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ANTIMICOTICI PER USO SISTEMICO

FLUCONAZOLO ZENT

10CPS 100MG

ZENTIVA ITALIA Srl

Descrizione prodotto

FLUCONAZOLO ZENT*10CPS 100MG

Principio attivo

FLUCONAZOLO

Forma farmaceutica

CAPSULE

ATC livello 3

ANTIMICOTICI PER USO SISTEMICO

Tipo prodotto

FARMACO GENERICO

Prezzo al pubblico

26.63


Codice ATC livello 5:
J02AC01

Codice AIC:
37492117


Non contiene glutine
Contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

La terapia può essere iniziata prima di conoscere i risultati di colture e altri studi di laboratorio, tuttavia, una volta che tali risultati siano disponibili, la terapia antinfettiva va opportunamente modificata.

Fluconazolo Winthrop è indicato per il trattamento delle seguenti patologie:

Candidosi vaginale, acuta o ricorrente.

Candidosi delle mucose, comprese candidosi orofaringea, esofagea e mucocutanea, infezioni broncopolmonari non invasive, nonché candiduria tanto in pazienti normali quanto in quelli immunocompromessi.

Tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor e infezioni cutanee da Candida.

Candidosi sistemiche(candidemia, candidosi disseminata, peritonite) in pazienti non neutropenici. Possono essere trattate infezioni da Candida nei pazienti con tumori, in quelli ricoverati in reparti di terapia intensiva o in terapia con farmaci citotossici o immunosoppressori (si veda il paragrafo 4.2).

Criptococcosi, comprese meningite criptococcica e infezioni a carico di altri siti (es. polmonari, cutanee). Possono essere trattati soggetti normali e pazienti con AIDS, trapiantati, o che presentino altre cause di immunodepressione. Fluconazolo Winthrop può essere impiegato come terapia di mantenimento per prevenire le recidive della criptococcosi nei pazienti con AIDS.

Per la prevenzione di infezioni micotiche in pazienti immunodepressi che sono a rischio a seguito di neutropenia indotta da chemioterapia citotossica o radioterapia, inclusi i pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo.

Si devono tenere in considerazione le linee guida ufficiali relative al corretto impiego dei farmaci antimicotici.

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Composizione

Fluconazolo Winthrop 100 mg capsule rigide:

Ogni capsula rigida contiene 100 mg di fluconazolo.

Per gli eccipienti si veda il paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Contenuto della capsula:

lattosio monoidrato;

amido pregelatinizzato;

sodio laurilsolfato;

silice colloidale anidra;

magnesio stearato.

Rivestimento della capsula:

titanio diossido (E171);

gelatina.

Inchiostro della capsula:

fomma lacca Glicole propilenico;

ammoniaca soluzione concentrata;

potassio idrossido;

ossido di ferro nero (E172).

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Controindicazioni

Ipersensibilità al fluconazolo, ad altri derivati azolici o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Fluconazolo Winthrop non deve essere somministrato in concomitanza ad altri farmaci che prolungano l’intervallo QT e che vengono metabolizzati dal CYP3A4 come cisapride, astemizolo, terfenadina, pimozide e chinidina (si veda il paragrafo 4.5).

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Posologia

Fluconazolo Winthrop può essere somministrato per via orale o per infusione endovenosa. Non è necessario modificare la dose giornaliera in caso di passaggio dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale o viceversa.

La dose giornaliera di Fluconazolo Winthrop deve essere decisa in base alla natura e gravità dell’infezione micotica. La maggior parte dei casi di candidosi vaginale risponde a una terapia con unica somministrazione. Nel caso di infezioni che richiedano somministrazioni ripetute, la terapia deve proseguire fino a quando i parametri clinici o le analisi di laboratorio non indichino che l’infezione micotica attiva è risolta. Un periodo di trattamento insufficiente può causare la recidiva dell’infezione attiva. I pazienti con AIDS e meningite criptococcica richiedono normalmente una terapia di mantenimento per la prevenzione delle recidive.

