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SOSTANZE MODIFICATRICI DEI LIPIDI, NON ASSOCIATE

SIMVASTATINA EG

28CPR RIV 40MG

EG SpA

Descrizione prodotto

SIMVASTATINA EG*28CPR RIV 40MG

Principio attivo

SIMVASTATINA

Forma farmaceutica

COMPRESSE RIVESTITE

ATC livello 3

SOSTANZE MODIFICATRICI DEI LIPIDI, NON ASSOCIATE

Tipo prodotto

FARMACO GENERICO

Prezzo al pubblico

8.82


Codice ATC livello 5:
C10AA01

Codice AIC:
37412273


Non contiene glutine
Contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Ipercolesterolemia

Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) è inadeguata.

Trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione cardiovascolare

Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere paragrafo 5.1).

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Composizione

Ogni compressa contiene 40 mg di simvastatina

Eccipienti:

Ogni compressa contiene 298,0 mg di lattosio anidro.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Nucleo della compressa:

Lattosio anidro, cellulosa microcristallina, amido di mais pregelatinizzato, butilidrossianisolo, magnesio stearato, talco.

Film di rivestimento:

Idrossipropilcellulosa, ipromellosa, titanio diossido (E 171), talco.

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Controindicazioni

Ipersensibilità alla simvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti

Epatopatia in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente

Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6)

Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (es. itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedere paragrafo 4.5).

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Posologia

L’intervallo di dosaggio è di 5–80 mg/die somministrati per via orale in dose singola alla sera.

Aggiustamenti del dosaggio, se richiesti, devono essere fatti ad intervalli di non meno di 4 settimane sino ad un massimo di 80 mg/die somministrati in una singola dose alla sera. Il dosaggio di 80 mg è raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia severa e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto i risultati col trattamento a dosi più basse e quando i benefici attesi sono superiori ai rischi potenziali (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Ipercolesterolemia

Il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e deve continuare questa dieta durante il trattamento con simvastatina. Il dosaggio iniziale è usualmente di 10–20 mg/die somministrato in dose singola alla sera. I pazienti per i quali è necessaria un’ampia riduzione del C–LDL (superiore al 45%) possono iniziare con 20–40 mg/die somministrati in dose singola alla sera. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggio raccomandato è di 40 mg/die di simvastatina alla sera o di 80 mg/die in tre dosi divise in 20 mg, 20 mg, e una dose alla sera di 40 mg. In questi pazienti simvastatina deve essere utilizzata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se questi trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione cardiovascolare

Il dosaggio abituale di simvastatina è da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologica può essere iniziata simultaneamente alla dieta e all’esercizio fisico. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra.

Terapia concomitante

Simvastatina è efficace da sola o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire o > 2 ore prima o > 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.

Per i pazienti che assumono ciclosporina, danazolo, gemfibrozil o altri fibrati (eccetto il fenofibrato) in concomitanza a simvastatina, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg/die. In pazienti che assumono amiodarone o verapamil in concomitanza a simvastatina, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 20 mg/die. In pazienti che assumo diltiazem in concomitanza con simvastatina, la dose di simvastatina non deve superare i 40 mg al giorno (Vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Dosaggio nell’insufficienza renale

Non sono necessarie modificazioni del dosaggio in pazienti con insufficienza renale moderata. In pazienti con insufficienza renale severa (clearance della creatinina < 30 ml/min), dosaggi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutati e, se ritenuti necessari, somministrati con cautela.

Uso negli anziani

Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio.

Uso nei bambini e negli adolescenti (10–17 anni di età)

Per i bambini e gli adolescenti (ragazzi nella Fase Tanner II e superiore e ragazze che sono almeno un anno post–menarca, 10–17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose raccomandata iniziale abituale è 10 mg una volta al giorno alla sera. I bambini e gli adolescenti devono essere sottoposti a dieta ipolipidica standard prima di iniziare il trattamento con simvastatina; questa dieta deve essere continuata durante il trattamento con simvastatina.

L’intervallo di dose è 10–40 mg/die; la dose massima raccomandata è 40 mg/die. Le dosi devono essere individualizzate secondo l’obiettivo della terapia consigliata, come consigliato dalle raccomandazioni pediatriche del trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Si devono fare aggiustamenti di dose a intervalli di 4 settimane o più.

L’esperienza di simvastatina nei bambini in età prepuberale è limitata.

