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IMMUNOSOPPRESSORI

IMMUNOPRIN

50CPR RIV 50MG

SANDOZ SpA

Descrizione prodotto

IMMUNOPRIN*50CPR RIV 50MG

Principio attivo

AZATIOPRINA

Forma farmaceutica

COMPRESSE RIVESTITE

ATC livello 3

IMMUNOSOPPRESSORI

Tipo prodotto

FARMACO ETICO

Prezzo al pubblico

14.73


Codice ATC livello 5:
L04AX01

Codice AIC:
37476013


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

L’azatioprina è indicata nei regimi immunosoppressivi come aggiunta ai farmaci immunosoppressori che costituiscono il trattamento base (immunosoppressione di base).

L’azatioprina è indicata in combinazione con altri farmaci immunosoppressori nella profilassi del rigetto del trapianto nei pazienti che ricevono trapianti allogenici di rene, fegato, cuore, polmone o pancreas.

L’azatioprina è indicata, da sola o in combinazione con corticosteroidi e/o altri farmaci e procedure, nei casi gravi delle seguenti malattie, nei pazienti che non tollerano gli steroidi e sono dipendenti da questi, e in cui la risposta terapeutica è inadeguata nonostante il trattamento con alte dosi di steroidi:

artrite reumatoide grave in fase attiva che non può essere controllata da farmaci meno tossici [DMARDS, farmaci antireumatici che modificano la malattia (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs)];

malattie infiammatorie intestinali di entità moderata o severa (malattia di Crohn o colite ulcerosa);

lupus eritematoso sistemico;

dermatomiosite;

epatite cronica attiva autoimmune;

poliarterite nodosa;

anemia emolitica autoimmune tipo caldo refrattaria;

porpora trombocitopenica idiopatica refrattaria cronica.

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Composizione

Ogni compressa contiene 50 mg di azatioprina.

Per gli eccipienti, vedi paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Nucleo della compressa:

cellulosa microcristallina;

mannitolo;

amido di mais;

povidone K25;

sodio croscaramelloso;

stearilfumarato di sodio.

Rivestimento della compressa:

ipromellosa;

macrogol 400.

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Controindicazioni

Ipersensibilità all’azatioprina, alla 6-mercaptopurina (metabolita dell’azatioprina) o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Infezioni gravi.

Funzione epatica o midollare gravemente compromesse.

Pancreatite.

Qualsiasi vaccino vivo, e in particolare BCG, antivaioloso e anti-febbre gialla.

Gravidanza, a meno che i benefici siano superiori ai rischi (vedi paragrafo 4.6).

Allattamento (vedi paragrafo 4.6).

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Posologia

Per uso orale.

La compressa deve essere assunta con almeno un bicchiere di liquidi (200 ml).

Le compresse devono essere assunte durante i pasti.

Trapianto: A seconda del regime immunosoppressivo prescelto, un dosaggio fino a 5 mg/kg di peso corporeo/die può essere somministrato al primo giorno di terapia. La dose di mantenimento può variare tra 1 e 4 mg/kg di peso corporeo/die e deve essere aggiustato in accordo alle necessità cliniche e alla tolleranza ematologica.

Altre condizioni:

In generale, il dosaggio iniziale è di 1-3 mg/kg di peso corporeo/die e va aggiustata a seconda della risposta clinica (che può non manifestarsi per settimane o mesi) e della tolleranza ematologica.

Nel trattamento dell’epatite cronica attiva, la posologia è usualmente di 1,0-1,5 mg/kg di peso corporeo/die. Quando la risposta terapeutica è evidente, va presa in considerazione la riduzione del dosaggio di mantenimento al livello più basso compatibile con il mantenimento della risposta. Se il miglioramento delle condizioni del paziente non si verifica entro 3-6 mesi, va presa in considerazione la sospensione del farmaco.

Il dosaggio di mantenimento richiesto può variare da <1 mg/kg di peso corporeo/die a 3 mg/kg di peso corporeo/die, a seconda della condizione clinica che viene trattata e della risposta del singolo paziente, inclusa la tolleranza ematologica.

Uso in pazienti con compromissione renale e/o epatica:

Nei pazienti con disfunzione renale o con disfunzione epatica di entità da lieve a moderata, va prescritta la dose al limite inferiore dell’intervallo posologico normale. L’azatioprina è controindicata nella compromissione epatica grave (Vedi paragrafo 4.3).

Uso nei bambini e negli adolescenti:

Esistono dati insufficienti per raccomandare l’uso dell’azatioprina nel trattamento dell’artrite cronica giovanile, del lupus eritematoso sistemico, della dermatomiosite e della poliarterite nodosa.

