso della classificazione per sistemi e organi.

dInclude eruzione da farmaco, eritema, eritema multiforme, eritrosi, rash esfoliativo, eritema generalizzato, rash genitale, rash cutaneo, milia, rash, rash eritematoso, rash follicolare, rash generalizzato, rash maculare, rash maculo–papulare, rash papulare, rash pruriginoso, rash pustuloso, rash vescicolare, esfoliazione cutanea, irritazione cutanea, ed orticaria vescicolare.

eInclude gonfiore dell’orecchio, edema congiuntivale, edema oculare, gonfiore oculare, edema palpebrale, edema facciale, edema genitale, edema gravitazionale, edema del sito di incisione, edema del labbro, edema localizzato, edema maculare, edema genitale, edema della bocca, edema periferico, edema orbitale, edema del pene, edema periorbitale, edema con permanenza della fovea, edema scrotale, gonfiore della pelle, gonfiore facciale ed edema della lingua.

* Per ulteriori dettagli, vedere il paragrafo "Descrizione di reazioni avverse selezionate"

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Mielosoppressione

Il trattamento con SPRYCEL è associato ad anemia, neutropenia e trombocitopenia. Il verificarsi di tali eventi è più frequente in pazienti con LMC in fase avanzata o con LLA Ph+ che in pazienti con LMC in fase cronica (vedere paragrafo 4.4).

Sanguinamento

Gli eventi di sanguinamento correlati al farmaco, che vanno dalle petecchie e le epistassi all’emorragia gastrointestinale di grado 3 o 4 e sanguinamento del SNC, sono stati riportati in pazienti in terapia con SPRYCEL (vedere paragrafo 4.4). Nello studio di Fase III in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, dopo un follow–up minimo di 12 mesi, 1 paziente (< 1%) trattato con SPRYCEL ha avuto emorragia di grado 3. Dopo un follow–up minimo di 36 mesi la percentuale cumulativa di emorragia di grado 3 è stata del 1% (2 pazienti). Negli studi clinici in pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib, si è verificata emorragia grave del SNC in < 1% dei pazienti. Otto casi sono stati fatali e 6 di essi sono stati associati a trombocitopenia di grado 4. Emorragia gastrointestinale di grado 3 o 4 si è verificata nel 4% dei pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib e generalmente ha richiesto l’interruzione del trattamento e trasfusioni. Altre emorragie di grado 3 o 4 si sono verificate nel 2% dei pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib. Molti eventi correlati al sanguinamento in tali pazienti sono stati generalmente associati con trombocitopenia di grado 3 o 4. Inoltre, le analisi delle piastrine in vitro ed in vivo suggeriscono che il trattamento con SPRYCEL influisce in modo reversibile sull’attivazione delle piastrine (vedere paragrafo 4.4).

Ritenzione di liquidi

Reazioni avverse varie come versamento pleurico, ascite, edema polmonare e versamento pericardico con o senza edema superficiale possono essere nel complesso descritte come "ritenzione di liquidi". Nello studio condotto in pazienti affetti da LMC in fase cronica di nuova diagnosi, dopo un follow–up minimo di 12 mesi, sono state riportate solo effusioni pleuriche di grado 1 e grado 2 in 26 pazienti (10%) che avevano assunto SPRYCEL. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 28 settimane (range 4–88 settimane). La durata mediana di effusione pleurica è stata di 50 giorni (range 5–585 giorni).