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Avvertenze e precauzioni

Miopatia/rabdomiolisi

La simvastatina, come altri inibitori dell’HMG–CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, dolorabilità o debolezza muscolari associati ad innalzamenti dei livelli della creatinchinasi (CK) di oltre 10 volte il limite superiore della norma (LSN). La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e, molto raramente, si sono verificati esiti fatali. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria della HMG–CoA reduttasi nel plasma.

Come con altri inibitori del HMG–CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato al dosaggio. In studi clinici dove 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (approssimativamente 60%) di questi facenti parte di studi con follow–up medio di almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata approssimativamente di 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg al giorno, rispettivamente. In questi studi clinici i pazienti sono stati controllati attentamente e alcuni medicinali che hanno provato interazione sono stati esclusi.

In uno studio clinico in cui sono stati trattati pazienti con storia di infarto miocardico con simvastatina 80 mg al giorno (follow–up medio 6,7 anni), l’incidenza di miopatia è stata di circa 1,0% rispetto al 0,02% nei pazienti trattati con 20 mg al giorno. Circa la metà di questi casi di miopatia si sono verificati durante il primo anno di trattamento. L’incidenza di miopatia durante i successivi anni di trattamento è stata dello 0,1% circa (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Misurazione dei livelli di creatinchinasi

I livelli di creatinchinasi (CK) non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi, plausibile causa alternativa di aumento di CK in quanto ciò rende difficile l’interpretazione dei dati. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 x LSN) questi vanno rimisurati dopo 5–7 giorni per confermare i risultati.

Prima del trattamento

Tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina o che aumentano il dosaggio della stessa, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a riportare immediatamente qualsiasi tipo di dolore, dolorabilità o debolezza muscolari non spiegabili.

Deve essere esercitata cautela in pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore di riferimento al basale, si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento nei casi seguenti:

Anziani (età ≥ 65 anni)

Sesso femminile

Disfunzione renale

Ipotiroidismo non controllato

Storia personale o familiare di disordini muscolari ereditari

Presenza di episodi pregressi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato

Abuso di alcool.

In tali situazioni, il rischio del trattamento deve essere considerato in rapporto al possibile beneficio, ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disordini muscolari durante il trattamento con un fibrato od una statina, il trattamento con un membro differente della classe deve essere iniziato con cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 x LSN), non deve essere iniziato il trattamento.

Durante il trattamento

Se durante il trattamento con una statina il paziente riferisce la comparsa di dolorabilità, debolezza o crampi muscolari, occorre misurare i livelli di CK. Se questi livelli di CK risultano significativamente elevati (> 5 x LSN), in assenza di esercizio fisico intenso, occorre interrompere il trattamento. Si deve considerare l’interruzione del trattamento se i sintomi muscolari sono severi e causano disagio quotidiano, anche se i valori di CK risultino < 5 x LSN. Si deve interrompere il trattamento in caso di sospetto di miopatia per qualsiasi altro motivo.

Solo se la sintomatologia regredisce ed i livelli di CK tornano alla normalità, si può prendere in considerazione la reintroduzione della statina o l’introduzione di una statina alternativa al più basso dosaggio e sotto stretto monitoraggio.

Un più elevato tasso di miopatia è stata osservato in pazienti titolati al dosaggio di 80 mg (vedere paragrafo 5.1). Sono raccomandate periodiche misurazioni della CK in quanto possono essere utili per individuare i casi subclinici di miopatia. Tuttavia, non vi è alcuna garanzia che tale monitoraggio preverrà miopatia. La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta qualche giorno prima di interventi di chirurgia maggiore di elezione e in caso di comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica importante.

Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i prodotti medicinali (vedere paragrafo 4.5)

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato significativamente dall’uso concomitante di simvastatina con i potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), nefazodone), e con gemfibrozil, danazolo e ciclosporina (vedere paragrafo 4.2)

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato anche dall’uso concomitante di altri fibrati o dall’uso concomitante di amiodarone o verapamil con i dosaggi più elevati di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Il rischio aumenta quando diltiazem o amlodipina vengono utilizzati in concomitanza con simvastatina 80 mg (vedere paragrafi 4.2 e 5.5). Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, può aumentare con la somministrazione concomitante di acido fusidico e statine (vedere paragrafo 4.5).

Di conseguenza, riguardo agli inibitori del CYP3A4, l’uso concomitante di simvastatina con itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, nelfinavir, eritromicina, claritromicina o telitromicina non può essere evitato, la terapia con simvastatina deve essere sospesa durante il trattamento. Inoltre, si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori meno potenti del CYP3A4: ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). L’assunzione concomitante di succo di pompelmo e simvastatina deve essere evitata.