Per quanto concerne le altre indicazioni, le raccomandazioni relative alla posologia si applicano ai bambini e agli adolescenti, come pure agli adulti.

Uso negli anziani:

Non vi sono informazioni specifiche su come gli anziani tollerano l’azatioprina. Si raccomanda che i dosaggi impiegati siano quelli al limite inferiore dell’intervallo posologico normale (per i controlli dell’esame emocromocitometrico, vedi paragrafo 4.4).

Quando contemporaneamente all’aziatioprina vengono somministrati allopurinolo, oxipurinolo o tiopurinolo, la dose di azatioprina deve essere ridotta a un quarto di quella originaria (vedi paragrafi 4.4 e 4.5).

Possono occorrere settimane o mesi prima di osservare l’effetto terapeutico.

Il farmaco può essere somministrato per lungo tempo, a meno che il paziente non tolleri il farmaco stesso.

Talora, come nell’artrite reumatoide e in alcune condizioni ematologiche, il trattamento può essere interrotto dopo un certo periodo di tempo senza problemi.

La sospensione dell’azatioprina deve essere sempre un processo graduale da eseguire sotto stretto monitoraggio.

Deve essere evitata la divisione a metà della compressa rivestita, a meno che non sia necessaria per la sospensione graduale (vedi paragrafi 4.4 e 6.6). Per somministrazioni appropriate a lungo termine devono essere usati, se necessario, altri medicinali contenenti 25 mg del farmaco.

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Avvertenze e precauzioni

L’uso delle compresse rivestite di azatioprina comporta alcuni potenziali pericoli; pertanto esse non vanno prescritte, a meno che il paziente non possa essere sottoposto ad accurato monitoraggio degli effetti tossici per tutta la durata del trattamento.

Durante le prime 8 settimane di trattamento occorre eseguire almeno una volta la settimana un esame emocromocitometrico completo con conta delle piastrine.

Esso va controllato più frequentemente:

se si impiegano alti dosaggi;

nei pazienti anziani;

se la funzione renale è compromessa;

se la funzione epatica è lievemente o moderatamente compromessa (vedi anche paragrafi 4.2 e 5.2);

se la funzione midollare è lievemente o moderatamente compromessa (vedi anche paragrafo 4.2);

nei pazienti con ipersplenismo.

Dopo 8 settimane la frequenza dei controlli dell’esame emocromocitometrico può essere ridotta.

Si raccomanda di ripetere tale esame ogni mese, o almeno a intervalli non superiori a 3 mesi.

Ai pazienti va raccomandato di informare immediatamente il proprio medico in caso di ulcere alla gola, febbre, infezioni, contusioni, emorragie o altri segni di mielodepressione.

La funzione epatica deve essere controllata regolarmente, specialmente nei pazienti con disfunzione epatica.

Lo stretto monitoraggio dell’esame emocromocitometrico è necessario se l’azatioprina viene somministrata insieme con:

allopurinolo, oxipurinolo o tiopurinolo (vedi paragrafi 4.2 e 4.5);

derivati dell’acido aminosalicilico quali mesalazina, olsalazina o sulfasalazina (vedi paragrafo 4.5);

ACE-inibitori, trimetoprim/sulfametoxazolo, cimetidina o indometacina (vedi paragrafo 4.5);

farmaci aventi proprietà citotossiche/mielodepressive (vedi paragrafo 4.5).

Circa il 10% dei pazienti hanno un deficit di tiopurina metiltransferasi (TPMT) dovuto a un polimorfismo genetico. Pertanto, essi possono non essere in grado di metabolizzare completamente l’azatioprina. Di conseguenza possono essere esposti a un effetto mielotossico aumentato. Speciale attenzione va quindi posta durante la co-somministrazione di derivati aminosalicilici, compresa la sulfasalazina, che inibiscono l’enzima TPMT. La fenotipizzazione e la genotipizzazione del paziente è auspicabile prima della somministrazione del farmaco, al fine di ricercare un possibile deficit di tiopurina transferasi.

Alcuni dati indicano che l’azatioprina non è efficace nei pazienti con deficit ereditario di ipoxantina-guanina fosforibosil transferasi (sindrome di Lesch-Nyhan). L’azatioprina non va quindi usata in questi pazienti.

Se allopurinolo, oxipurinolo e/o tiopurinolo vengono somministrati contemporaneamente all’azatioprina, il dosaggio di quest’ultima va ridotto a un quarto di quello originario (vedi paragrafi 4.2 e 4.5).

