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SOSTANZE MODIFICATRICI DEI LIPIDI, NON ASSOCIATE

SIMVASTATINA ANG

28CPR 20MG

ANGENERICO SpA

Descrizione prodotto

SIMVASTATINA ANG*28CPR 20MG

Principio attivo

SIMVASTATINA

Forma farmaceutica

COMPRESSE RIVESTITE

ATC livello 3

SOSTANZE MODIFICATRICI DEI LIPIDI, NON ASSOCIATE

Tipo prodotto

FARMACO GENERICO

Prezzo al pubblico

5.64


Codice ATC livello 5:
C10AA01

Codice AIC:
37528217


Non contiene glutine
Contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Ipercolesterolemia

Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta, quando la risposta alla dieta o ad altri trattamenti non farmacologici (come l’esercizio fisico, la riduzione del peso corporeo) è inadeguata.

Trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione cardiovascolare

Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere il paragrafo 5.1).

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Composizione

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg, 20 mg, 40 mg di simvastatina.

Eccipienti con effetto noto: lattosio monoidrato.

SIMVASTATINA ANGENERICO 10 mg compresse rivestite con film: 95,2 mg di lattosio monoidrato.

SIMVASTATINA ANGENERICO 20 mg compresse rivestite con film: 190 mg di lattosio monoidrato.

SIMVASTATINA ANGENERICO 40 mg compresse rivestite con film: 381 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Nucleo della compressa:

-  amido pregelatinizzato;

-  lattosio monoidrato;

-  cellulosa microcristallina;

-  butilidrossianisolo (E320);

-  acido ascorbico (E300);

-  acido citrico monoidrato (E330);

-  magnesio stearato.

Rivestimento:

-  ipromellosa;

-  talco;

-  titanio diossido (E171).

Le compresse di simvastatina rivestite con film da 10 mg e 20 mg contengono inoltre:

-  ferro ossido rosso (E172)

-  ferro ossido giallo (E172)

Le compresse di simvastatina rivestite con film da 40 mg contengono inoltre:

-  ferro ossido rosso (E172)

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Controindicazioni

•  Ipersensibilità alla simvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

•  Epatopatia in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente

•  Gravidanza ed allattamento (vedere il paragrafo 4.6)

•  Somministrazione concomitante di potenti inibitori di CYP3A4 (quali itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV [es. nelfinavir], eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedere il paragrafo 4.5)

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Posologia

L’intervallo di dosi è di 5-80 mg/die assunti per via orale, in dose singola la sera. Aggiustamenti della dose, se richiesti, devono essere fatti ad intervalli non inferiori a 4 settimane, sino a un massimo di 80 mg/die somministrati in una singola dose alla sera. Il dosaggio da 80 mg è raccomandato solo nei pazienti adulti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che, con dosaggi inferiori, non hanno ottenuto gli obiettivi di trattamento desiderati e quando si prevede che i benefici siano verosimilmente superiori ai potenziali rischi (vedere il paragrafo 4.4).

Ipercolesterolemia

Il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemizzante e deve continuare questa dieta anche durante il trattamento con simvastatina. La dose iniziale abituale è 10-20 mg/die somministrata in dose singola alla sera. I pazienti per i quali è necessaria un’ampia riduzione del C-LDL (superiore al 45%) possono iniziare la terapia con 20-40 mg/die somministrati in dose singola alla sera. Gli aggiustamenti della dose, se necessari, devono essere eseguiti come specificato precedentemente.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggio raccomandato di simvastatina è di 40 mg/die alla sera o 80 mg/die suddivisi in due dosi singole da 20 mg e una dose alla sera da 40 mg. La simvastatina va utilizzata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi), o nel caso in cui questi trattamenti non siano disponibili.

Prevenzione cardiovascolare

La dose abituale di simvastatina è da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologica può essere iniziata in concomitanza alla dieta e all’esercizio fisico. Gli aggiustamenti della dose, se necessari, devono essere eseguiti come specificato precedentemente.

Terapia concomitante

La simvastatina è efficace sia in monoterapia, sia in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire o 2 ore prima o non meno di 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.

