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ALTRI ANTINEOPLASTICI

OXALIPLATINO RAT

EV 1FL 100MG

RATIOPHARM ITALIA Srl

Descrizione prodotto

OXALIPLATINO RAT*EV 1FL 100MG

Principio attivo

OXALIPLATINO

Forma farmaceutica

PREPARAZIONE INIETTABILE

ATC livello 3

ALTRI ANTINEOPLASTICI

Tipo prodotto

FARMACO GENERICO

Prezzo al pubblico

407.23


Codice ATC livello 5:
L01XA03

Codice AIC:
37579024


Non contiene glutine
Contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

L’oxaliplatino in associazione con il 5-fluorouracile (5-FU) e con l’acido folinico (AF) è indicato nel:

• trattamento adiuvante del carcinoma del colon in stadio III (stadio C secondo Duke) dopo resezione completa del tumore primitivo

• trattamento del carcinoma colon-rettale metastatico.

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Composizione

Ciascun flaconcino di polvere liofilizzata contiene 50 mg, 100 mg o 150 mg di oxaliplatino.

Ciascun ml della soluzione concentrata ricostituita contiene 5 mg di oxaliplatino.

Flaconcino da 50 mg: ciascun flaconcino contiene 50 mg di oxaliplatino per la ricostituzione in 10 ml di solvente.

Flaconcino da 100 mg: ciascun flaconcino contiene 100 mg di oxaliplatino per la ricostituzione in 20 ml di solvente.

Flaconcino da 150 mg: ciascun flaconcino contiene 150 mg di oxaliplatino per la ricostituzione in 30 ml di solvente.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Lattosio monoidrato

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Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o a qualcuno degli altri eccipienti

- Allattamento

- Mielosoppressione antecedente l’inizio della terapia, evidenziata in condizioni basali da neutrofili

<2x109/l e/o conta piastrinica <100x109/l

- Neuropatia sensoriale periferica con incapacità funzionale antecedente l’inizio della terapia

- Funzionalità renale gravemente compromessa (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min)

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Posologia

Posologia

SOLO PER ADULTI

La dose raccomandata di oxaliplatino nel trattamento adiuvante è di 85 mg/m² per via endovenosa, da ripetere ogni due settimane per 12 cicli (6 mesi).

La dose raccomandata di oxaliplatino nel trattamento del carcinoma colorettale metastatico è di 85 mg/m² per via endovenosa, da ripetere ogni due settimane.

Il dosaggio da somministrare va comunque modificato secondo la tollerabilità (vedere paragrafo 4.4 ).

L’oxaliplatino va sempre somministrato prima delle fluoropirimidine.

L’oxaliplatino viene somministrato per infusione endovenosa in un intervallo di tempo di 2 – 6 ore, in 250 - 500 ml di soluzione glucosata al 5% da somministrare in una concentrazione compresa tra 0.2 mg/ml e 0.70 mg/ml; 0.70 mg/ml è la massima concentrazione nella pratica clinica per una dose di oxaliplatino di 85 mg/m².

L’oxaliplatino è stato usato principalmente in infusione continua nei regimi terapeutici a base di 5 fluoruracile. Per lo schema terapeutico bisettimanale, sono stati impiegati regimi di trattamento a base di 5-fluorouracile in bolo e in infusione continua.

Popolazioni speciali

- Compromissione renale

L’oxaliplatino non è stato studiato nei pazienti con grave compromissione renale (vedere paragrafo 4.3).

Nei pazienti con compromissione renale moderata, il trattamento può essere iniziato alla dose usualmente raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Non c’è necessità di un aggiustamento della dose nei pazienti con lieve disfunzione renale.

- Insufficienza epatica

In uno studio di fase I che includeva pazienti con diverso grado di compromissione della funzionalità epatica, la frequenza e la gravità dei disturbi epato-biliari si sono dimostrate correlate alla progressione della malattia e all’alterazione dei test di funzionalità epatica in condizioni basali. Durante lo sviluppo clinico, non è stato effettuato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con alterazione dei test di funzionalità epatica.

- Pazienti anziani

Non si è osservato alcun aumento nella comparsa di tossicità grave quando l’oxaliplatino è stato impiegato come unico farmaco o in associazione con il 5-fluorouracile nei pazienti con età superiore ai 65 anni. Di conseguenza, non è necessario alcun adattamento della dose nei pazienti anziani.