Speciale attenzione è necessaria quando l’azatioprina viene somministrata contemporaneamente a farmaci ad azione neuromuscolare quali tubocurarina o succinilcolina (vedi paragrafo 4.5).

Essa può potenziare anche il blocco neuromuscolare indotto da agenti depolarizzanti come la succinilcolina (vedi paragrafo 4.5). Occorre raccomandare ai pazienti di avvisare l’anestesista del loro trattamento con azatioprina prima di interventi chirurgici..

La coagulazione va strettamente monitorata quando contemporaneamente all’azatioprina vengono somministrati anticoagulanti cumarinici (vedi paragrafo 4.5).

La sospensione dell’azatioprina può dar luogo a un grave peggioramento della condizione, ad es. nel lupus eritematoso sistemico con nefrite, nella malattia di Crohn, nella colite ulcerosa o nell’epatite autoimmune.

La sospensione dell’azatioprina deve essere sempre un processo graduale da eseguire sotto stretto monitoraggio.

Se insieme all’azatioprina vengono somministrati vaccini inattivati o tossoidi, la risposta immune va sempre controllata mediante determinazione del titolo.

Durante il trattamento con azatioprina, si è registrato nei pazienti un aumento del numero di tumori cutanei. Essi sono stati individuati soprattutto nelle aree cutanee esposte al sole. I pazienti vanno messi in guardia contro l’eccessiva esposizione al sole a ai raggi UV, e la cute va esaminata a intervalli di tempo regolari (vedi anche paragrafo 4.8).

Particolare cautela va usata nei pazienti con infezioni acute non trattate (vedi anche paragrafo 4.3).

Nei pazienti trattati contemporaneamente con farmaci citotossici, l’azatioprina va somministrata solo sotto stretta supervisione.

Effetti sulla fertilità

La cura dell’insufficienza renale cronica mediante trapianto di rene, che coinvolge la somministrazione di azatioprina, si è accompagnata a un aumento della fertilità sia nei riceventi di sesso maschile che in quelli di sesso femminile (per le misure contraccettivi, vedi paragrafo 4.6).

Nota sulla manipolazione del farmaco:

L’azatioprina è mutagena e potenzialmente cancerogena. Quando si manipola questa sostanza vanno prese adeguate precauzioni. Ciò va tenuto presente specialmente nelle infermiere in gravidanza (vedi paragrafo 6.6).

Se le compresse rivestite devono essere divise a metà, va evitato il contatto della cute con la loro polvere o con l’area di rottura (vedi paragrafi 4.2 e 6.6).

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Interazioni

Allopurinolo, oxipurinolo e tiopurinolo hanno un effetto inibitore sul metabolismo dell’azatioprina attraverso il blocco dell’enzima xantina-ossidasi. Se allopurinolo, oxipurinolo e/o tiopurinolo sono somministrati contemporaneamente all’azatioprina, il dosaggio di quest’ultima va ridotto a un quarto di quello originario (vedi paragrafi 4.2 e 4.4).

Esiste la prova clinica che l’azatioprina antagonizza l’effetto dei miorilassanti nondepolarizzanti quali curaro, d-tubocurarina e pancuronio. Dati sperimentali confermano che l’azatioprina fa regredire il blocco neuromuscolare indotto dalla d-tubocurarina, e dimostrano che potenzia quello indotto dalla succinilcolina (vedi paragrafo 4.4).

Se l’azatioprina è combinata con altri immunosoppressori come le ciclosporina e il tacrolimus, si deve tenere conto del maggior rischio di un’eccessiva immunosoppressione.

Sono state osservate interazioni tra azatioprina e infliximab nel trattamento della malattia di Crohn. I pazienti in trattamento con azatioprina hanno presentato, nelle prime settimane dopo l’infusione di infliximab, aumenti transitori delle concentrazioni di 6-TGN (6-tioguanina nucleotide, un metabolita attivo dell’azatioprina) e riduzioni del numero medio di leucociti, che ritornavano ai livelli precedenti dopo 3 mesi.

Se l’azatioprina viene somministrata contemporaneamente a derivati aminosalicilici come olsalazina, mesalazina e sulfasalazina, vi è il rischio di aumento del suo effetto mielosoppressivo, quale risultato della inibizione del suo metabolismo epatico (vedi paragrafo 4.4).

L’inibizione dell’effetto anticoagulante del warfarin e del fenprocumone è stato descritto in caso di contemporanea somministrazione di azatioprina (vedi paragrafo 4.4).

Il trattamento concomitante con azatioprina e ACE-inibitori, trimetoprim/sulfametoxazolo, cimetidina o indometacina aumenta il rischio di mielosoppressione (vedi paragrafo 4.4).