Nei pazienti in trattamento con ciclosporina, danazolo, gemfibrozil o altri derivati dell’acido fibrico (escluso il fenofibrato) in concomitanza con la simvastatina, la dose di quest’ultima non deve superare i 10 mg/die. Nei pazienti che assumono amiodarone o verapamil in concomitanza con la simvastatina, la dose di quest’ultima non deve superare i 20 mg/die. Nei pazienti che assumono diltiazem o amlodipina in concomitanza con la simvastatina, la dose di quest’ultima non deve superare i 40 mg/die. (Vedere i paragrafi 4.4 e 4.5).

Insufficienza renale

Non sono necessarie modificazioni posologiche in pazienti con insufficienza renale moderata. In pazienti con insufficienza renale di grado severo (clearance della creatinina <30 ml/min), dosi superiori a 10 mg/die devono essere valutate attentamente e, se ritenuto necessario, somministrate con cautela.

Uso nei pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose.

Uso in bambini e adolescenti (10-17 anni)

Per i bambini e gli adolescenti (ragazzi in stadio di Tanner II e stadi superiori e ragazze in post-menarca da almeno un anno di età compresa tra i 10-17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose iniziale abituale raccomandata è 10 mg una volta al giorno somministrata la sera. I bambini e gli adolescenti devono essere posti in regime di dieta standard ipocolesterolemizzante prima di iniziare l’assunzione di simvastatina e devono continuare questa dieta anche durante il periodo di trattamento.

L’intervallo di dosi raccomandato è di 10-40mg/die; la dose massima raccomandata è 40mg/die. Le dosi devono essere individualizzate in base all’obiettivo terapeutico raccomandato secondo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere il paragrafo 4.4). Gli aggiustamenti di dose devono essere fatti ad intervalli di 4 o più settimane.

L’esperienza con simvastatina nei bambini in età prepuberale è limitata.

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Avvertenze e precauzioni

Miopatia/rabdomiolisi

La simvastatina, come altri inibitori dell’HMG-CoA riduttasi, può occasionalmente causare miopatia, che si manifesta con dolore, dolorabilità o debolezza muscolare associati a innalzamenti dei livelli della creatin-chinasi (CK) di oltre dieci volte il limite superiore della norma (ULN). La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, molto raramente con esiti fatali. Il rischio di miopatia è incrementato in caso di livelli elevati di attività inibitoria dell’HMG-CoA riduttasi nel plasma.

Come con altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato alla dose. In una banca dati di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 dei quali (circa il 60%) sono stati arruolati in studi con un follow-up medio di almeno quattro anni, l’incidenza di miopatia è stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente.

In queste sperimentazioni cliniche, i pazienti sono stati attentamente monitorati e sono stati esclusi alcuni medicinali in grado di provocare interazioni.

In uno studio clinico in cui i pazienti con anamnesi di infarto miocardico sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio 6,7 anni), l’incidenza di miopatia era approssimativamente dell’1,0% rispetto allo 0,02% per i pazienti trattati con dosi da 20 mg/die. Circa la metà di questi casi di miopatia si è presentata durante il primo anno di trattamento. L’incidenza di miopatia durante ogni anno di trattamento successivo è stata circa dello 0,1% (vedere il paragrafo 4.8).

Misurazione dei livelli di creatin-chinasi

I livelli di creatin-chinasi (CK) non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di una qualsiasi causa che giustifichi il loro incremento, in quanto ciò rende difficile l’interpretazione dei dati. Se i livelli di CK sono significativamente aumentati rispetto ai valori basali (>5 x ULN), questi vanno rimisurati dopo 5/7 giorni per confermare i risultati.

Prima di iniziare il trattamento

Tutti i pazienti che stiano iniziando una terapia con simvastatina o che aumentano la dose della stessa vanno avvertiti del rischio di miopatia e informati della necessità di riferire prontamente la comparsa di dolori, dolorabilità o debolezza muscolare non spiegabili.