Il dosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg/die in pazienti in terapia concomitante con ciclosporina, danazolo o gemfibrozil. L’uso in associazione di simvastatina con gemfibrozil deve essere evitato a meno che i benefici non siano verosimilmente superiori all’aumento dei rischi che tale associazione comporta. I benefici dell’uso di simvastatina 10 mg/die in associazione con altri fibrati (eccetto il fenofibrato), danazolo o ciclosporina devono essere attentamente valutati rispetto ai rischi potenziali di queste associazioni (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Si deve agire con cautela quando il fenofibrato viene prescritto con la simvastatina, in quanto entrambi i farmaci possono causare miopatia se somministrati da soli.

L’uso concomitante di simvastatina a dosaggi superiori a 20 mg/die con amiodarone o verapamil deve essere evitato a meno che i benefici clinici non siano verosimilmente superiori all’aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

L’uso combinato di simvastatina a dosi superiori a 40 mg/die con diltiazem o amlodipina deve essere evitato a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di inibitori della HMG–CoA reduttasi e dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico), ciascuno dei quali può causare miopatia quando somministrato da solo.

I medici che prendono in considerazione la terapia combinata con simvastatina e dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o di prodotti contenenti niacina devono valutare attentamente i potenziali rischi e benefici e devono monitorare attentamente i pazienti per eventuali segni e sintomi di dolore muscolare, dolorabilità o debolezza, in particolare durante i mesi iniziali della terapia e quando la dose di uno o dell’altro medicinale viene aumentata.

In una analisi ad interim dei risultati di uno studio clinico in corso, una commissione indipendente di controllo di sicurezza ha identificato una incidenza superiore al previsto di miopatia nei pazienti cinesi che assumevano simvastatina 40 mg e acido nicotinico/laropiprant 2000 mg/40 mg. Pertanto, deve essere usata cautela nel trattamento di pazienti cinesi con simvastatina (in particolare le dosi di 40 mg o superiori) somministrata in concomitanza con dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o di prodotti contenenti niacina. Poiché il rischio di miopatia con statine è dose–dipendente, l’uso di simvastatina 80 mg con dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o di prodotti contenenti la niacina non è raccomandato nei pazienti cinesi. Non è noto se vi sia un aumentato rischio di miopatia in altri pazienti asiatici trattati con simvastatina co–somministrata con dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o di prodotti contenenti niacina.

Se l’uso concomitante è ritenuto necessario, i pazienti in terapia con acido fusidico e simvastatina devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.5).

Si può considerare una sospensione temporanea del trattamento con simvastatina.

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6–6,9 mmol/L, BMI >30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee guida nazionali.

Effetti epatici

Negli studi clinici in alcuni pazienti adulti che ricevevano simvastatina si sono verificati aumenti persistenti delle transaminasi sieriche (fino a > 3 x LSN). Quando in questi pazienti la simvastatina è stata interrotta o sospesa, i livelli delle transaminasi di solito sono tornati lentamente ai livelli di pretrattamento. Si raccomanda di eseguire gli esami di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e, in seguito, quando indicato dal punto di vista clinico. I pazienti per i quali è stato stabilito un dosaggio di 80 mg devono essere sottoposti ad un ulteriore test prima della somministrazione, 3 mesi dopo l’inizio della somministrazione del dosaggio di 80 mg, e in seguito con cadenza periodica (es. ogni 6 mesi) per il primo anno di trattamento. Attenzione particolare deve essere posta a quei pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, ed in questi pazienti, le rilevazioni debbono essere ripetute prontamente e quindi eseguite più frequentemente. Se i livelli delle transaminasi evidenziano un aumento, specialmente se questi aumentano fino a 3 x LSN e sono persistenti, la simvastatina deve essere sospesa.

Il prodotto deve essere usato con cautela in pazienti che consumano quantità considerevoli di alcool.

Come con altri farmaci ipolipemizzanti, aumenti moderati (< 3 x LSN) delle transaminasi sieriche sono stati segnalati a seguito della terapia con simvastatina. Queste alterazioni sono apparse subito dopo l’inizio della terapia con simvastatina, sono state spesso transitorie, non sono state accompagnate da alcun sintomo e non è stata richiesta l’interruzione del trattamento.