Il trattamento concomitante con azatioprina e agenti con proprietà mielosoppressive/citotossiche può aumentare gli effetti mielotossici. Ciò si applica anche al caso in cui il trattamento con azatioprina venga iniziato solo poco dopo il completamento di terapie mielosoppressive (vedi paragrafo 4.4).

È stato dimostrato che la furosemide riduce il metabolismo dell’azatioprina in vitro da parte di tessuto epatico umano. La rilevanza clinica di questo dato non è nota.

L’attività immunosoppressiva dell’azatioprina può portare a una risposta atipica e forse pericolosa ai vaccini vivi, e in linea teorica la somministrazione di tali vaccini a pazienti trattati con azatioprina è pertanto controindicata (vedi paragrafo 4.3).

Una ridotta risposta ai vaccini uccisi è probabile, e una tale risposta al vaccino dell’epatite B è stata osservata in pazienti trattati con una combinazione di azatioprina e corticosteroidi.

Un piccolo studio clinico ha indicato che dosi terapeutiche standard di azatioprina non influenzano negativamente la risposta al vaccino pneumococcico polivalente, come determinato in base alla concentrazione media dell’anticorpo specifico anti-capsulare (vedi paragrafo 4.4).

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Effetti indesiderati

Si può stimare che gli effetti indesiderati si verifichino in circa il 15% dei pazienti.

Il tipo, la frequenza e la gravità delle reazioni avverse possono dipendere dalla dose di azatioprina e dalla durata del trattamento, nonché dalla malattia di base del paziente o dalle terapie concomitanti.

Il principale effetto collaterale dell’azatioprina è una depressione, dose-correlata e generalmente reversibile, della funzione midollare, che si esprime con leucopenia, piastrinopenia e anemia. La leucopenia può verificarsi in oltre il 50% di tutti i pazienti trattati con dosi convenzionali di azatioprina. Meno frequenti sono altre manifestazioni di mielodepressione, quali piastrinopenia, anemia, macrocitosi o modificazioni megaloblastiche del midollo osseo.

Il tipo e la frequenza degli effetti indesiderati della azatioprina sono riassunti nella tabella seguente.

Molto comuni (>1/10) Comuni (>1/100; <1/10) Non comuni (>1/1.000; <1/100) Rari (>1/10.000; <1/1.000 Molto rari (<1/10.000), inclusi i casi isolati
Infezioni   Nel 20% dei pazienti sottoposti a omotrapianto renale (RH, Renal Homograft). Suscettibilità alle infezioni nei pazienti con malattie infiammatorie intestinali. In <1% dei pazienti con artrite reumatoide (AR).
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Fin nel 2,8% dei pazienti sottoposti a RH (in ordine decrescente di frequenza): carcinoma cutaneo a cellule squamose, linfomi non-Hodgkin, cancro della cervice uterina, sarcoma di Kaposi, cancro vulvare. Malattia linfoproliferativa post-trapianto.   Leucemia mieloide acuta e sindromi mielodisplastiche.
Patologie del sistema emolinfopoietico   Leucopenia – in >50% dei pazienti RH (significativa nel 16%), – nel 28% dei pazienti con AR, – nel 15% dei pazienti con malattia di Crohn Piastrinopenia, anemia. Leucopenia significativa nel 5,3% dei pazienti con AR. Granulocitopenia, pancitopenia e anemia aplastica, anemia megaloblastica, ipoplasia eritroide.
Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità, inclusi malessere generale, ipotensione, disturbi dell’equilibrio, leucocitosi, esantema, nausea e vomito di grado severo, diarrea, febbre, brividi, sensazione di freddo, rash, mialgia, artralgia, vasculite, disfunzione renale, aumento degli enzimi epatici. Reazioni di ipersensibilità a esito letale.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Polmonite interstiziale (reversibile).
Patologie gastrointestinali Nausea e anoressia con vomito occasionale (12% nell’AR). Pancreatite (0,2- 8%, il più delle volte nei pazienti riceventi organi e in quelli con malattia di Crohn.) Steatorrea. Diarrea. Ulcera gastroduodenale, emorragia, necrosi o perforazione intestinale. Colite, diverticolite. Si tratta di complicanze che si incontrano solo dopo trapianto. L’eziologia non è chiara. Tuttavia, il concomitante trattamento con steroidi può avere un ruolo.
Patologie epatobiliari Disfunzione epatica. Differenti patologie, tra cui colestasi, colangite distruttiva, dilatazione dei sinusoidi, pelosi epatica, fibrosi dello spazio di Disse, e iperplasia rigenerativa nodulare nel 3- 10% dei pazienti sottoposti a RH. Epatotossicità si verifica in <1% dei pazienti con AR. Epatopatia venoocclusiva minacciosa per la vita.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi).