Va prestata cautela in caso di pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Per poter stabilire un valore basale di riferimento, i livelli di CK vanno misurati prima di iniziare il trattamento nei seguenti casi:

•  anziani (età dai 65 anni in su)

•  sesso femminile

•  disfunzione renale

•  ipotiroidismo non controllato

•  storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari

•  anamnesi di tossicità muscolare associata all’impiego di una statina o di un fibrato

•  abuso di alcool

In questi casi, occorre tener conto del rapporto rischio/beneficio e si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente. Se il paziente ha precedentemente manifestato un qualche tipo di disturbo muscolare associato all’impiego di una statina o di un fibrato, il trattamento con un farmaco diverso appartenente alla medesima classe va iniziato con estrema cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati rispetto ai valori basali (>5 x ULN), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

Qualora si dovessero manifestare dolori, debolezza o crampi muscolari, mentre il paziente è in trattamento con una statina, occorre misurare i livelli di CK. Se questi livelli, in assenza di esercizio fisico intenso, risultano significativamente aumentati (>5 x ULN), il trattamento va interrotto. Se i sintomi muscolari sono di grado severo e creano disagio quotidiano, anche se i livelli di CK risultano <5 x ULN, va presa in considerazione l’interruzione del trattamento. Se, per un qualsiasi altro motivo, si sospetta una miopatia, il trattamento va interrotto.

Se i sintomi si risolvono ed i livelli di CK tornano nella norma, si può prendere in considerazione la reintroduzione della statina o l’introduzione di una statina alternativa a dosaggi inferiori e con un attento monitoraggio.

Un’incidenza più elevata di miopatia è stata rilevata nei pazienti ai quali la dose era stata aumentata a 80 mg. Si raccomandano misurazioni periodiche della CK, in quanto potrebbero essere utili per identificare casi subclinici di miopatia. Tuttavia non è possibile garantire che tale monitoraggio prevenga la miopatia.

La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente sospesa pochi giorni prima di essere sottoposti ad intervento di chirurgia maggiore di elezione e nel caso sopraggiungano condizioni medico-chirurgiche importanti.

Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazione con medicinali (vedere anche il paragrafo 4.5).

Il rischio di miopatia e di rabdomiolisi risulta significativamente incrementato dall’utilizzo contemporaneo di simvastatina e di potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV, (es.nelfinavir), nefazodone), così come di gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere il paragrafo 4.2).

Il rischio di miopatia e di rabdomiolisi viene anche incrementato dall’utilizzo concomitante di altri fibrati o dall’assunzione contemporanea di amiodarone o verapamil con dosi elevate di simvastatina (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5). Il rischio aumenta con l’utilizzo concomitante di diltiazem o amlodipina insieme a simvastatina 80 mg (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5). Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare a seguito dell’assunzione concomitante di acido fusidico con le statine (vedere il paragrafo 4.5).

Conseguentemente, per quanto riguarda gli inibitori del CYP3A4, l’utilizzo contemporaneo di simvastatina e itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone risulta controindicato (vedere i paragrafi 4.3 e 4.5).

Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina è inevitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa durante il trattamento stesso. Inoltre, occorre prestare cautela nei casi di associazione tra simvastatina ed altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5).

L’assunzione concomitante di succo di pompelmo e simvastatina deve essere evitata.

La dose di simvastatina non deve eccedere i 10 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina, danazolo o gemfibrozil. L’utilizzo combinato di simvastatina e gemfibrozil deve essere evitato, a meno che non sia probabile che il beneficio superi l’incremento di rischio derivante da tale associazione di farmaci. I benefici prodotti dall’utilizzo combinato di simvastatina 10 mg/die in associazione ad altri derivati dell’acido fibrico (escluso il fenofibrato), ciclosporina o danazolo vanno attentamente valutati rispetto ai rischi potenziali di queste combinazioni (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5).

Si deve prestare cautela nei casi in cui il fenofibrato viene prescritto insieme alla simvastatina, dal momento che entrambi gli agenti, se somministrati da soli, possono provocare miopatia.

L’utilizzo combinato di simvastatina a dosi superiori a 20 mg/die e amiodarone o verapamil va evitato a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore al rischio incrementato di miopatia (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5).