Malattia renale interstiziale

Sono stati riportati casi di malattia interstiziale renale con alcune statine, specialmente con una terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8): i sintomi che si presentano possono includere dispnea, tosse non riproduttiva e peggioramento della condizione generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta malattia interstiziale renale per un paziente, la terapia con statine deve essere interrotta.

Uso nei bambini e negli adolescenti (10–17 anni di età)

La sicurezza e l’efficacia della simvastatina nei pazienti con 10–17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote è stata valutata in uno studio clinico controllato in adolescenti maschi nella Fase Tanner II e superiore e nelle ragazze che erano almeno un anno post–menarca. I pazienti trattati con simvastatina hanno avuto un profilo delle esperienze avverse generalmente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. Dosaggi superiori a 40 mg non sono stati studiati in questa popolazione. In questo studio limitato controllato, non vi è stato alcun effetto rilevabile sulla crescita e maturazione sessuale nei ragazzi adolescenti o ragazze, o alcun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. (Vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1.). Le femmine adolescenti dovrebbero essere consigliate su adeguati metodi contraccettivi durante la terapia con simvastatina (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Nei pazienti di età inferiore ai 18 anni, l’efficacia e la sicurezza non sono state studiate per periodi di trattamento di durata superiore a 48 settimane e gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale e sessuale non sono noti. Simvastatina non è stata studiata nei pazienti di età inferiore ai 10 anni di età, né in bambini in età prepuberale e in ragazze premenarca.

Eccipienti

Simvastatina contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio–galattosio non devono assumere questo medicinale.

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Interazioni

Studi di interazione sono stati condotti solo in pazienti adulti.

Interazioni farmacodinamiche

Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli

Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta aumentato nel corso della somministrazione concomitante con fibrati. Inoltre, vi è una interazione farmacocinetica con gemfibrozil che porta ad un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.2 e 4.4). Quando simvastatina e fenofibrato vengono somministrati in concomitanza non vi è evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascuno dei farmaci. Per gli altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e di farmacocinetica. Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati a simvastatina in concomitanza con dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni farmacocinetiche

Le raccomandazioni prescritte per l’interazione degli agenti sono riassunte nella tabella che segue (ulteriori dettagli sono contenuti nel testo; vedere anche paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Interazioni di medicinali associati all’incremento di miopatia/rabdomiolisi

Agenti interagenti Raccomandazioni prescritte
Inibitori potenti del CYP3A4:
Itraconazolo Controindicati con simvastatina
Ketoconazolo
Posaconazolo
Fluconazolo
Eritromicina
Claritromicina
Telitromicina
Inibitori della proteasi del HIV (es. nelfinavir)
Nefazodone
Gemfibrozil Non raccomandato, ma se necessario non superare la dose di 10 mg di simvastatina al giorno
Ciclosporina Non superare la dose di 10 mg di simvastatina al giorno
Danazolo
Altri fibrati (eccetto fenofibrato)
Amiodarone Non superare la dose di 20 mg di simvastatina al giorno
Verapamil
Diltiazem Non superare la dose di 40 mg di simvastatina al giorno
Amlodipina
Acido fusidico I pazienti devono essere attentamente monitorati. Si può considerare una temporanea sospensione del trattamento con simvastatina.
Succo di pompelmo Non è raccomandato l’uso del succo di pompelmo durante l’assunzione di simvastatina

Effetti di altri farmaci sulla simvastatina

Interazioni che interessano gli inibitori del CYP3A4

La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione dell’attività inibitoria della HMG–CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), e nefazodone. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo ad un incremento superiore a più di 10 volte dell’esposizione alla simvastatina acida (il metabolita attivo beta–idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento pari ad 11 volte dell’esposizione alla simvastatina acida.

Pertanto, l’associazione con itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, posaconzolo, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicata. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non è evitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Ciclosporina

Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato da una somministrazione concomitante di ciclosporina in particolare con dosaggi più alti di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 10 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina. Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, è stato dimostrato che la ciclosporina aumenta l’AUC degli inibitori HMG–CoA reduttasi. L’aumento nell’AUC per la simvastatina acida è presumibilmente dovuto, in parte, all’inibizione del CYP3A4.

Danazolo

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo con dosaggi più alti di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil aumenta l’AUC della simvastatina acida di 1,9 volte forse a causa dell’inibizione della via della glucuronidazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Amiodarone

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone con dosaggi più alti di simvastatina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico in corso è stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone. Perciò, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno in pazienti che assumono contemporaneamente amiodarone, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi.

