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SOSTANZE MODIFICATRICI DEI LIPIDI, NON ASSOCIATE

SIMVASTATINA RATIO

20CPR 10MG

RATIOPHARM ITALIA Srl

Descrizione prodotto

SIMVASTATINA RATIO*20CPR 10MG

Principio attivo

SIMVASTATINA

Forma farmaceutica

COMPRESSE RIVESTITE

ATC livello 3

SOSTANZE MODIFICATRICI DEI LIPIDI, NON ASSOCIATE

Tipo prodotto

FARMACO GENERICO

Prezzo al pubblico

2.39


Codice ATC livello 5:
C10AA01

Codice AIC:
37451034


Non contiene glutine
Contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Ipercolesterolemia

Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, in associazione alla dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) è inadeguata.

Trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote in associazione alla dieta e di altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione cardiovascolare

Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere paragrafo 5.1).

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Composizione

Ogni compressa contiene 10 mg di simvastatina.

Ogni compressa contiene 20 mg di simvastatina.

Ogni compressa contiene 40 mg di simvastatina.

Simvastatina ratiopharm Italia 10 mg simvastatina:

Ogni compressa contiene 74,5 mg di lattosio.

Simvastatina ratiopharm Italia20 mg simvastatina:

Ogni compressa contiene 149,0 mg di lattosio.

Simvastatina ratiopharm Italia 40 mg simvastatina:

Ogni compresa contiene 298,0 mg di lattosio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

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Eccipienti

Simvastatina ratiopharm Italia 10, 20, 40 mg

Simvastatina:

Nucleo della compressa:

lattosio anidro

cellulosa microcristallina

amido di mais pregelatinizzato

butilidrossianisolo

magnesio stearato

talco

Rivestimento con film:

Idrossipropilcellulosa ipromellosa

titanio diossido

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Controindicazioni

• Ipersensibilità alla simvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

• Epatopatia in fase attiva o innalzamenti inspiegabili e persistenti delle transaminasi sieriche.

• Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

• Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (es. itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV [es. nelfinavir], eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedere paragrafo 4.5).

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Posologia

Il dosaggio è di 5-80 mg/die per via orale in dose singola alla sera. Eventuali aggiustamenti del dosaggio, se richiesti, devono essere fatti a intervalli di non meno di 4 settimane, sino ad un massimo di 80 mg/die somministrati in dose singola alla sera. La dose di 80 mg è raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari.

Ipercolesterolemia

Il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e deve continuare questa dieta durante il trattamento con Simvastatina ratiopharm Italia. La dose iniziale abituale è di 10-20 mg/die in dose singola alla sera. I pazienti che richiedono un’ampia riduzione del C-LDL (> 45%) possono iniziare il trattamento con dosi di 20-40 mg/die in dose singola alla sera. Gli eventuali aggiustamenti del dosaggio, se richiesti, devono essere eseguiti come indicato sopra.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggio raccomandato è Simvastatina ratiopharm Italia 40 mg/die alla sera o 80 mg/die in 3 dosi divise di 20 mg, 20 mg, e una dose alla sera di 40 mg. In questi pazienti Simvastatina ratiopharm Italia deve essere usato in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se questi trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione cardiovascolare

La dose abituale di Simvastatina ratiopharm Italia è di 20-40 mg/die in dose singola alla sera, in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologica può essere iniziata simultaneamente alla dieta e all’esercizio fisico. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come indicato sopra.

Terapia concomitante

Simvastatina ratiopharm Italia è efficace da solo o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire > 2 ore prima o > 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.

In pazienti che assumono ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, altri fibrati (eccetto il fenofibrato) o niacina a dosaggi ipolipemizzanti (> l g/die) in concomitanza con Simvastatina ratiopharm Italia, la dose di Simvastatina ratiopharm Italia non deve superare 10 mg/die. In pazienti che assumono amiodarone o verapamil in concomitanza con Simvastatina ratiopharm Italia, la dose di Simvastatina ratiopharm Italianon deve superare 20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5.)

Dosaggio nell’insufficienza renale

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in caso di insufficienza renale moderata. In pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), dosaggi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutati e, se ritenuti necessari, implementati con cautela.

Uso negli anziani

Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio.