Questa reazione è stata generalmente reversibile e gestita interrompendo il trattamento con SPRYCEL e usando diuretici o altri appropriati trattamenti di supporto (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Tra i pazienti con effusione pleurica trattati con dasatinib, il 73% ha necessitato di un’interruzione della dose per una mediana di 15 giorni (6–56 giorni). Il 31% ha necessitato di una riduzione della dose. Inoltre, il 46% ha assunto contemporaneamente dei diuretici (durata mediana 64 giorni) e il 27% ha ricevuto contemporaneamente dei corticosteroidi (durata mediana 29 giorni). Un solo paziente è stato sottoposto a toracentesi terapeutica. Con l’adeguata terapia medica di supporto, 23 pazienti (l’88% di quelli con effusione pleurica) sono stati in grado di continuare la terapia con SPRYCEL e l’efficacia non ne è stata influenzata (il 92% ha raggiunto una risposta citogenetica completa). Altre reazioni avverse da ritenzione di liquidi, in pazienti che assumevano SPRYCEL, sono state edema superficiale localizzato (9%) e edema generalizzato (2%). In < 2% dei pazienti sono stati riportati anche insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiaca, effusione pericardica, ipertensione polmonare e edema polmonare. Dopo un follow–up minimo di 36 mesi la percentuale cumulativa di effusione pleurica (tutti i gradi) è stata del 19%. Le percentuali cumulative di edema superficiale localizzato ed edema generalizzato sono state del 13% e del 3%, rispettivamente. Le percentuali cumulative di insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiaca ed edema polmonare sono rimaste ≤ 2% e le percentuali cumulative di effusione pericardica e ipertensione polmonare sono state <3% dopo un un follow–up minimo di 36 mesi.

L’uso di SPRYCEL è associato a ritenzione di liquidi con casi di grado 3 o 4 nell’11% dei pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib. Effusione pleurica e pericardica di grado 3 o 4 sono state riportate rispettivamente nel 7% e nel2% dei pazienti. Dei pazienti che hanno riportato effusione pleurica di grado 3 o 4, l’87% ha riportato un miglioramento al grado 0–2. Ascite di grado 3 o 4 ed edema generalizzato sono stati riportati ognuno in < 1% dei pazienti. L’uno percento dei pazienti ha manifestato edema polmonare di grado 3 o 4. Gli eventi di ritenzione di liquidi sono stati solitamente gestiti con misure terapeutiche di supporto, quali diuretici o con brevi cicli con steroidi.

Ipertensione Arteriosa Polmonare (PAH)

La PAH (ipertensione arteriosa polmonare pre–capillare confermata da cateterizzazione cardiaca destra) è stata riportata in associazione all’esposizione a dasatinib in segnalazioni post–marketing. In questi casi, la PAH è stata riportata dopo l’inizio della terapia con dasatinib, anche dopo più di un anno di trattamento.

I pazienti che hanno manifestato PAH durante il trattamento con dasatinib, spesso stavano assumendo medicinali concomitanti o avevano altre patologie oltre al tumore di base. Nei pazienti con PAH trattati con dasatinib, sono stati osservati miglioramenti dei parametri emodinamici e di quelli clinici dopo l’interruzione della terapia con dasatinib.

Prolungamento del QT

Nello studio di Fase III in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, un paziente (< 1%) di quelli trattati con SPRYCEL ha avuto un QTcF > 500 msec dopo un follow–up minimo di 12 mesi (vedere paragrafo 4.4). Dopo un follow–up minimo di 36 mesi non ci sono stati ulteriori pazienti con un QTcF > 500 msec.

In 5 studi clinici di Fase II in pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib, l’elettrocardiogramma è stato effettuato al basale e ripetuto durante i tempi prestabiliti e letto centralmente per 865 pazienti in terapia con SPRYCEL 70 mg due volte al giorno. L’intervallo QT è stato corretto per la frequenza del battito cardiaco con il metodo Fridericia. In ottava giornata, a tutte le valutazioni prestabilite, la valutazione media dal basale dell’intervallo QTcF è stata di 4–6 msec, con un limite superiore dell’intervallo di confidenza del 95% < 7 msec. Dei 2.182 pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib che hanno ricevuto SPRYCEL in studi clinici, il 15 (1%) ha riportato come reazione avversa un prolungamento del QTc. Ventuno pazienti (1%) hanno sperimentato un QTcF > 500 msec (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni avverse cardiache

Pazienti con fattori di rischio o storia di cardiopatia devono essere monitorati attentamente per segni o sintomi collegati a disfunzione cardiaca e devono essere valutati e trattati appropriatamente (vedere paragrafo 4.4).