Adulti:

Candidosi vaginale - 150mg in somministrazione unica orale.

Candidosi delle mucose:

Candidosi orofaringea: la dose abituale è di 50 mg una volta al giorno per 7 - 14 giorni. La durata del trattamento non dovrebbe superare i 14 giorni, salvo nel caso di pazienti gravemente immunodepressi.

Candidosi orale atrofica nei portatori di protesi dentarie: la dose abituale è di 50 mg una volta al giorno per 14 giorni ai quali va associata una terapia antisettica locale della protesi.

Per altre candidosi delle mucose (salvo la candidosi genitale, si veda sopra), quali esofagite, infezioni broncopolmonari non invasive, candiduria, candidosi mucocutanea ecc., la dose abituale efficace è 50 mg al giorno, somministrati per 14 - 30 giorni.

Nei casi insolitamente difficili di candidosi delle mucose, la dose può essere aumentata a 100 mg al giorno.

Per tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor e le infezioni cutanee da Candida, la dose raccomandata è 50 mg una volta al giorno. La durata del trattamento va di norma dalle 2 alle 4 settimane, ma la tinea pedis può richiedere un trattamento fino a 6 settimane. La durata del trattamento non dovrebbe superare le 6 settimane.

Per la candidemia, la candidosi disseminata e altre infezioni invasive da Candida la dose abituale è 400 mg il primo giorno seguiti da 200 mg al giorno. A seconda della risposta clinica la dose può essere incrementata fino a 400 mg al giorno. La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica.

Per la meningite criptococcica e le infezioni criptococciche a carico di altri siti, la dose abituale è 400 mg il primo giorno seguiti da 200-400 mg una volta al giorno. Il trattamento della meningite criptococcica dura normalmente almeno 6-8 settimane.

Per la prevenzione delle recidive di meningite criptococcica nei pazienti con AIDS, dopo il completamento del primo ciclo di terapia, Fluconazolo Winthrop può essere somministrato indefinitamente alla dose giornaliera di 100-200 mg.

Per la prevenzione di infezioni micotiche in pazienti immunodepressi ritenuti a rischio a causa della neutropenia indotta da chemioterapia citotossica o radioterapia, la dose va da 50 a 400 mg una volta al giorno, a seconda del rischio che il paziente sviluppi un’infezione micotica. Per i pazienti ad alto rischio di infezione sistemica, per esempio coloro per i quali si prevede una neutropenia intensa o prolungata come nel caso di trapianto di midollo osseo, la dose raccomandata è 400 mg una volta al giorno. La somministrazione di Fluconazolo Winthrop deve cominciare diversi giorni prima del previsto esordio della neutropenia, e proseguire per 7 giorni dopo che il numero di neutrofili sarà risalito al di sopra di 1000 cellule per mm³.

Bambini e adolescenti di età superiore a 6 anni:

Nota: per i bambini (di età inferiore a 6 anni), i quali potrebbero non essere in grado di deglutire le capsule, possono essere indicate altre forme di somministrazione. In assenza di alternative terapeutiche, seguire il regime posologico di seguito specificato.

Come per le infezioni di natura simile dell’adulto, la durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica. Fluconazolo Winthrop viene somministrato quotidianamente in dose singola.

La dose consigliata di Fluconazolo Winthrop per la candidosi delle mucose è 3 mg/kg al giorno. Il primo giorno è possibile somministrare una dose di carico di 6 mg/kg per raggiungere più velocemente i livelli allo stato stazionario.

Per il trattamento di candidosi sistemica e infezione criptococcica, la dose giornaliera consigliata è di 6-12 mg/kg, a seconda della gravità della patologia.

Per la prevenzione di infezioni micotiche in pazienti immunodepressi ritenuti a rischio a causa della neutropenia indotta da chemioterapia citotossica o radioterapia, la dose quotidiana è di 3-12 mg/kg, a seconda dell’entità e della durata della neutropenia indotta (si veda il dosaggio nell’adulto).

Nei bambini non si deve superare la dose massima di 400 mg al giorno.