Uso nei bambini e negli adolescenti (10-17 anni di età)

Nei bambini e negli adolescenti (i maschi nello Stadio di Tanner II e superiore e le femmine in post-menarca da almeno un anno, età compresa tra 10 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose abituale iniziale raccomandata è di 10 mg una volta al giorno alla sera. I bambini e gli adolescenti devono essere posti in regime di dieta standard ipocolesterolemica prima di iniziare il trattamento con simvastatina; questa dieta deve essere proseguita durante la terapia con simvastatina.

L’intervallo di dosaggio raccomandato è di 10-40 mg/die; la dose massima raccomandata è di 40 mg/die. Le dosi devono essere personalizzate in base agli obiettivi terapeutici raccomandati, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Gli aggiustamenti posologici devono essere eseguiti ad intervalli di 4 settimane o più.

L’esperienza con l’uso di Simvastatina nei bambini in età pre-puberale è limitata.

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Avvertenze e precauzioni

Miopatia/Rabdomiolisi

La Simvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, può causare occasionalmente miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilità o debolezza muscolare, con valori di creatinchinasi (CK) superiori di dieci volte il limite superiore del valore normale (ULN). La miopatia talvolta appare in forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e solo raramente sono stati riportati casi con esiti fatali. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma.

Come avviene per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato alla dose. Dall’analisi dei dati derivanti da uno studio clinico che ha trattato 41.050 pazienti con Simvastatina, di cui 24747 (circa il 60%) per almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata approssimatamente dello 0,02%, 0,08% e 0,53% con dosi rispettivamente di 20, 40 e 80 mg/die. In questi studi, i pazienti sono stati scrupolosamente monitorati e alcuni medicinali con possibili interazioni sono stati esclusi.

Misurazione della creatinchinasi

La creatinchinasi (CK) non deve essere misurata dopo uno strenuo esercizio fisico o in presenza di altre cause alternative plausibili di aumento di CK, poiché ciò renderebbe difficile l’interpretazione dei valori. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (> 5 x ULN), devono essere rimisurati 5 o 7 giorni più tardi, per confermare i risultati.

Prima del trattamento

Tutti i pazienti che iniziano una terapia con la simvastatina, o la cui dose di simvastatina è stata aumentata, devono essere avvertiti del rischio di miopatia e della necessità di riferire prontamente qualunque dolore, sensibilità o debolezza muscolare inspiegabile.

È necessaria cautela in pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Al fine di stabilire un valore basale di riferimento, il livello di CK deve essere misurato prima di iniziare il trattamento nei seguenti casi:

• Anziani (età > 70 anni)

• Compromissione renale

• Ipotiroidismo non controllato

• Storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie

• Antecedenti di tossicità muscolare con statine o fibrati

• Abuso di alcol.

In tali situazioni, è opportuno valutare il rischio del trattamento in relazione ai possibili benefici, e si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente. Nel caso in cui il paziente abbia precedentementesofferto di malattie muscolari a seguito dell’uso di fibrati o statine, l’eventuale trattamento con un altro farmaco della stessa categoria deve essere iniziato con cautela. Se i valori basali di CK sono significativamente elevati (> 5 x ULN), il trattamento non deve essere iniziato.

Uso nei bambini e negli adolescenti (10-17 anni di età)

La sicurezza e l’efficacia della simvastatina in pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato in ragazzi adolescenti nello Stadio di Tanner II e superiore e in ragazze in post-menarca da almeno un anno. I pazienti trattati con simvastatina hanno mostrato un profilo di eventi avversi generalmente simile a quello osservato nei pazienti trattati con placebo. In questa popolazione non sono state esaminate dosi superiori a 40 mg. In questo studio controllato limitato, non sono stati osservati effetti evidenti sulla crescita o la maturazione sessuale dei ragazzi o delle ragazze adolescenti o effetti di alcun tipo sulla lunghezza del ciclo mestruale nelle ragazze. (Vedere paragrafi 4.2, 4.8, e 5. 1.) Le ragazze adolescenti devono essere consigliate sull’uso di appropriati metodi contraccettivi durante la terapia con simvastatina (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Nei pazienti di età inferiore ai 18 anni, l’efficacia e la sicurezza non sono state studiate per periodi di trattamento superiori alle 48 settimane, e gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale e sessuale non sono noti. L’uso di simvastatina non è stato studiato in pazienti di età inferiore ai 10 anni, né in bambini in età pre-puberale e bambine in età pre-menarca.