Nello Studio di fase III per la definizione della dose ottimale nei pazienti con LMC in fase cronica con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib (durata mediana del trattamento di 23 mesi), l’incidenza del versamento pleurico e dell’insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiaca è stata più bassa nei pazienti trattati con SPRYCEL 100 mg una volta al giorno che in quelli trattati con SPRYCEL 70 mg due volte al giorno (Tabella 3a). Anche la mielosoppressione è stata riportata meno frequentemente con 100 mg una volta al giorno (vedere sotto Anomalie nei test di laboratorio).

Tabella 3a: Selezione di reazioni avverse riportate nello studio di fase III per la definizione della dose ottimale: LMC in fase cronica(follow–up minimo di 24 mesi).

  100 mg una volta al giorno 140 mg una volta al giornoa 50 mg due volte al giornoa 70 mg due volte al giornoa
(n=165) (n=163) (n=167) (n=167)
Ogni grado Grado ¾ Ogni grado Grado ¾ Ogni grado Grado ¾ Ogni grado Grado ¾
Termine preferito Percentuale (%) di Pazienti
Diarrea 27 2 30 4 31 2 27 4
Ritenzione di liquidi 34 4 40 7 37 5 40 10
Edema superficiale 18 0 17 1 19 0 19 1
Versamento pleurico 18 2 26 5 24 4 24 5
Edema generalizzato 3 0 5 0 0 0 2 0
Insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiacab 0 0 4 1 1 1 5 3
Versamento pericardico 2 1 6 2 5 2 2 1
Edema polmonare 0 0 0 0 1 1 3 1
Ipertensione polmonare 0 0 1 0 1 0 1 1
Emorragie 11 1 14 1 10 4 16 2
Sanguinamento gastrointestinale 2 1 2 0 5 3 4 2
aNessuna dose di partenza raccomandata di SPRYCEL per la LMC in fase cronica (vedere paragrafo 4.2).
bInclude disfunzione ventricolare, insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia, cardiomiopatia congestizia, disfunzione diastolica, diminuzione della frazione di eiezione ed insufficienza ventricolare.

Per la dose da 100 mg una volta al giorno, con un follow–up minimo di 60 mesi, sono disponibili i dati di sicurezza cumulativi a lungo termine.

A causa della possibilità, negli altri tre bracci dello studio, di passare alla dose da 100 mg una volta al giorno, i risultati di sicurezza dei tre gruppi di trattamento sono simili a quelli della dose da 100 mg una volta al giorno. Tra i pazienti trattati con una dose iniziale di 100 mg una volta al giorno, a 2 ed a 5 anni i tassi cumulativi di molte reazioni avverse al farmaco (tutti i gradi) sono stati identici, inclusi insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiaca, versamento pericardico, edema polmonare, ipertensione polmonare, sanguinamento gastrointestinale (vedere Tabella 3 per i dati sulle reazioni avverse) o molto simili per diarrea (27% vs. 28%) ed edema generalizzato (3% vs. 4%). Le reazioni avverse al farmaco (tutti i gradi) che hanno continuato a verificarsi, a 2 ed a 5 anni, nei pazienti trattati con lo schema da 100 mg una volta al giorno includevano: ritenzione dei liquidi generalizzata (34% vs. 42%), versamento pleurico (18% vs. 24%), ed edema superficiale (18% vs. 21%). Il versamento pleurico di Grado 3 o 4 tra i pazienti trattati con 100 mg una volta al giorno è stato a 2 ed a 5 anni del 2% vs. 4%, rispettivamente.