Nonostante la vasta disponibilità di dati a sostegno dell’impiego del fluconazolo nei bambini, i dati sul suo uso nella candidiasi genitale nei bambini al di sotto dei 16 anni sono limitati. Al momento, l’impiego del fluconazolo non è consigliato, salvo nel caso in cui il trattamento antimicotico sia indispensabile e non esistano altri farmaci alternativi validi.

Nei bambini con compromissione della funzionalità renale occorre ridurre la dose giornaliera in conformità alle linee guida date per l’adulto.

Uso negli anziani : Se non ci sono prove di compromissione della funzionalità renale, va somministrata la dose normale. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa (clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min) lo schema di dosaggio va modificato come di seguito descritto.

Uso in caso di compromissione renale : Il fluconazolo viene escreto principalmente nelle urine in forma immodificata. Non sono necessari adattamenti della posologia quando si somministra una dose singola. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale che devono ricevere dosi ripetute di fluconazolo, il giorno 1 deve essere assunta la normale la dose consigliata (in base all’indicazione), seguita da una dose giornaliera stabilita in base alla seguente tabella:

Clearance della Creatinina (ml/min) Percentuale della dose consigliata
>50
100%
11-50 50%
Pazienti dializzati
regolarmente
Una dose dopo ciascuna
seduta di dialisi

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Avvertenze e precauzioni

In rari casi, in particolare nei pazienti affetti da gravi malattie sottostanti, è stata segnalata tossicità epatica, con esito talvolta fatale. Non è stata osservata alcuna correlazione ovvia fra l’epatotossicità e la dose totale giornaliera di fluconazolo, la durata della terapia, il sesso o l’età del paziente.

I pazienti in cui compaiono risultati anomali nelle prove di funzionalità epatica o aumenti significativi di valori già anormali devono essere tenuti sotto stretta osservazione. Se si decide di proseguire la terapia nei pazienti che hanno mostrato aumento dei valori degli enzimi epatici durante il trattamento con fluconazolo, si devono valutare attentamente i benefici del trattamento rispetto ai rischi di sviluppare gravi danni epatici. Nella maggior parte dei casi, la tossicità epatica è risultata reversibile alla sospensione del trattamento.

Alcuni azoli sono stati messi in relazione con un prolungamento dell’intervallo QT. Durante il trattamento con fluconazolo, sono stati segnalati rari casi di torsione di punta. Sebbene la correlazione fra l’assunzione di fluconazolo e il prolungamento dell’intervallo QT non sia stata formalmente dimostrata, il fluconazolo deve essere usato con cautela nei pazienti che presentano condizioni potenzialmente proaritmiche quali:

Prolungamento del QT congenito o acquisito e documentato.

Cardiomiopatia, specialmente in presenza di insufficienza cardiaca.

Bradicardia sinusale.

Aritmie sintomatiche esistenti.

Somministrazione concomitante di farmaci non metabolizzati dal CYP3A4 ma noti per indurre un prolungamento dell’intervallo QT (si veda il paragrafo 4.5).

Prima di istituire il trattamento con Fluconazolo Winthrop occorre correggere gli eventuali squilibri elettrolitici quali ipopotassiemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia.

È stato dimostrato che l’alofantrina, alla dose terapeutica raccomandata, prolunga l’intervallo QTc ed è un substrato del CYP3A4. Si sconsiglia l’uso concomitante di alofantrina e Fluconazolo Winthrop.

Durante il trattamento con fluconazolo, i pazienti hanno raramente sviluppato reazioni cutanee esfoliative quali sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. I malati di AIDS sono maggiormente soggetti alla comparsa di reazioni cutanee gravi a molti farmaci. In caso di comparsa di un’eruzione cutanea che si ritiene attribuibile al fluconazolo in pazienti in trattamento per un’infezione micotica superficiale, occorre interrompere la somministrazione del farmaco. Se l’eruzione cutanea si presenta in pazienti con infezioni micotiche invasive/sistemiche, è necessario tenere il paziente sotto stretta osservazione e interrompere la somministrazione di Fluconazolo Winthrop in caso di comparsa di lesioni bollose o eritema multiforme.