Durante il trattamento

Se il dolore, la debolezza o i crampi muscolari compaiono mentre il paziente è in trattamento con una statina, è necessario misurare i livelli di CK. Se questi, in assenza di strenuo esercizio fisico, appaiono significativamente elevati (> 5 x ULN), il trattamento deve essere interrotto. Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani - anche se i livelli di CK sono < 5 x ULN - bisogna considerare l’interruzione del trattamento. Se, per qualsiasi altra ragione, si sospetta miopatia, il trattamento deve essere interrotto.

Se i sintomi si risolvono e i valori di CK rientrano nella norma, è possibile considerare la reintroduzione della statina precedentemente usata o l’introduzione di una statina alternativa alla precedente, usando il dosaggio più basso e attuando uno stretto monitoraggio.

La terapia con Simvastatina ratiopharm Italia deve essere temporaneamente interrotta qualche giorno prima di eventuali interventi di alta chirurgia e in caso di sopravvenienza di altre condizioni mediche o chirurgiche ad alto rischio.

Misure per ridurre il rischio di miopatia causata dall’interazione di medicinali (vedere anche paragrafo 4.5)

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta significativamente con l’uso concomitante di simvastatina e potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV [es. nelfinavir], nefazodone), come pure di gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere paragrafo 4.2).

Il rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi, è aumentato anche dall’uso concomitante di altri fibrati, niacina a dosaggi ipolipemizzanti (> 1 g/die) o amiodarone o verapamil con dosi superiori di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Un leggero aumento del rischio compare anche in caso di uso concomitante di diltiazem e simvastatina 80 mg. Il rischio di miopatia può essere incrementato dall’uso concomitante di acido fusidico con le statine (vedere paragrafo 4.5)

Conseguentemente, per quel che riguarda gli inibitori del CYP3A4, l’uso concomitante di simvastatina e itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina è inevitabile, la terapia con la simvastatina deve essere sospesa durante il corso di tali trattamenti. Inoltre, è richiesta cautela nella combinazione di simvastatina con alcuni inibitori del CYP3A4 meno potenti: ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). La somministrazione concomitante di succo di pompelmo e Simvastatina ratiopharm Italia deve essere evitata.

La dose di Simvastatina ratiopharm Italia non deve superare 10 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con danazolo, ciclosporina, gemfibrozil, o niacina a dosi ipolipemizzanti (> 1 g/die). L’uso combinato di simvastatina e gemfibrozil deve essere evitato, a meno che i probabili benefici siano superiori ai possibili rischi di questa combinazione. I benefici dell’uso combinato di simvastatina 10 mg al giorno con altri fibrati (eccetto il fenofibrato), niacina, ciclosporina o danazolo devono essere attentamente valutati rispetto ai potenziali rischi di queste combinazioni (vedere paragrafi 4.2 e 4.5.)

Cautela è richiesta nella prescrizione di fenofibrato o niacina (> 1 g/die) con simvastatina, poiché entrambi possono causare miopatia quando somministrati da soli.

L’uso combinato di simvastatina a dosi superiori a 20 mg al giorno con amiodarone o verapamil deve essere evitato, a meno che i benefici clinici superino il rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Se l’uso combinato si rivela necessario, i pazienti che usano acido fusidico e simvastatina devono essere attentamente monitorati. (vedere paragrafo 4.5) Deve essere presa in considerazione la sospensione temporanea del trattamento con la simvastatina.

Effetti a livello epatico

In studi clinici sono stati riportati persistenti incrementi (fino a > 3 x ULN) delle transaminasi sieriche in alcuni pazienti adulti che assumevano simvastatina. Alla sospensione o interruzione del trattamento con simvastatina, i livelli di transaminasi di questi pazienti si assestavano lentamente sui valori di pre–trattamento.

Si raccomanda di eseguire test di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e anche successivamente, qualora sia clinicamente indicato. I pazienti assegnati alla dose di 80 mg devono eseguire un test addizionale prima dell’assegnazione, 3 mesi dopo l’assegnazione alla dose di 80 mg e periodicamente successivamente (es. a cadenza semi-annuale) per il primo anno di trattamento. Una speciale attenzione è richiesta per quei pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, per i quali le misurazioni devono essere ripetute prontamente ed eseguite con maggior frequenza. Se i livelli di transaminasi mostrano un percorso di progressione, ed in particolare se superano la soglia di 3 x ULN ed assumono carattere di persistenza, il trattamento con Simvastatina ratiopharm Italia deve essere interrotto.

Il prodotto deve essere usato con cautela in pazienti che consumano notevoli quantità di alcol.