Nello studio di fase III per la definizione della dose ottimale (durata mediana del trattamento di 14 mesi per LMC in fase accelerata, di 3 mesi per LMC blastica mieloide, di 4 mesi per LMC linfoide blastica e di 3 mesi per LLA Ph+), è stata riportata ritenzione dei liquidi (versamento pleurico e versamento pericardio) meno frequentemente in pazienti con LMC in fase avanzata e LLA Ph+ trattati con SPRYCEL 140 mg una volta al giorno che in quelli trattati con 70 mg 2 volte al giorno (Tabella 3b).

Tabella 3b: Selezione di reazioni avverse riportate in uno studio di fase III per la definizione della dose ottimale: LMC in fase avanzata e LLA Ph+

  140 mg una volta al giorno (n=304) 70 mg due volte al giornoa (n=305)
Ogni grado Grado 3/4 Ogni grado Grado 3/4
Termine preferito Percentuale (%) di pazienti
Diarrea 28 3 29 4
Ritenzione di liquidi 33 7 43 11
Edema superficiale 15 <1 19 1
Versamento pleurico 20 6 34 7
Edema generalizzato 2 0 3 1
Insufficienza cardiaca congestizia/disgunzione cardiacab 1 0 2 1
Versamento pericardico 2 1 6 2
Edema polmonare 1 1 3 1
Ascite 0 0 1 0
Ipertensione polmonare 0 0 1 <1
Emorragie 23 8 27 7
Sanguinamento gastrointestinale 8 6 12 6
a Nessuna dose di partenza raccomandata di SPRYCEL per la LMC in fase avanzata e LLA Ph+ (vedere paragrafo 4.2).
b Include disfunzione ventricolare, insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia, cardiomiopatia congestizia, disfunzione diastolica, diminuzione della frazione di eiezione ed insufficienza ventricolare.

Anomalie nei test di laboratorio

Ematologia

Nello studio di Fase III su LMC in fase cronica di nuova diagnosi, sono state riportate dopo un follow–up minimo di 12 mesi le seguenti anomalie di laboratorio di grado 3 o 4 in pazienti trattati con SPRYCEL: neutropenia (21%), trombocitopenia (19%) e anemia (10%). Dopo un follow–up minimo di 36 mesi, le percentuali cumulative di neutropenia, trombocitopenia ed anemia sono state del 24%, 19% e del 12%, rispettivamente.

Nei pazienti trattati con SPRYCEL con LMC in fase cronica di nuova diagnosi che hanno presentato mielosoppressione di grado 3 o 4, generalmente, il recupero si è verificato a seguito di brevi interruzioni e/o riduzioni della dose e l’interruzione permanente del trattamento si è avuta nell’1,6% dei pazienti dopo un follow–up minimo di 12 mesi. Dopo un follow–up minimo di 36 mesi la percentuale cumulativa di interruzione permanente dovuta a mielosoppressione di grado 3 o 4 è stata del 2,3%. Nei pazienti con LMC con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib, le citopenie (trombocitopenia, neutropenia ed anemia) sono state di riscontro comune. Tuttavia, la comparsa di citopenie è risultata dipendere chiaramente anche dallo stadio della malattia. La frequenza di anomalie di laboratorio di grado 3 e 4 è presentata nella Tabella 4.

Tabella 4: CTC di grado 3/4 anomalie ematologiche nei test di laboratorio in studi clinici in pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib

  Fase cronica (n=1.150) Fase accelerata (n=502) Fase mieloide blastica (n=280) Fase linfoide blastica e LLA Ph+ (n=250)
Percentuale (%) dei pazienti
Parametri ematologici
Neutropenia 48 69 80 79
Trombocitopenia 42 72 82 78
Anemia 19 55 75 46

Nei pazienti trattati con 100 mg una volta al giorno, le citopenie cumulative di grado 3 o 4, a 2 ed a 5 anni, sono state simili: neutropenia (35% vs. 36%), trombocitopenia (23% vs. 24%) ed anemia (13% vs. 13%).