Sia nell’uso dopo trapianti che in relazione ad altre indicazioni, vi è un aumentato rischio di sviluppo di tumori. Tuttavia, i dosaggi sono di solito massimi in rapporto con i trapianti. Pertanto, il rischio di sviluppo di tumori è più alto quando l’azatioprina è usata nei trapianti, rispetto a quando lo è in altre indicazioni. I tumori si verificano tipicamente in condizioni di immunosoppressione (indotta da oncovirus o da irradiazione naturale).

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Predisponenti alla tossicità midollare dell’azatioprina sono il deficit di TPMT e la compromissione funzionale epatica e renale.

Sebbene effetti indesiderati sulla ematopoiesi si verifichino più comunemente all’inizio del trattamento con azatioprina, ne è stata riportata anche una comparsa più tardiva. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dell’esame emocromocitometrico completo anche nei pazienti in terapia stabile a lungo termine (vedi paragrafo 4.4).

Disturbi del sistema immunitario:

In caso di reazione da ipersensibilità, l’immediata sospensione dell’azatioprina e l’istituzione, ove appropriata, di un supporto circolatorio hanno portato nella maggioranza dei casi alla guarigione.

Dopo una reazione di ipersensibilità al preparato, l’azatioprina non va somministrata di nuovo.

Patologie gastrointestinali:

I disturbi gastrointestinali possono essere ridotti mediante la somministrazione di dosi divise e/o durante i pasti.

Occorre tener presente che l’esacerbazione di una diarrea in pazienti con malattia infiammatoria intestinale potrebbe essere il correlata al trattamento con azatioprina.

Patologie epatobiliari:

Durante la somministrazione cronica di azatioprina, soprattutto in pazienti trapiantati, è stata descritta una rara epatopatia veno-occlusiva che può mettere in pericolo la vita. Occasionalmente, la sospensione dell’azatioprina ha portato alla scomparsa temporanea o permanente sia dei sintomi epatici che del quadro istopatologico.

La colestasi e il deterioramento della funzione epatica sono di solito reversibili dopo sospensione dell’azatioprina.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: È stata descritta frequentemente perdita dei capelli nei pazienti trattati con azatioprina da sola o in combinazione con altri farmaci immunosoppressori. In molti casi questo sintomo è scomparso spontaneamente, nonostante la prosecuzione della terapia.

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza:

L’azatioprina non va usata in gravidanza senza una accurata valutazione dei rischi e dei benefìci (vedi paragrafo 4.3).

Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedi paragrafo 5.3).

L’azatioprina e i suoi metaboliti sono stati riscontrati in basse concentrazioni nel sangue fetale e nel liquido amniotico dopo somministrazione del farmaco alla madre. Leucopenia e/o piastrinopenia sono state descritte in numerosi neonati le cui madri erano state trattate con azatioprina nel corso della gravidanza. Durante la gravidanza si raccomandano una attenzione ancora maggiore nel monitoraggio ematologico della madre e una riduzione della posologia in caso di leucopenia. Sia le donne che gli uomini sessualmente attivi devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento (e fino a 12 settimane dopo il trattamento).

Ciò vale anche per i pazienti con ridotta fertilità dovuta ad uremia cronica, in quanto dopo il trapianto essa torna in genere normale.

La terapia concomitante con azatioprina interagisce negativamente con i contraccettivi intrauterini.

Pertanto, deve essere usato un altro metodo anticoncezionale efficace e sicuro.

Dopo esposizione in utero all’azatioprina in combinazione con prednisone si osserva una temporanea diminuzione della funzione immunitaria. Ritardo di crescita intrauterina e parto prematuro sono stati descritti in caso di trattamento combinato con azatioprina e prednisone. Le conseguenze a lungo termine di queste proprietà dell’azatioprina non sono note, ma molti bambini esposti alla sostanza in utero hanno ora raggiunto l’età di 10 anni senza che sia stato riportato alcun problema.

Allattamento:

La 6-mercaptopurina, il metabolita attivo dell’azatioprina, è stata identificata nel colostro e nel latte di donne trattate con azatioprina. L’allattamento al seno e l’uso concomitante di azatioprina sono controindicati (vedi paragrafo 4.3).

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Conservazione

Conservare nell’astuccio originale, al riparo dalla luce.

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Malattie Collegate: 7

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Questo farmaco disponibile in altre 1 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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