L’uso combinato di simvastatina a dosi superiori a 40 mg al giorno e diltiazem o amlodipina deve essere evitato, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore al rischio incrementato di miopatia (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5).

Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati alla somministrazione concomitante di inibitori della riduttasi dell’HMG-CoA e di dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico), dal momento che questi possono causare miopatia quando somministrati da soli.

I medici che prendono in considerazione la terapia combinata con simvastatina e dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o prodotti contenenti niacina devono soppesare attentamente i rischi e i benefici potenziali e devono monitorare attentamente i pazienti per individuare eventuali segni e sintomi di dolore, dolorabilità o debolezza muscolare, in particolare durante i primi mesi della terapia o in corrispondenza dell’aumento del dosaggio di uno dei medicinali.

Nell’analisi provvisoria di uno studio in corso sugli esiti clinici, un comitato indipendente di controllo della sicurezza ha rilevato un’incidenza di miopatia superiore alle aspettative nei pazienti cinesi che assumevano simvastatina 40 mg e acido nicotinico/laropiprant 2000 mg/40 mg. Pertanto si deve prestare cautala quanto pazienti cinesi vengono trattati con con simvastatina (in particolare dosi di 40 mg o superiori) somministrata in concomitanza con dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o prodotti contenenti niacina. Dal momento che il rischio di miopatia con le statine è correlato alla dose, l’utilizzo di simvastatina 80 mg con dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o di prodotti contenenti niacina non è raccomandato nei pazienti cinesi. Non è noto se ci sia un aumento del rischio di miopatia negli altri pazienti asiatici trattati con simvastatina somministrata in concomitanza con dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o prodotti contenenti niacina.

Se la combinazione si rende necessaria, i pazienti che assumono acido fusidico e simvastatina devono essere attentamente monitorati (vedere il paragrafo 4.5). Può essere presa in considerazione la momentanea sospensione del trattamento con simvastatina.

Diabete mellito

Esistono prove che indicano che le statine aumentano la quantità di glucosio nel sangue e, in alcuni pazienti ad alto rischio di diabete futuro, può causare un livello di iperglicemia per il quale è idonea una cura specifica per il diabete. Tuttavia tale rischio ha meno importanza rispetto alla riduzione del rischio vascolare con le statine, quindi non dovrebbe rappresentare un motivo per interrompere il tale trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC [indice di massa corporea] > 30 kg/m², aumento dei trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sotto il profilo clinico e biochimico, in base alle linee guida nazionali.

Effetti epatici

Negli studi clinici, in un numero ristretto di pazienti adulti che hanno assunto simvastatina, si è verificato un incremento persistente (fino a >3 x ULN) delle transaminasi sieriche. Quando tali pazienti hanno interrotto o sospeso l’assunzione di simvastatina, i livelli delle transaminasi solitamente sono tornati lentamente a quelli pre-trattamento.

Si raccomanda di effettuare test di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e, successivamente, nei casi in cui sia clinicamente indicato. In caso di aumento della dose a 80 mg, i pazienti devono essere sottoposti a un test aggiuntivo prima dell’aumento, 3 mesi dopo tale aumento e, successivamente, a intervalli periodici (ad esempio ogni 6 mesi) nel corso del primo anno di trattamento. Va prestata particolare attenzione ai pazienti che sviluppino livelli elevati di transaminasi sieriche: in tali pazienti, le rilevazioni vanno prontamente ripetute e quindi effettuate con maggiore frequenza. Se i livelli delle transaminasi mostrano un progressivo innalzamento, soprattutto se questi aumentano fino a 3 x ULN e sono persistenti, la somministrazione della simvastatina va sospesa.

Il prodotto va utilizzato con cautela dai pazienti che consumano notevoli quantità di alcool.

Come nel caso di altri agenti ipolipemizzanti, a seguito della terapia con simvastatina, è stato riportato un moderato (<3 x ULN) aumento delle transaminasi. Tali alterazioni si sono manifestate subito dopo l’inizio della terapia con simvastatina, spesso sono risultate transitorie, non accompagnate da alcuna sintomatologia e non hanno richiesto l’interruzione del trattamento.