In rari casi sono state segnalate reazioni anafilattiche (si veda il paragrafo 4.8).

Questo medicinale non deve essere assunto da pazienti affetti da rari problemi ereditari quali intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

È necessario ridurre la dose di Fluconazolo Winthrop qualora la clearance della creatinina sia inferiore a 50 ml/min (si veda il paragrafo 4.2).

Nei casi in cui sia indicato il trattamento a lungo termine, le pazienti in età fertile dovrebbero considerare l’adozione di opportune misure contraccettive (si veda il paragrafo 4.6).

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Interazioni

Le seguenti associazioni sono controindicate:

Cisapride (substrato del CYP3A4): sono stati segnalati eventi cardiaci, comprese torsioni di punta, nei pazienti ai quali venivano somministrati contemporaneamente fluconazolo e cisapride. La somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride è controindicata.

Terfenadina (con dosi di fluconazolo di 400 mg o superiori; substrato del CYP3A4): a causa dell’insorgenza di gravi disritmie cardiache secondarie al prolungamento dell’intervallo QTc nei pazienti trattati con altri antimicotici azolici insieme alla terfenadina, sono stati condotti studi di interazione. Uno studio con una dose giornaliera di 200 mg di fluconazolo non ha dimostrato alcun prolungamento dell’intervallo QTc. Un altro studio con dosi di 400 mg e 800 mg/die di fluconazolo ha dimostrato che il fluconazolo, in dosi di 400 mg/die o superiori, aumenta significativamente i livelli plasmatici della terfenadina, se i due farmaci vengono somministrati in concomitanza. Il trattamento concomitante con terfenadina e fluconazolo a dosi di 400 mg o superiori è controindicata. Per dosi di fluconazolo inferiori a 400 mg, il paziente deve essere tenuto sotto stretta osservazione.

Astemizolo (substrato del CYP3A4): dosi eccessive di astemizolo hanno provocato allungamento dell’intervallo QT e grave aritmia ventricolare, torsioni di punta e arresto cardiaco. Il trattamento concomitante con fluconazolo e astemizolo è controindicato per via dei possibili effetti cardiaci gravi, anche letali.

Farmaci che interferiscono con il metabolismo di Fluconazolo Winthrop::

Idroclorotiazide: in uno studio di interazione farmacocinetica su volontari sani che hanno ricevuto in concomitanza fluconazolo e dosi ripetute di idroclorotiazide, le concentrazioni plasmatiche del fluconazolo sono aumentate del 40%. Un effetto di tale entità non dovrebbe comunque richiedere modifiche della dose di Fluconazolo Winthrop nei soggetti in terapia concomitante con diuretici, tuttavia il medico dovrà tenerlo presente.

Rifampicina (induttore del CYP450): la somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha indotto una riduzione del 25% dell’AUC e un’emivita del 20% più breve per il fluconazolo. Nei pazienti in terapia concomitante con rifampicina, occorre considerare l’opportunità di un aumento della dose di fluconazolo.

Effetto del fluconazolo sul metabolismo di altri medicinali::

Il fluconazolo è un potente inibitore dell’isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) e un moderato inibitore del CYP3A4. Oltre alle interazioni osservate/documentate che sono elencate di seguito, esiste il rischio che la somministrazione concomitante di fluconazolo accresca le concentrazioni plasmatiche di altri medicinali metabolizzati dal CYP2C9 o dal CYP3A4 (per es. alcaloidi della segale cornuta, chinidina). Qualora vengano impiegate tali associazioni è dunque necessaria particolare cautela, tenendo sempre il paziente sotto stretta osservazione. Per via della sua lunga emivita, l’effetto di inibizione enzimatica del fluconazolo può perdurare per i 4-5 giorni successivi all’interruzione del trattamento.