Calcio–antagonisti

Verapamil

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di verapamil con simvastatina 40 mg o 80 mg (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante con verapamil ha determinato un aumento di 2,3 volte dell’esposizione alla simvastatina acida presumibilmente a causa, in parte, dell’inibizione del CYP3A4. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con verapamil, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi.

Diltiazem

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di diltiazem con simvastatina 80 mg (vedere paragrafo 4.4). Il rischio di miopatia nei pazienti che assumono simvastatina 40 mg non è aumentato dall’assunzione concomitante di diltiazem (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte nell’esposizione alla simvastatina acida, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 40 mg/die in pazienti in terapia concomitante con diltiazem, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumento del rischio di miopatia e di rabdomiolisi.

Amlodipina

Si è verificato un aumento del rischio di miopatia in pazienti trattati concomitantemente con amlodipina e simvastatina 80 mg. Il rischio di miopatia in pazienti che hanno assunto simvastatina 40 mg non è aumentato dall’assunzione concomitante di amlodipina. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di amlodopina ha determinato un aumento di 1,6 volte l’esposizione alla simvastatina acida. Pertanto la dose di simvastatina non deve superare i 40 mg al giorno in pazienti che assumono concomitantemente amlodipina a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumento del rischio di miopatia e di rabdomiolisi.

Niacina (acido nicotinico)

Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con simvastatina co–somministrato con dosi ipolipemizzanti (≥ 1g/die) di niacina (acido nicotinico). In uno studio di farmacocinetica, la co–somministrazione di una singola dose di acido nicotinico a rilascio prolungato 2 g con simvastatina 20 mg ha determinato un modesto aumento della AUC della simvastatina acida e simvastatina e nella Cmax delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina acida.

Acido fusidico

Il rischio di miopatia può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico con le statine, compresa simvastatina. Casi isolati di rabdomiolisi sono stati riportati con simvastatina. Si può considerare la sospensione temporanea del trattamento con simvastatina. Se risultasse necessario, i pazienti in terapia con acido fusidico e simvastatina devono essere controllati attentamente (vedere paragrafo 4.4).

Succo di pompelmo

Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L’assunzione concomitante di grandi quantità (più di un litro al giorno) di succo di pompelmo e simvastatina ha dato luogo ad un aumento di 7 volte nell’esposizione alla simvastatina acida. Anche l’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha dato luogo ad un aumento di 1,9 volte. L’assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina deve pertanto essere evitata.

Colchicina

Sono stati segnalati casi di miopatia con la somministrazione concomitante di colchicina e simvastatina, tuttavia i dati sono limitati.

Rifampicina

Poiché la rifampicina è un induttore del citocromo P450 3A4, i pazienti in terapia a lungo termine con rifampicina (ad esempio il trattamento della tubercolosi) in concomitanza con simvastatina dovrebbero avere i loro livelli di colesterolo plasmatici monitorati. L’opportuna regolazione del dosaggio di simvastatina può essere giustificato per garantire una soddisfacente riduzione dei livelli lipidici. In uno studio di farmacocinetica di volontari sani, l’area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) per la simvastatina acida è diminuita del 93% con la somministrazione concomitante di rifampicina.

Anticoagulanti orali

In due studi clinici, uno in volontari normali e l’altro in pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina 20–40 mg/die ha avuto un modesto effetto di potenziamento degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina riportato come International Normalized Ratio (INR) è aumentato da un basale di 1,7 a 1,8 e da un basale di 2,6 a 3,4 nei volontari e nei pazienti in studio, rispettivamente. Sono stati segnalati casi molto rari di INR elevata. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con simvastatina e con frequenza sufficiente nel corso delle prime fasi della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina.

Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se il dosaggio di simvastatina viene modificato od interrotto si deve ripetere la medesima procedura. La terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.

Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri prodotti medicinali

La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Non è pertanto attesa un’azione della simvastatina sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4.

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Effetti indesiderati

Le frequenze dei seguenti eventi avversi che sono stati segnalati nel corso degli studi clinici e/o dell’uso post–marketing, sono classificate sulla base della valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso di ampi studi clinici di lungo termine controllati con placebo, inclusi l’HPS e il 4S con 20.536 e 4.444 pazienti rispettivamente (vedere paragrafo 5.1). Nel caso dell’HPS sono stati registrati solo eventi avversi gravi nonché mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e della CK. Nel caso di 4S sono stati registrati tutti gli eventi avversi elencati sotto. Se i tassi di incidenza riguardanti la simvastatina risultavano minori o simili a quelli relativi al placebo in questi studi, e vi erano segnalazioni di eventi spontanei ragionevolmente classificabili come correlati con rapporto di causalità, questi eventi avversi sono stati classificati come "rari".