Come per altri agenti ipolipemizzanti, a seguito della terapia con simvastatina sono stati riportati moderati (< 3 x ULN) incrementi delle transaminasi sieriche. Queste modificazioni sono apparse subito dopo l’inizio della terapia con la simvastatina, erano spesso di natura transitoria, non erano accompagnate da sintomi e non hanno richiesto l’interruzione del trattamento.

Malattia interstiziale polmonare

Con alcune statine, compresa la simvastatina, sono stati riportati casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere il paragrafo 4.8). La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (stanchezza, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia interstiziale polmonare, la terapia con simvastatina deve essere interrotta.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

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Interazioni

Interazioni farmacodinamiche

Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli

Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, aumenta con somministrazione concomitante di fibrati e niacina (acido nicotinico) (> 1 g/die). Vi è inoltre un’interazione farmacocinetica con il gemfibrozil che genera aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.2 e 4.4). Nella somministrazione concomitante di simvastatina e fenofibrato non vi è evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascuno dei due farmaci. Per gli altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e farmacocinetica.

Interazioni farmacocinetiche

Le raccomandazioni per la prescrizione di agenti con possibili effetti di interazione sono riassunte nella tabella qui di seguito riportata (ulteriori dettagli sono indicati nel testo; vedere anche paragrafi 4.2, 4.3, e 4.4).

Interazioni tra farmaci associate a incremento del rischio di miopatia/rabdomiolisi

Sostanze interagenti Raccomandazioni per la prescrizione
Potenti inibitori di CYP3A4: Controindicati con Simvastatina
Ketoconazolo,
Fluconazolo,
Posaconazolo
Eritromicina
Claritromicina
Telitromicina
Inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir)
Nefazodone
Itraconazolo
Gemfibrozil Evitare, ma, se necessario, non superare 10 mg di simvastatina al giorno.
Ciclosporina Non superare 10 mg di simvastatina al giorno.
Danazolo
Altri fibrati (eccetto il fenofibrato)
Niacina (≥ 1 g/die)
Amiodarone Non superare 20 mg di simvastatina al giorno.
Verapamil
Diltiazem Non superare 40 mg di simvastatina al giorno.
Acido fusidico I pazienti devono essere monitorati attentamente. Deeve essere presa in considerazione la sospensione temporanea di simvastatina.
Succo di pompelmo Evitare l’assunzione di succo di pompelmo durante l’uso della simvastatina.

Effetti di altri farmaci sulla simvastatina

Interazioni con il CYP3A4

La Simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi, dovuto all’aumento della concentrazione dell’attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Questi inibitori comprendono i seguenti agenti: itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), e nefazodone. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha indotto un aumento superiore a più di 10 volte dell’esposizione alla simvastatina acida (il metabolita beta-idrossiacido attivo). La telitromicina ha indotto un aumento pari a 11 volte dell’esposizione alla simvastatina acida.

Pertanto la combinazione con itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), eritromicina, claritromicina telitromicina e nefazodone è controindicata. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non è evitabile, la terapia con la simvastatina deve essere sospesa durante il corso del trattamento con tali farmaci. Si richiede cautela nella combinazione di simvastatina con altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Ciclosporina

Il rischio di miopatia/rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di ciclosporina, in particolare con dosi più alte di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Quindi la dose di Simvastatina ratiopharm Italia non deve superare 10 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con ciclosporina. La ciclosporina, tramite un meccanismo non completamente compreso, ha mostrato di aumentare l’AUC della simvastatina acida, presumibilmente dovuto, in parte, all’inibizione del CYP3A4.

Danazolo

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con la co-somministrazione di danazolo e dosi più alte di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil aumenta l’AUC della simvastatina acida di 1,9 volte, forse a causa dell’inibizione della via della glucuronidazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Amiodarone e verapamil

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta a seguito della co-somministrazione di amiodarone o verapamil con dosi più elevate di simvastatina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico in svolgimento, è stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone.

Un’analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un’incidenza di miopatia di circa l’1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg o 80 mg e verapamil. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di verapamil ha dato luogo ad un incremento pari a 2.3 volte dell’esposizione alla simvastatina acida, presumibilmente a causa, in parte, dell’inibizione del CYP3A4. La dose di simvastatina non deve pertanto superare 20 mg al giorno in pazienti trattati contemporaneamente con amiodarone o verapamil, a meno che i benefici potenziali non siano superiori al rischio di miopatia e rabdomiolisi.