In pazienti che hanno presentato mielosoppressione di grado 3 o 4, generalmente si è avuto un recupero a seguito di brevi interruzioni e/o riduzioni della dose e l’interruzione permanente del trattamento si è avuta nel 5% dei pazienti. La maggior parte dei pazienti ha continuato il trattamento senza ulteriori evidenze di mielosoppressione

Biochimica

Nello studio sulla LMC in fase cronica di nuova diagnosi, è stata riportata ipofosfatemia di grado 3 o 4 nei pazienti trattati con SPRYCEL e sono stati riportati in ≤ 1% dei pazienti aumenti di grado 3 o 4 delle transaminasi, della creatinina e della bilirubinadopo un follow–up minimo di 12 mesi. Dopo un follow–up minimo di 36 mesi, le percentuali cumulative di ipofosfatemia di grado 3 o 4 sono state del 7%, le percentuali di elevazioni di grado 3 o 4 di creatinina e bilirubina sono state dell’1% e le percentuali di elevazioni di grado 3 o 4 delle transaminasi sono rimaste ≤ 1%. Non si sono verificate interruzioni della terapia con SPRYCEL a causa di tali parametri biochimici di laboratorio.

Follow–up di 2 anni

Aumenti delle transaminasi o della bilirubina di grado 3 o 4 sono stati riportati in < 1% dei pazienti con LMC (resistenti o intolleranti a imatinib) in fase cronica ma con una aumentata frequenza dall’1 al 7% nei pazienti con LMC in fase avanzata e LLA Ph+. E’ stata generalmente gestita con riduzioni o interruzioni delle dosi. Nello studio di Fase III nella LMC in fase cronica per la definizione della dose ottimale, sono stati riportati aumenti di grado 3 e 4 delle transaminasi o della bilirubina nell’ ≤ 1% dei pazienti con incidenza similare più bassa nei quattro gruppi in trattamento. Nello studio di fase III nella LMC in Fase avanzata e LLA Ph+ per la definizione della dose ottimale sono stati riportati aumenti di grado 3 e 4 delle transaminasi o della bilirubina dall’ 1% al 4% dei pazienti nei vari gruppi di trattamento.

Approssimativamente il 5% dei pazienti trattati con SPRYCELcon livelli normali al basale hanno sperimentato ipocalcemia transitoria di grado 3 o 4 ad un certo punto nel corso dello studio. In genere, non c’è stata associazione tra la diminuzione del calcio e la comparsa di sintomi clinici. I pazienti che hanno sviluppato ipocalcemia di grado 3 o 4 spesso hanno recuperato con la somministrazione di integratori orali di calcio. Ipocalcemia, ipopotassiemia e ipofosfatemia di grado 3 o 4 sono stati riportati in pazienti affetti da LMC in tutte le fasi ma con una frequenza maggiore nella LMC in fase blastica mieloide o linfoide e nella LLA Ph+. Aumenti della creatinina di grado 3 o 4 sono stati riportati in < 1% dei pazienti con LMC in fase cronica e sono stati riportati con una aumentata frequenza dall’1 al 4% dei pazienti con LMC in fase avanzata.

Altre popolazioni speciali

Sebbene il profilo di sicurezza di SPRYCEL nella popolazione anziana sia simile a quello della popolazione più giovane, i pazienti dai 65 anni di età in poi hanno più probabilità di avere ritenzione di liquidi e dispnea e devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafo 4.4).

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di dasatinib in donne in gravidanza. Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

SPRYCEL non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Se è usato in gravidanza, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Ci sono informazioni insufficienti/limitate sull’escrezione del dasatinib nel latte materno umano o animale. I dati fisico–chimici e farmacodinamico/tossicologici disponibili sul dasatinib indicano escrezione nel latte materno e non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno. L’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con SPRYCEL.

Fertilità

L’effetto di dasatinib sullo sperma non è noto, pertanto sia le donne che gli uomini sessualmente attivi devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento.

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Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

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Malattie Collegate: 2

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Questo farmaco disponibile in altre 9 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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