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati segnalati casi di malattia polmonare interstiziale con alcune statine, compresa la simvastatina, in particolare con la terapia a lungo termine (vedere il paragrafo 4.8). La manifestazione di tale patologia può includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento delle condizioni di salute generali (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se c’è il sospetto che un paziente abbia sviluppato la malattia polmonare interstiziale, si deve interrompere la terapia con statine.

Uso in bambini e adolescenti (10 - 17 anni)

La sicurezza e l’efficacia della simvastatina in pazienti tra i 10 e i 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote, sono state valutate in uno studio clinico controllato su adolescenti in stadio di Tanner II e stadi superiori e ragazze in post-menarca da almeno un anno. I pazienti trattati con simvastatina generalmente hanno avuto un profilo di esperienze avverse simile a quello dei pazienti trattati con il placebo. Dosi superiori a 40 mg non sono state studiate in questa popolazione. In questo studio controllato limitato, non è stato osservato un effetto visibile sulla crescita o la maturazione sessuale nei ragazzi e nelle ragazze adolescenti o sulla lunghezza del ciclo mestruale delle ragazze. (Vedere i paragrafi 4.2 e 4.8). Durante la terapia con simvastatina, le adolescenti devono essere consigliate su metodi contraccettivi appropriati (vedere i paragrafi 4.3 e 4.6). Nei pazienti al di sotto dei 18 anni, non sono state studiate l’efficacia e la sicurezza del trattamento per periodi superiori a 48 settimane e gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale e sessuale non sono noti. La simvastatina non è stata studiata nei pazienti di età inferiore ai 10 anni, nei bambini in età non puberale e nelle ragazze in pre-menarca.

Eccipienti

Questo medicinale contiene lattosio.

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

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Interazioni

Sono stati effettuati studi di interazione soltanto sugli adulti.

Interazioni farmacodinamiche

Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli

Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta incrementato in caso di assunzione contemporanea di fibrati. Inoltre, esiste un’interazione di carattere farmacocinetico con il gemfibrozil che si traduce in un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche e i paragrafi 4.2 e 4.4). Quando simvastatina e fenofibrato vengono assunti insieme, non vi è evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascuno dei farmaci. Per quanto riguarda gli altri fibrati, non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e farmacocinetica. Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con l’assunzione concomitante di simvastatina e dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (vedere il paragrafo 4.4).

Interazioni farmacocinetiche

Le raccomandazioni per la prescrizione di farmaci che interagiscono con simvastatina sono riassunte nella seguente tabella (maggiori dettagli sono indicati nel testo; vedere anche i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Interazioni associate con incremento del rischio di miopatia/rabdomiolisi

Farmaci che interagiscono con simvastatina Raccomandazioni per la prescrizione
Potenti inibitori del CYP3A4: Controindicati con simvastatina
Itraconazolo
Ketoconazolo
Posaconazolo
Eritromicina
Claritromicina
Telitromicina
Inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir)
Nefazodone
Gemfibrozil Evitare ma, se necessario, non superare 10 mg/die di simvastatina
Ciclosporina Non superare 10 mg/die di simvastatina
Danazolo
Altri fibrati (escluso il fenofibrato)
Amiodarone Non superare 20 mg/die di simvastatina
Verapamil
Diltiazem Non superare 40 mg/die di simvastatina
Amlodipina
Acido fusidico I pazienti devono essere monitorati attentamente. Può essere considerata la momentanea sospensione del trattamento con simvastatina.
Succo di pompelmo Evitare di bere succo di pompelmo se si assume simvastatina

Effetti di altri medicinali sulla simvastatina

Interazioni con inibitori del CYP3A4

La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. Potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi incrementando la concentrazione dell’attività inibitoria dell’HMG-CoA riduttasi nel plasma in corso di terapia con la simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir) e nefazodone. L’assunzione contemporanea di itraconazolo aumenta di più di 10 volte l’esposizione al metabolita acido della simvastatina (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina aumenta di 11 volte l’esposizione al metabolita acido della simvastatina.