Diltiazem

Un’analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un’incidenza di miopatia dell’ 1% nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e diltiazem. Il rischio di miopatia nei pazienti che assumevano simvastatina 40 mg non è aumentato dalla concomitante assunzione di diltiazem (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte nell’esposizione alla simvastatina acida, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. La dose di simvastatina non deve pertanto superare 40 mg al giorno in pazienti in trattamento concomitante con diltiazem, a meno che i benefici potenziali non siano superiori al rischio di miopatia e rabdomiolisi.

Acido fusidico

Il rischio di miopatia può aumentare con la somministrazione concomitante di acido fusidico con le statine, incluso la simvastatina.

Sono stati riportati casi isolati di rabdomiolisi con l’uso della simvastatina. Deve essere presa in considerazione la sospensione temporanea del trattamento con la simvastatina. Se ciò si rivela necessario, i pazienti che usano acido fusidico devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.4)

Amlodipina

In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di amlodipina ha causato un aumento di 1,4 volte delle concentrazioni di picco (Cmax) e di 1,3 volte nell’esposizione totale (area sotto la curva concentrazione-tempo, AUC) ai metaboliti attivi della simvastatina, senza influenzare l’effetto ipocolesterolemico. La rilevanza clinica dell’interazione è sconosciuta.

Succo di pompelmo

Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L’assunzione concomitante di grandi quantità (più di 1 litro al giorno) di succo di pompelmo e simvastatina ha indotto un aumento di 7 volte dell’esposizione alla simvastatina acida. L’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha prodotto un aumento pari a 1,9 volte. Pertanto l’assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con la simvastatina deve essere evitata.

Colchicina

È stata segnalata miopatia con la co-somministrazione di colchicina e simvastatina, tuttavia i dati sono limitati.

Rifampicina

Poiché rifampicina è un induttore del P450 3A4, i pazienti sottoposti a terapia a lungo termine con rifampicina (es. trattamento della tubercolosi) in co-somministrazione con simvastatina, occorre controllare i livelli plasmatici di colesterolo. Per assicurare una riduzione accettabile dei livelli lipidici, deve essere garantito un aggiustamento appropriato della dose di simvastatina. In uno studio di farmacocinetica su volontari sani, l’area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) per la simvastatina acida era diminuita del 93% con co-somministrazione di rifampicina.

Anticoagulanti orali

In due studi clinici, uno in volontari normali e l’altro in pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina 20-40 mg/die ha indotto un modesto effetto di potenziamento degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina, riportato come International Normalized Ratio (INR), è aumentato da un basale di 1,7 a 1,8 e da un basale di 2,6 a 3,4 nei volontari e nei pazienti in studio, rispettivamente. Sono stati segnalati rari casi di INR elevato. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con simvastatina e con frequenza sufficiente nel corso delle prime fasi della terapia, in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di simvastatina viene modificata o sospesa, si deve ripetere la medesima procedura. La terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.

Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri medicinali

La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Non è pertanto attesa un’azione della simvastatina sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4.

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Effetti indesiderati

La frequenza dei seguenti eventi avversi, riportati durante studi clinici e/o l’uso post-marketing, è stata classificata in base ai tassi di incidenza di tali eventi in estesi studi clinici controllati con placebo a lungo termine, inclusi gli studi HPS e 4S con 20536 e 4444 pazienti rispettivamente. Per quanto riguarda lo studio HPS, sono stati riportati solo eventi avversi seri come mialgia, aumento delle transaminasi sieriche e CK. Per quel che concerne lo studio 4S, sono stati riportati tutti gli eventi avversi sotto elencati. Se i tassi di incidenza di eventi osservati con la simvastatina sono stati inferiori o simili a quelli riportati col placebo, con segnalazioni spontanee ragionevolmente similari per relazione causale, tali eventi avversi sono stati classificati come rari.

Nello studio HPS che ha coinvolto 20536 pazienti trattati con simvastatina 40 mg/die (n = 10269) o placebo (n = 10267), i profili di sicurezza si sono dimostrati comparabili tra pazienti trattati con Simvastatina ratiopharm Italia 40 mg e pazienti trattati con placebo per i 5 anni in media dello studio. La percentuale di interruzione del trattamento, dovuti ad effetti collaterali, sono risultati comparabili (4,8% in pazienti trattati con Simvastatina ratiopharm Italia 40 mg e 5,1% in pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia è stata <0,1% nei pazienti trattati con Simvastatina ratiopharm Italia 40 mg. Alti livelli di transaminasi (> 3 x ULN confermati dat tests ripetuti) si sono osservati in 0,21% (n = 21) dei pazienti trattati con Simvastatina ratiopharm Italia 40 mg e 0,09% (n = 9) dei pazienti trattati con placebo.