Metodo di somministrazione

L’oxaliplatino viene somministrato mediante infusione endovenosa.

La somministrazione di oxaliplatino non richiede iperidratazione.

L’oxaliplatino, diluito in 250 - 500 ml di una soluzione glucosata al 5% per ottenere una concentrazione non inferiore a 0,2 mg/ml, va infuso in una linea venosa centrale o in una vena periferica in un arco di tempo di 2 - 6 ore. L’infusione di oxaliplatino deve sempre precedere quella del 5-fluorouracile.

In caso di stravaso, la somministrazione va immediatamente interrotta.

La preparazione di soluzioni iniettabili a base di agenti citotossici va eseguita da personale specializzato appositamente addestrato, in possesso di conoscenze sui medicinali in uso e deve avvenire in condizioni che garantiscano l’integrità del prodotto medicinale, la protezione dell’ambiente ed in particolare la protezione del personale che maneggia tali prodotti, secondo le disposizioni dell’ospedale. È necessario svolgere l’operazione in un’area riservata a questo scopo. In quest’area è vietato fumare, bere e mangiare.

Istruzioni per l’uso:

Vedere il paragrafo 6.6.

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Avvertenze e precauzioni

L’oxaliplatino va impiegato solo nei reparti specialistici di oncologia e va somministrato sotto il controllo di un medico esperto.

A causa delle limitate informazioni sulla sicurezza nei pazienti con moderata compromissione della funzione renale, la somministrazione va presa in considerazione solo dopo adeguata valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente.

In questa situazione, la funzione renale va strettamente monitorata e la dose va modificata a seconda della tossicità.

I pazienti con una storia di reazioni allergiche ai composti del platino, vanno monitorati al fine di riconoscere i sintomi di un’allergia. Nel caso di una reazione simil-anafilattica all’oxaliplatino, l’infusione va immediatamente interrotta e va iniziato un adeguato trattamento sintomatico. È controindicata una nuova somministrazione di oxaliplatino.

In caso di stravaso di oxaliplatino, l’infusione va immediatamente interrotta e va iniziato il trattamento sintomatico locale di routine.

La tossicità neurologica dell’oxaliplatino va attentamente monitorata, specialmente quando viene somministrato assieme ad altri farmaci con tossicità neurologica specifica. Va condotto un esame neurologico prima di ciascuna somministrazione e, successivamente, a intervalli regolari.

Nei pazienti che sviluppano una disestesia faringolaringea acuta (vedere paragrafo 4.8) durante o nelle ore successive all’infusione della durata di 2 ore, l’infusione successiva di oxaliplatino va somministrata in 6 ore.

Se compaiono sintomi neurologici (parestesie, disestesie), si raccomandano i seguenti aggiustamenti della dose di oxaliplatino, basati sulla durata e sulla gravità dei sintomi stessi:

- Se i sintomi durano più a lungo di sette giorni e si rivelano preoccupanti, la dose successiva di oxaliplatino va ridotta da 85 a 65 mg/m² (nel trattamento della malattia metastatica) e a 75 mg/m²: (come adiuvante).

- Se le parestesie, senza compromissione funzionale, persistono fino al ciclo seguente, la dose successiva di oxaliplatino va ridotta da 85 a 65 mg/m² (nel trattamento della malattia metastatica) o a 75 mg/m² (come adiuvante).

- Se le parestesie con compromissione funzionale persistono fino al ciclo successivo, il trattamento con oxaliplatino va interrotto.

- Se questi sintomi migliorano dopo la sospensione della terapia con oxaliplatino, può essere presa in considerazione la reintroduzione della terapia.

I pazienti vanno informati sulla possibile comparsa di sintomi persistenti di neuropatia sensitiva periferica dopo la conclusione del trattamento. Parestesie localizzate di grado moderato o che possono interferire con le attività funzionali, possono persistere fino a 3 anni dopo la conclusione del trattamento adiuvante.

La tossicità gastrointestinale, che si manifesta sotto forma di nausea e vomito, giustifica la profilassi o il trattamento antiemetico (vedere paragrafo 4.8).

Disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e compromissione renale possono essere la conseguenza di diarrea/emesi di grado severo, specialmente quando l’oxaliplatino viene somministrato in associazione con il 5-fluorouracile. In casi isolati, è stata riportata la comparsa di pancreatite.