Alfentanil (substrato del CYP3A4): in seguito all’assunzione concomitante di 400 mg di fluconazolo e di 20 mcg/kg di alfentanil per via endovenosa in volontari sani l’AUC10 dell’alfentanil è aumentata di circa 2 volte e la clearance è diminuita del 55%, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Può essere necessario un adattamento della posologia in caso si faccia ricorso a questa associazione.

Amitriptilina: parecchi case report hanno descritto l’aumento delle concentrazioni di amitriptilina e lo sviluppo di segni di tossicità da triciclici in seguito all’uso combinato di fluconazolo e amitriptilina. La somministrazione concomitante di fluconazolo e nortriptilina, il metabolita attivo dell’amitriptilina, ha indotto l’aumento dei livelli di nortriptilina. In considerazione dei rischi di tossicità da amitriptilina, è bene valutare l’opportunità di un monitoraggio dei livelli della stessa così da regolarne adeguatamente la posologia.

Anticoagulanti (substrato del CYP2C9): è stato dimostrato che l’assunzione concomitante di fluconazolo durante il trattamento con warfarin prolunga fino a 2 volte il tempo di protrombina. Ciò si deve probabilmente all’inibizione del metabolismo del warfarin mediato dal CYP2C9. Il tempo di protrombina deve essere attentamente monitorato nei pazienti in trattamento con derivati cumarinici.

Benzodiazepine (substrato del CYP3A4): l’assunzione concomitante di fluconazolo 400 mg e midazolam 7,5 mg per via orale ha aumentato rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte l’AUC e l’emivita del midazolam. La somministrazione di fluconazolo 100 mg/die insieme a triazolam 0,25 mg per via orale ha aumentato rispettivamente di 2,5 e 1,8 volte l’AUC e l’emivita del triazolam. In presenza di trattamento concomitante con fluconazolo, si è osservato un potenziamento e un prolungamento degli effetti del triazolam. Se è necessario trattare i pazienti con una benzodiazepina in concomitanza con il fluconazolo, occorre considerare l’opportunità di una riduzione della dose della benzodiazepina, tenendo il paziente sotto stretta osservazione.

Calcioantagonisti (substrato del CYP3A4): alcuni calcioantagonisti diidropiridinici, fra i quali nifedipina, isradipina, nicardipina, amlodipina, e felodipina, vengono metabolizzati dal CYP3A4. In letteratura sono stati documentati casi di edema periferico importante e/o di aumento delle concentrazioni sieriche del calcioantagonista a seguito della somministrazione contemporanea di itraconazolo e felodipina, isradipina, o nifedipina. È possibile che si verifichi un’interazione anche con il fluconazolo.

Celecoxib (substrato del CYP2C9): in uno studio clinico, il trattamento concomitante con fluconazolo 200 mg/die e celecoxib 200 mg ha provocato un aumento del 68% e del 134% della Cmax e dell’AUC del celecoxib, rispettivamente. L’interazione dovrebbe essere causata dall’inibizione del metabolismo di celecoxib da parte del citocromo P450 2C9. Si raccomanda di dimezzare la dose di celecoxib ai pazienti in trattamento concomitante con fluconazolo.

Ciclosporina (substrato del CYP 3A4): con dosi di fluconazolo di 200 mg o superiori sono state dimostrate interazioni clinicamente significative con la ciclosporina. In uno studio di farmacocinetica su pazienti che avevano subito un trapianto di rene e ai quali venivano somministrati 200 mg/die di fluconazolo 2,7 mg/kg/die di ciclosporina, sono stati osservati un aumento dell’AUC della ciclosporina pari a 1,8 volte e una riduzione del 55% della clearance. Si raccomanda di tenere sotto controllo le concentrazioni plasmatiche della ciclosporina nei pazienti in trattamento con Fluconazolo Winthrop.

Didanosina: la somministrazione concomitante di didanosina e fluconazolo sembra essere sicura e ha scarsi effetti sulla farmacocinetica e sull’efficacia della didanosina. È tuttavia importante monitorare la risposta al fluconazolo. Può essere utile programmare la somministrazione di fluconazolo in un momento precedente a quella della didanosina.