Per questi motivi, l’associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicata.

Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina è inevitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa durante il trattamento. Inoltre, occorre prestare cautela nei casi di associazione tra la simvastatina ed altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, ciclosporina, verapamil o diltiazem (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).

Fluconazolo

Sono stati segnalati rari casi di rabdomiolisi associata alla somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedere il paragrafo 4.4).

Ciclosporina

Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è incrementato dall’assunzione contemporanea di ciclosporina, soprattutto con dosaggi elevati di simvastatina (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).

Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg/die in caso di pazienti in terapia concomitante con ciclosporina. Anche se il meccanismo non è del tutto chiaro, la ciclosporina ha mostrato di incrementare l’AUC degli inibitori dell’HMG-CoA riduttasi. L’aumento dell’AUC per il metabolita acido della simvastatina è presumibilmente dovuto, in parte all’inibizione del CYP3A4.

Danazolo

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è incrementato dall’assunzione contemporanea di danazolo, soprattutto con dosi più elevate di simvastatina (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).

Gemfibrozil

Il gemfibrozil aumenta di 1,9 l’AUC del metabolita acido della simvastatina, probabilmente a causa dell’inibizione della via di glucuronidazione (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).

Amiodarone

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi risulta incrementato dall’assunzione contemporanea di amiodarone e dosi più elevate di simvastatina (vedere il paragrafo 4.4).

In uno studio clinico, la miopatia è stata riportata dal 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone.

Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con amiodarone, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi.

Calcio-antagonisti

•  Verapamil

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi risulta incrementato con la somministrazione concomitante di verapamil e simvastatina 40 mg o 80 mg (vedere il paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante con verapamil ha evidenziato un aumento di 2,3 volte dell’esposizione al metabolita acido della simvastatina, presumibilmente dovuto in parte all’inibizione del CYP3A4. Pertanto la dose di simvastatina non deve superare 20 mg/die nei pazienti cui viene somministrata una terapia concomitante con verapamil, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore al rischio incrementato di miopatia e rabdomiolisi.

•  Diltiazem

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi risulta incrementato con la somministrazione concomitante di diltiazem e simvastatina 80 mg (vedere il paragrafo 4.4). Il rischio di miopatia nei pazienti in trattamento con simvastatina 40 mg non è risultato incrementato dalla somministrazione contemporanea di diltiazem (vedere il paragrafo 4.4).

In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione contemporanea di diltiazem ha aumentato di 2,7 volte l’esposizione al metabolita acido della simvastatina, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 40 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con diltiazem, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi.

•  Amlodipina

Per i pazienti trattati in concomitanza con amlodipina e simvastatina 80 mg c’è un incremento del rischio di miopatia. Il rischio di miopatia non è aumentato nei pazienti trattati in concomitanza con amlodipina e simvastatina 40 mg. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di amlodipina ha causato un aumento di 1,6 volte dell’esposizione al metabolita acido della simvastatina. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare 40 mg/die nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con amlodipina, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore al rischio incrementato di miopatia e rabdomiolisi.

•  Niacina (acido nicotinico)

Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati alla somministrazione concomitante di simvastatina e dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di una dose singola da 2 g di acido nicotinico a rilascio prolungato e simvastatina 20 mg ha causato un aumento moderato dell’AUC della simvastatina e del metabolita acido della simvastatina e delle concentrazioni plasmatiche Cmax del metabolita acido della simvastatina.

Acido fusidico

Il rischio di miopatia può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico con le statine, inclusa la simvastatina. Sono stati segnalati rari casi di rabdomiolisi associati alla simvastatina. Deve essere valutata la possibilità di sospendere temporaneamente il trattamento. Se l’associazione si dimostra necessaria, i pazienti trattati con acido fusidico e simvastatina devono essere tenuti sotto stretto monitoraggio (vedere il paragrafo 4.4).