Nell’HPS (vedere paragrafo 5.1) su 20.536 pazienti trattati con 40 mg/die di simvastatina (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), i profili di sicurezza sono risultati paragonabili fra pazienti trattati con simvastatina 40 mg e pazienti trattati con placebo nei 5 anni di durata media dello studio. I tassi di interruzione del trattamento dovuti ad effetti collaterali sono risultati paragonabili (4,8% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto a 5,1% nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia è stata inferiore allo 0,1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg. Vi sono stati livelli elevati delle transaminasi (> 3 x LSN confermati da test ripetuti) nello 0,21% (n = 21) dei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto allo 0,09% (n = 9) dei pazienti trattati con placebo.

Le frequenze degli eventi avversi sono ordinate secondo il seguente criterio: Molto comune (≥ 1/10), Comune (≥ 1/100 a < 1/10), Non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100), Raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), Molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere valutata sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema emolinfopoietico:

Raro: anemia.

Disturbi psichiatrici

Molto raro: insonnia

Disturbi del sistema nervoso:

Raro: cefalea, parestesia, capogiro, neuropatia periferica, polineuropatia periferica.

Molto raro: compromissione della memoria

Disturbi dell’apparato gastrointestinale:

Raro: stipsi, dolore addominale, meteorismo, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite.

Disturbi dell’apparato epatobiliare:

Raro: epatite/ittero.

Molto raro: insufficienza epatica

Disturbi cutanei e del tessuto sottocutaneo:

Raro: eruzione cutanea, prurito, alopecia.

Disturbi del sistema muscolo–scheletrico e del tessuto connettivo:

Raro: miopatia* (inclusa miosite), rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4), mialgia, crampi muscolari.

* In studi clinici, si è verificata comunemente miopatia in pazienti trattati con simvastatina 80 mg al giorno in confronto a quelli trattati con 20 mg al giorno (1,0% vs 0,02% rispettivamente).

Disturbi generali e a livello della sede di somministrazione:

Raro: astenia.

È stata segnalata raramente un’apparente sindrome da ipersensibilità che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus–simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere.

Esami diagnostici:

Raro: aumenti delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, gammaglutamil transpeptidasi) (vedere paragrafo 4.4 Effetti epatici), aumenti della fosfatasi alcalina; aumenti dei livelli della CK sierica (vedere paragrafo 4.4).

I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati con alcune statine:

– Disturbi del sonno, inclusi insonnia e incubi

– Disfunzione sessuale

– Depressione

– Casi eccezionali di malattia renale interstiziale, specialmente con terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).

– Diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI >30 kg/m², aumento di trigliceridi, storia di ipertensione).

Bambini e adolescenti (10–17 anni di età)

In uno studio di 48 settimane che coinvolge bambini e adolescenti (ragazzi in Fase Tanner II e superiore e ragazze di almeno un anno post–menarca) di 10–17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 175), il profilo di sicurezza e di tollerabilità del gruppo trattato con simvastatina è stato generalmente simile a quello del gruppo trattato con placebo. Gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale e sessuale, non sono noti. Non ci sono dati sufficienti attualmente disponibili dopo un anno di trattamento (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1.).

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Simvastatina è controindicata durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3)

La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute segnalazioni rare di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG–CoA riduttasi. Tuttavia, in un’analisi prospettiva di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre a simvastatina o ad un altro inibitore della HMG–CoA strettamente correlato, l’incidenza di anomalie congenite è risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze è stato statisticamente sufficiente ad escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all’incidenza di base.

Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l’incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con Simvastatina od altri inibitori della HMG–CoA riduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con Simvastatina può ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e abitualmente l’interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sul rischio a lungo termine associato con la ipercolesterolemia primaria. Per queste ragioni, simvastatina non deve essere usata in donne in gravidanza, che desiderano iniziare una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con simvastatina deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non è in gravidanza (vedere paragrafo 4.3 e 5.3).

Allattamento

Non è noto se la simvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno e poiché potrebbero verificarsi reazioni avverse serie, le donne che assumono simvastatina non devono allattare i loro bambini (vedere paragrafo 4.3).

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Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare per la conservazione

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Malattie Collegate: 3

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Questo farmaco disponibile in altre 3 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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