Alofantrina (substrato del CYP3A4): i farmaci che inibiscono il CYP3A4 comportano l’inibizione del metabolismo dell’alofantrina.

Inibitori dell’HMG-CoA riduttasi (substrati del CYP2C9 o del CYP3A4): Il rischio di miopatia aumenta quando si somministra fluconazolo contemporaneamente a inibitori dell’HMG-CoA riduttasi metabolizzati dal CYP3A4, come l’atorvastatina e la simvastatina, o dal CYP2C9, come la fluvastatina. Si possono osservare incrementi individuali pari fino al 200% nell’area sotto la curva (AUC) della fluvastatina come conseguenza dell’interazione fra fluvastatina e fluconazolo. Se giudicata opportuna, la somministrazione contemporanea di fluconazolo e inibitori dell’HMG-CoA riduttasi richiede cautela. L’associazione può richiedere la riduzione della posologia degli inibitori dell’HMG-CoA riduttasi. I pazienti devono essere monitorati in riferimento ai sintomi e segni di miopatia o rabdomiolisi e ai livelli di creatinchinasi (CK). La terapia con inibitori dell’HMG-CoA riduttasi deve essere interrotta se i livelli di CK evidenziano uno spiccato aumento, o qualora vengano diagnosticate o si sospettino miopatia o rabdomiolisi.

Losartan (substrato del CYP2C9): il fluconazolo inibisce la trasformazione del losartan nel proprio metabolita attivo (E-3174), dal quale dipende gran parte dell’effetto antagonista sui recettori dell’angiotensina II della terapia con losartan. Il trattamento concomitante con fluconazolo può determinare l’aumento delle concentrazioni di losartan e la diminuzione di quelle del metabolita attivo. Si raccomanda che nei pazienti in terapia concomitante venga monitorato con continuità l’effettivo controllo dell’ipertensione.

Contraccettivi orali: sono stati condotti due studi di farmacocinetica con un contraccettivo orale estroprogestinico e somministrazioni ripetute di fluconazolo. Il fluconazolo 50 mg non ha influenzato le concentrazioni degli ormoni, mentre con 200 mg/die l’AUC dell’etinilestradiolo e del levonorgestrel è aumentata rispettivamente del 40% e del 24%. È pertanto improbabile che la somministrazione di dosi ripetute di Fluconazolo Winthrop a tali dosaggi abbia effetti sull’efficacia della pillola estroprogestinica.

Fenitoina (substrato del CYP2C9): l’assunzione concomitante di fluconazolo 200 mg e di fenitoina 250 mg per via endovenosa ha fatto aumentare del 75% e del 128% rispettivamente l’AUC e la Cmin della fenitoina. Se è necessario somministrare contemporaneamente i due farmaci, occorre tenere sotto controllo la concentrazione di fenitoina, regolando la dose di quest’ultima in modo da evitare il raggiungimento di concentrazioni tossiche.

Prednisone (substrato del CYP3A4): un paziente trapiantato di fegato in terapia con prednisone ha sofferto una crisi addisoniana al termine di un ciclo di trattamento di 3 mesi con fluconazolo. La sospensione del fluconazolo ha probabilmente determinato un aumento dell’attività del CYP3A4, provocando un aumento della degradazione del prednisone. I pazienti sottoposti a terapia a lungo termine con fluconazolo e prednisone devono essere tenuti sotto stretto controllo per evidenziare segni di insufficienza surrenalica qualora venga sospesa la somministrazione di fluconazolo.

Rifabutina (substrato del CYP3A4): ci sono state segnalazioni di interazione fra fluconazolo e rifabutina in caso di somministrazione concomitante, con conseguente aumento delle concentrazioni sieriche di rifabutina. Sono stati segnalati casi di uveite nei pazienti trattati contemporaneamente con fluconazolo e rifabutina. In caso di somministrazione concomitante di rifabutina e Fluconazolo Winthrop, il paziente deve essere attentamente monitorato.