Succo di pompelmo

Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L’assunzione concomitante di notevoli quantità (più di un litro al giorno) di succo di pompelmo e di simvastatina aumenta di 7 volte l’esposizione al metabolita acido della simvastatina. L’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e di simvastatina alla sera aumenta di 1,9 volte tale esposizione. Pertanto, l’assunzione di succo di pompelmo durante la terapia con simvastatina è sconsigliata.

Colchicina

Sono stai riportati casi di miopatia e rabdomiolisi associati alla somministrazione concomitante di colchicina e simvastatina in pazienti con insufficienza renale. Si consiglia di tenere sotto stretto monitoraggio i pazienti trattati con tale associazione farmacologica.

Rifampicina

Poiché la rifampicina è un potente induttore del CYP3A4, esiste la possibilità che nei pazienti in trattamento a lungo termine con questo farmaco (per es. terapia antitubercolare) si verifichi una perdita di efficacia della simvastatina. In uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani, l’area sotto la curva della concentrazione plasmatica (AUC) per il metabolita acido della simvastatina si è ridotta del 93% con la somministrazione concomitante di rifampicina.

Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri medicinali

La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Pertanto, non è attesa un’azione della simvastatina sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4.

Anticoagulanti orali

In due studi clinici, uno su volontari sani e l’altro su pazienti ipercolesterolemici, simvastatina 20-40 mg/die ha determinato un modesto potenziamento dell’effetto degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina, espresso in International Normalized Ratio (INR), è aumentato rispetto al basale di 1,7-1,8 e di 2,6-3,4 nei volontari sani e nei pazienti ipercolesterolemici, rispettivamente. Sono stati segnalati casi molto rari di INR elevato. In pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici, si deve determinare il tempo di protrombina prima di iniziare la somministrazione di simvastatina e, durante il periodo iniziale di terapia, con una frequenza tale da assicurarsi che non si verifichino alterazioni significative del tempo di protrombina. Una volta documentata la stabilità del tempo di protrombina, l’esame potrà essere monitorato con la periodicità di solito raccomandata per i pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici. Si deve ripetere la stessa procedura nel caso in cui si modifichi il dosaggio o si sospenda la somministrazione di simvastatina. Nei pazienti non in trattamento con anticoagulante, la terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamenti o alterazioni del tempo di protrombina.

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Effetti indesiderati

La frequenza dei seguenti effetti avversi segnalati nel corso di studi clinici e/o dell’uso post-marketing, è classificata sulla base di una valutazione del loro grado di incidenza in studi clinici su vasta scala, a lungo termine, controllati con placebo, inclusi gli studi HPS e 4S con 20.536 e 4.444 pazienti rispettivamente. Per quanto riguarda lo studio HPS sono stati registrati unicamente gli effetti avversi gravi, così come i casi di mialgia e di aumento delle transaminasi sieriche e dei livelli di CK. Per quanto riguarda invece lo studio 4S, sono stati registrati tutti gli eventi avversi elencati di seguito. Se il grado di incidenza degli eventi avversi legati alla simvastatina, in queste sperimentazioni, risultava inferiore o simile a quello relativo al placebo, ed erano presenti simili segnalazioni spontanee di eventi ragionevolmente classificabili come associati con rapporto di casualità, tali eventi avversi sono stati classificati come “rari”.

Nello studio HPS che ha coinvolto 20.536 pazienti trattati con 40 mg/die di simvastatina (n=10.269) o placebo (n=10.267), i profili di sicurezza sono risultati paragonabili fra pazienti trattati con simvastatina 40 mg e pazienti trattati con placebo nei 5 anni di durata media dello studio. Le percentuali di interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati sono risultate paragonabili (4,8% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto a 5,1% nei pazienti trattati con placebo).

L’incidenza di miopatia è risultata <0,1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg. Nello 0,21% (n=21) dei pazienti trattati con simvastatina 40 mg e nello 0,09 % (n = 9) dei pazienti trattati con placebo si è manifestata un aumento delle transaminasi (>3 x ULN confermata nel test ripetuto).

La frequenza degli effetti avversi è classificata secondo la seguente convenzione: molto comune (>1/10), comune (≥1/100 <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: anemia.

Disturbi psichiatrici

Molto raro: insonnia.