La frequenza degli eventi avversi è stata classificata come segue: Molto comune (> 1/10), Comune (> 1/100, < 1/10), Non comune (> 1/1.000, < 1/100), Raro (> 1/10.000, < 1/1.000), Molto raro (< 1/10.000) incluse le segnalazioni isolate.

Non noto (non possono essere valutati in base ai dati disponibili)..

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Raro: anemia

Disturbi psichiatrici:

Non noto: depressione

Patologie del sistema nervoso:

Raro: cefalea, parestesia, vertigini, neuropatia periferica, polineuropatia periferica

Non noto: disturbi del sonno, inclusi insonnia e incubi, perdita di memoria

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Non noto: malattia polmonare interstiziale (vedere paragrafo 4.4)

Patologie gastrointestinali:

Raro: stipsi, dolore addominale, flatulenza, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite

Patologie epatobiliari:

Raro: epatite/ittero

Molto raro: insufficienza epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Raro: eruzione cutanea, prurito, alopecia

Patologie del sistema muscolo-scheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa:

Raro: miopatia (inclusa miosite),, rabdomiolisi, che può essere accompagnata da insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria (vedere paragrafo 4.4), mialgia, crampi muscolari, miosite, polimiosite

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:

Non noto: disfunzioni sessuali

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Raro: astenia

Raramente è stata segnalata un’apparente sindrome di ipersensibilità, che comprendeva i seguenti eventi avversi: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate di calore, dispnea e malessere.

Studi:

Raro: aumenti delle transaminasi sieriche (alanina amminotransferasi, aspartato amminotransferasi, gamma-glutamil transpeptidasi) (vedere paragrafo 4.4 Effetti a livello epatico), fosfatasi alcalina elevata, aumento dei livelli della CK sierica (vedere paragrafo 4.4).

Bambini e adolescenti (10-17 anni di età)

In uno studio clinico della durata di 48 settimane che ha coinvolto bambini e adolescenti (ragazzi nello Stadio di Tanner II e superiore e ragazze in post-menarca da almeno un anno) di età compresa tra 10 e 17 anni affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 175), il profilo di sicurezza e tollerabilità del gruppo trattato con Simvastatina è risultato generalmente simile a quello osservato nel gruppo trattato con placebo. Gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale e sessuale non sono noti. Non sono attualmente disponibili dati sufficienti per trattamenti di durata superiore ad un anno. (Vedere paragrafi 4.2, 4.4, e 5.1).

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Simvastatina ratiopharm Italia è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Non è stata stabilita la sicurezza di impiego del farmaco in donne in stato di gravidanza. Non sono stati eseguiti studi clinici con simvastatina in donne gravide. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina a inibitori della HMG-CoA redattasi. Comunque, in un’analisi di circa 200 gravidanze seguite prospetticamente ed esposte durante il primo trimestre a Simvastatina ratiopharm Italia o ad un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l’incidenza di anomalie congenite risultava comparabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze è stato statisticamente sufficiente per escludere un aumento di 2,5 volte o più delle anomalie congenite dell’incidenza di base.

Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l’incidenza di anomalie congenite nella prole di pazienti che assumono Simvastatina ratiopharm Italia o un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato sia diversa da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento materno con Simvastatina ratiopharm Italia può ridurre i livelli fetali di mevalonato, un precursore della biosintesi di colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico, e l’interruzione consueta dell’assunzione di farmaci ipocolesterolemici durante la gravidanza dovrebbe avere un basso impatto sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria. Per queste ragioni, Simvastatina ratiopharm Italia non deve essere usato in donne gravide o che cercano o sospettano una gravidanza. Il trattamento con Simvastatina ratiopharm Italia deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino al momento dell’accertamento del mancato stato di gravidanza (vedere paragrafo 4.3.)

Allattamento

Non è noto se la simvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Considerando però che molti farmaci vengono escreti nel latte materno e i potenziali rischi di reazioni avverse, le donne che assumono Simvastatina ratiopharm Italia devono sospendere l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

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Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

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Malattie Collegate: 3

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Questo farmaco disponibile in altre 3 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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