Sulfaniluree (substrato del CYP2C9): è stato dimostrato che in volontari sani, il fluconazolo induce un prolungamento dell’emivita plasmatica delle sulfaniluree somministrate in concomitanza (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide). Il fluconazolo e le sulfaniluree orali possono essere usati insieme nei pazienti diabetici, tuttavia occorre tener conto della possibilità del verificarsi di un episodio ipoglicemico e i livelli glicemici devono essere attentamente monitorati.

Tacrolimus e sirolimus (substrati del CYP3A4): l’assunzione concomitante di fluconazolo e di tacrolimus 0,15 mg/kg due volte al giorno ha determinato un aumento della Cmin del tacrolimus pari a 1,4 e 3,1 volte con dosi di fluconazolo pari a 100 mg e 200 mg, rispettivamente. In pazienti in terapia concomitante con fluconazolo e tacrolimus sono stati segnalati casi di nefrotossicità. Sebbene non siano stati condotti studi di interazione con fluconazolo e sirolimus, è lecito attendersi un’interazione analoga a quella osservata con tacrolimus. Nei pazienti in trattamento concomitante con tacrolimus o sirolimus e fluconazolo occorre monitorare attentamente le concentrazioni plasmatiche e la tossicità di tacrolimus/sirolimus.

Teofillina: l’assunzione di fluconazolo 200 mg per 14 giorni ha ridotto del 18% la clearance plasmatica media della teofillina. I pazienti che assumono dosi elevate di teofillina o che per altre ragioni sono maggiormente a rischio di tossicità da teofillina devono essere tenuti sotto stretta osservazione durante la somministrazione di fluconazolo, e la posologia della teofillina deve essere opportunamente regolata.

Trimetrexato: il fluconazolo può inibire il metabolismo del trimetrexato, determinando l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di quest’ultimo. Se non è possibile evitare l’associazione, i livelli sierici e la tossicità del trimetrexato devono essere attentamente monitorati.

Zidovudina: studi di interazione hanno evidenziato che l’assunzione concomitante di fluconazolo 200 o 400 mg/die e zidovudina ha determinato aumenti dell’AUC della zidovudina circa del 20% e al 70%, rispettivamente, probabilmente a causa dell’inibizione della glucuronazione. I pazienti che ricevono questa associazione devono essere sorvegliati per evidenziare l’insorgenza di reazioni avverse da zidovudina.

Interazioni farmacodinamiche::

Medicinali che prolungano l’intervallo QT: alcuni case report indicano che il fluconazolo potrebbe essere in grado di indurre un prolungamento dell’intervallo QT provocando gravi aritmie cardiache. Vista l’impossibilità di escludere un effetto additivo, i pazienti in terapia concomitante con fluconazolo e con altri farmaci che prolungano l’intervallo QT devono essere tenuti sotto stretta osservazione.

Amfotericina B: sperimentazioni animali in vitro e in vivo hanno riscontrato l’esistenza di un antagonismo fra l’amfotericina B e i derivati azolici. Il meccanismo d’azione degli imidazoli è l’inibizione della sintesi dell’ergosterolo nelle membrane cellulari fungine. L’amfotericina B agisce legandosi agli steroli nella membrana cellulare, modificando la permeabilità di quest’ultima. Ad oggi non sono ancora note le conseguenze cliniche di questo antagonismo il quale potrebbe presentarsi anche con il complesso amfotericina B colesteril solfato.

Studi di interazione hanno evidenziato che quando viene somministrato fluconazolo orale contemporaneamente a cibo, cimetidina, antiacidi o successivamente a irradiazione corporea totale per trapianto di midollo osseo, non si verifica alcuna variazione clinicamente significativa dell’assorbimento del fluconazolo.