Non nota: depressione.

Patologie del sistema nervoso

Raro: cefalea, parestesia, capogiri, neuropatia periferica.

Molto raro: compromissione della memoria.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non nota: malattia polmonare interstiziale (vede il paragrafo 4.4).

Patologie gastrointestinali

Raro: stipsi, dolore addominale, flatulenza, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite.

Patologie epatobiliari

Raro: epatite/ittero.

Molto raro: insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: eruzione cutanea, prurito, alopecia.

Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo

Raro: miopatia* (inclusa miosite), rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere il paragrafo 4.4), mialgia, crampi muscolari.

* In uno studio clinico, la miopatia si è manifestata comunemente nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg/die rispetto ai pazienti trattati con simvastatina 20 mg/die (1,0% vs 0,02%, rispettivamente).

Non noto: tendinopatia, in alcuni casi complicata da rottura.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Non nota: disfunzione erettile.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Raro: astenia.

Raramente è stata segnalata un’apparente sindrome di ipersensibilità, associata ad alcuni dei seguenti sintomi: angioedema, sindrome simil-lupoide, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere.

Esami diagnostici

Raro: aumenti delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, g-glutamil-transpeptidasi) (vedere il paragrafo 4.4 effetti epatici), aumento della fosfatasi alcalina, incremento dei livelli sierici della CK (vedere il paragrafo 4.4).

Con alcune statine sono stati segnalati i seguenti ulteriori eventi avversi:

•  disturbi del sonno, compresi incubi

•  perdita di memoria

•  disfunzioni sessuali

•  diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o l’assenza dei fattori di rischio (glucosio nel sangue a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, IMC [indice di massa corporea] > 30 kg/m², aumento dei trigliceridi, anamnesi di ipertensione)

Bambini e adolescenti (10-17 anni di età)

In uno studio di 48 settimane condotto su bambini e adolescenti (ragazzi in stadio di Tanner II e stadi superiori e ragazze in post-menarca da almeno un anno) di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n=175), il profilo di sicurezza e tollerabilità del gruppo trattato con simvastatina si è rivelato, in generale, simile a quello trattato con placebo.

Gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettiva e sessuale sono sconosciuti. Non sono al momento disponibili dati sufficienti oltre l’anno di trattamento (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza

La simvastatina è controindicata in gravidanza (vedere il paragrafo 4.3).

La sicurezza del prodotto nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con la simvastatina in donne in gravidanza. Ci sono state segnalazioni rare di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori dell’HMG-CoA riduttasi. Tuttavia, in un’analisi prospettiva di circa 200 gravidanze, esposte nel corso del primo trimestre alla simvastatina o ad altro inibitore dell’HMG-CoA riduttasi strettamente correlato, l’incidenza di anomalie congenite è risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze è stato statisticamente sufficiente ad escludere un incremento delle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore all’incidenza di base.

Sebbene non ci siano evidenze che l’incidenza delle anomalie congenite nei figli di pazienti trattati con simvastatina o altri inibitori dell’HMG-CoA riduttasi strettamente correlati, differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento con simvastatina seguito dalla madre potrebbe ridurre i livelli fetali di mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e, solitamente, l’interruzione nell’assunzione di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto minimo sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria. Per tali motivi, la simvastatina non deve essere assunta dalle donne in gravidanza, che stiano pianificando una gravidanza o che sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con simvastatina deve essere sospeso per tutta la durata della gravidanza o finché non sia stato accertato che la donna non è incinta (vedere il paragrafo 4.3).

Allattamento

Non è noto se la simvastatina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno e data la potenzialità di reazioni avverse serie causate dalla simvastatina, le donne che assumono quest’ultima non devono allattare al seno (vedere il paragrafo 4.3).

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Conservazione

Blister

Non conservare a temperatura superiore a 30°C.

Tenere i blister all’interno della scatola per proteggerli dalla luce.

Contenitore per compresse

Non conservare a una temperatura superiore a 30°C.

Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce.

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Malattie Collegate: 3

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Questo farmaco disponibile in altre 2 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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