Se compare tossicità ematologica (neutrofili < 1,5 x 109/l o piastrine < 50 x 109/l), la somministrazione del ciclo successivo di terapia va posticipata, fino a quando i valori ematologici non rientrino nei livelli accettabili. Prima di iniziare la terapia e prima di ciascun ciclo, va effettuato un esame emocromo citometrico completo con formula leucocitaria.

I pazienti vanno adeguatamente informati sul rischio di diarrea/emesi, mucosite/stomatite e neutropenia dopo la somministrazione di oxaliplatino e 5-fluorouracile, in modo che possano rivolgersi immediatamente al proprio medico curante per un’appropriata gestione di questi problemi.

Se compare mucosite/stomatite con o senza neutropenia, il trattamento successivo va rinviato fino a che la mucosite/stomatite non regredisca al grado 1 e/o fino a quando la conta dei neutrofili non raggiunga il valore ≥ 1.5 x 109/l.

Per l’oxaliplatino in associazione con il 5-fluorouracile (con o senza l’acido folinico), vanno applicati gli abituali aggiustamenti posologici in caso di tossicità da 5-fluorouracile.

Alla comparsa di diarrea di grado 4, di neutropenia di grado 3-4 (neutrofili < 1,0 x 109/l), di trombocitopenia di grado 3-4 (piastrine < 50 x 109/l), la dose di oxaliplatino va ridotta da 85 mg/m² a 65 mg/m² (nel trattamento della malattia metastatica) o a 75 mg/m² (come adiuvante), insieme alle riduzioni di dose richieste per il 5-fluorouracile.

In caso di risultati anomali dei test di funzionalità epatica o di ipertensione portale non dovuta alle metastasi epatiche, si consideri la possibilità che si manifestino, molto raramente, casi di disturbi vascolari epatici farmaco-indotti.

Nel caso di comparsa di sintomi respiratori inspiegabili, quali tosse non produttiva, dispnea, crepitii o infiltrati polmonari all’esame radiologico, l’oxaliplatino va sospeso fino a quando ulteriori indagini polmonari non escludano la presenza di una malattia polmonare interstiziale (vedere paragrafo 4.8).

Per l’uso in donne in gravidanza si veda il paragrafo 4.6.

In studi preclinici sono stati osservati effetti genotossici con oxaliplatino. Per questa ragione i pazienti di sesso maschile trattati con oxaliplatino vengono avvisati di non concepire durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la sua interruzione e vengono invitati ad informarsi circa la conservazione dello sperma prima di sottoporsi al trattamento, dato che l’oxaliplatino può causare un’infertilità potenzialmente irreversibile.

Le donne non devono restare incinte durante il trattamento con oxaliplatino e devono far uso di un efficace metodo contraccettivo (vedere paragrafo 4.6).

Si devono prendere adeguate misure contraccettive durante il trattamento e fino a 4 mesi (per le donne) e 6 mesi (per gli uomini) dopo la sua sospensione.

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Interazioni

Nei pazienti che hanno ricevuto una singola dose di 85 mg/m² di oxaliplatino immediatamente prima della somministrazione di 5-fluorouracile, non è stata osservata alcuna alterazione nel livello di esposizione al 5-fluorouracile.

In vitro, non è stato osservato alcun significativo spiazzamento dell’oxaliplatino dal legame con le proteine plasmatiche con i seguenti farmaci: eritromicina, salicilati, granisetron, paclitaxel e valproato di sodio.

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Effetti indesiderati

Gli eventi avversi più frequenti dell’oxaliplatino in associazione con 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/AF) sono stati gastrointestinali (diarrea, nausea, vomito e mucosite), ematologici (neutropenia, trombocitopenia) e neurologici (neuropatia sensitiva periferica acuta e legata ad accumulo della dose).

Complessivamente, questi eventi avversi sono stati più frequenti e gravi quando è stato associato l’oxaliplatino con il 5-FU/AF, rispetto a quelli osservati con il solo 5-FU/AF.

Le frequenze degli eventi avversi riportate nella tabella seguente derivano da studi clinici sul trattamento della malattia metastatica e come adiuvante (includendo 416 e 1108 pazienti, rispettivamente, nei bracci di trattamento oxaliplatino + 5-FU/AF) e dall’esperienza post-marketing.