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Effetti indesiderati

In trial clinici condotti su 4.048 pazienti che hanno assunto fluconazolo per 7 o più giorni sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati associati al trattamento:


Organo / sistema
Molto comuni >1/10 Comuni >1/100, <1/10 Non comuni >1/1.000, <1/100   Rari >1/10.000, <1/1.000 Molto rari <1/10.000
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione     affaticamento, malessere, astenia, febbre      
Patologie del sistema nervoso   cefalea convulsioni, capogiri, parestesie, tremori, vertigini      
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo   eruzioni cutanee prurito reazioni cutanee esfoliative (sindrome di Stevens-Johnson)    
Patologie gastrointestinali   nausea e vomito Dolori addominali diarrea anoressia, stipsi, dispepsia, flatulenza      
Patologie del sistema muscoloscheletrico     mialgia      
Sistema Nervoso Autonomo     secchezza delle fauci, aumento della sudorazione      
Disturbi psichiatrici     insonnia, sonnolenza      
Patologie epatobiliari   aumento clinicamente significativo dei valori di AST, ALT e fosfatasi alcalina colestasi, danno epatocellulare, ittero, aumento clinicamente significativo della bilirubina totale necrosi epatica  
Organi di senso specifici     alterazione del gusto      
Patologie del sistema emolinfopoietico       anemia    
Disturbi del sistema immunitario       anafilassi    

   

Eventi clinici avversi sono stati segnalati con maggiore frequenza nel caso dei pazienti sieropositivi (21%) rispetto a quelli sieronegativi (13%). Gli eventi avversi presentavano tuttavia un quadro simile nei pazienti sieropositivi e in quelli sieronegativi.

Si sono inoltre verificati i seguenti eventi avversi in condizioni nelle quali non è certa l’esistenza di un nesso causale (es. studi in aperto, posteriori all’immissione in commercio):

Organo/ sistema Molto comuni >1/10 Comuni >1/100, <1/10 Non comuni >1/1.000, <1/100   Rari >1/10.000, <1/1.000 Molto rari <1/10.000
Patologie del sistema nervoso         convulsioni capogiri  
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo       alopecia   reazioni cutanee esfoliative (sindrome di Stevens- Johnson e necrolisi epidermica tossica), eritema essudativo multiforme  
Patologie gastrointestinali     dispepsia vomito    
Patologie epatobiliari       insufficienza epatica epatite necrosi epatica ittero  
Disturbi del sistema immunitario         anafilassi, angioedema, edema facciale e prurito  
Patologie del sistema emolinfopoietico         leucopenia, comprese neutropenia e agranulocitosi, trombocitopenia    
Disturbi del metabolismo e della nutrizione       ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipopotassiemia    
Altri organi di senso     alterazione del gusto    

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Gravidanza e allattamento

Dai dati relativi a diverse centinaia di gestanti trattate con dosi standard (< 200 mg/die) di fluconazolo, somministrato in dosi singole o ripetute durante il primo trimestre, non emergono effetti indesiderati a carico del feto.

Esistono segnalazioni di anomalie congenite multiple (fra le quali brachicefalia, displasia delle orecchie, fontanella anteriore gigante, incurvamento del femore e sinostosi radio-omerale) in bambini le cui madri erano state trattate per 3 mesi o più con dosi elevate (400-800 mg/die) di fluconazolo per coccidioidomicosi. La relazione tra questi effetti e il fluconazolo non è chiara.

Studi condotti su animali hanno evidenziato effetti teratogeni (si veda il paragrafo 5.3). Il fluconazolo a dosi standard e per il trattamento a breve termine, non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario. Il fluconazolo a dosi elevate e/o per periodi prolungati non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo nel caso di infezioni potenzialmente letali.

Il fluconazolo viene escreto nel latte materno, raggiungendo concentrazioni inferiori a quelle plasmatiche. Si può proseguire l’allattamento al seno dopo una singola somministrazione di una dose standard di fluconazolo di 200 mg o inferiore. L’allattamento al seno è sconsigliato dopo somministrazioni ripetute di fluconazolo o dopo l’assunzione di dosi elevate.

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Conservazione

Non conservare al di sopra dei 30 °C. Conservare il prodotto nella confezione originale per tenerlo al riparo dall’umidità.

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Malattie Collegate: 3

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Ultima modifica: 19-09-2013
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