Le frequenze riportate nella tabella vengono definite usando le seguenti convenzioni: molto comune (> 1/10), comune (> 1/100, ≤ 1/10), non comune (> 1/1000, ≤ 1/100), raro (> 1/10000, ≤ 1/1000), molto raro (≤ 1/10000) comprese segnalazioni isolate.

Dopo la tabella, vengono riportati ulteriori dettagli.

Tabella 1: Effetti avversi secondo la classe sistemico-organica

Classe sistemico-organica Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro
Infezioni e infestazioni Infezione Neutropenia febbrile/sepsi neutropenica (ad es. neutropenia di grado 3,4 ed infezioni documentate)*; rinite, infezione delle vie respiratorie      
Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia, neutropenia, trombocitopenia*; leucopenia, linfopenia*     Trombocitopenia immunoallergica, anemia emolitica  
Disturbi del sistema immunitario Allergia/reazione allergica²        
Disordini del metabolismo e della nutrizione Anoressia; alterazioni della glicemia, ipokalemia, alterazioni della natriemia Disidratazione Acidosi metabolica    
Disturbi psichiatrici   Depressione, insonnia nervosismo    
Patologie del sistema nervoso Neuropatia sensoriale periferica, cefalea; disturbi del sensorio; alterazione del gusto Capogiri, neurite motoria, meningismo   Disartria  
Patologie dell’occhio   Congiuntivite, visione anormale   Diminuzione transitoria dell’acuità visiva, alterazioni del campo visivo; neurite ottica  
Patologie dell’orecchio e del labirinto     Ototossicità Sordità  
Patologie vascolari Epistassi Emorragie, tromboflebiti profonde, embolia polmonare, emorragia rettale, vampate      
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea, tosse Dolore al torace, singhiozzo   Infezione polmonare interstiziale, fibrosi polmonare**  
Patologie gastrointestinali Diarrea, nausea, vomito, stomatite/mucosite, dolore addominale, stipsi Dispepsia, reflusso gastroesofageo Ileo, ostruzione intestinale Colite, compresa la diarrea da Clostridium difficile Pancreatite
Patologie epatobiliari Aumento della fosfatasi alcalina, aumento della bilirubina, aumento dei valori LDH, aumento degli enzimi epatici (SGPT/ALAT, SGOT/ASAT)       Sindrome ostruttiva sinusoidale del fegato
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alterazioni cutanee, alopecia Esfoliazione cutanea (per es. sindrome mani e piedi), rash eritematoso, aumento della sudorazione, disordini ungueali      
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Lombalgia Artralgia, dolore osseo      
Patologie renali e urinarie   Disuria, anomala frequenza della minzione, aumento della creatinina, ematuria     Nefropatia acuta tubulo-interstiziale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Febbre³, affaticamento, astenia, dolore, aumento di peso (come adiuvante); reazioni al sito dell’iniezione¹ Perdita di peso (nel trattamento della malattia metastatica)      

¹ Lo stravaso può dar luogo a dolore e infiammazione locale, che possono essere gravi e portare a complicanze, soprattutto quando l’oxaliplatino viene infuso attraverso una vena periferica (vedere paragrafo 4.4 ).

² Reazioni allergiche comuni, quali un’eruzione cutanea (in particolare l’orticaria), congiuntivite, rinite. Reazioni anafilattiche comuni, che comprendono broncospasmo, angioedema, ipotensione e shock anafilattico

³ Febbre molto comune, sia di origine infettiva (con o senza neutropenia febbrile) o febbre isolata da meccanismo immunologico.

* Vedere il paragrafo dettagliato sotto.

** Vedere il paragrafo 4.4.

Tossicità ematologica

Tabella 2: Incidenza nei pazienti (%), a seconda del grado

Oxaliplatino e 5-FU/AF 85 mg/m² ogni 2 settimane Malattia metastatica Come adiuvante
Tutti i gradi Gr 3 Gr 4 Tutti i gradi Gr 3 Gr 4
Anemia 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1
Neutropenia 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3
Trombocitopenia 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2
Neutropenia febbrile 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0
Sepsi neutropenica 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4

Tossicità digestiva

Tabella 3: Incidenza nei pazienti (%), a seconda del grado

Oxaliplatino e 5-FU/AF 85 mg/m² ogni 2 settimane Malattia metastatica Come adiuvante
Tutti i gradi Gr 3 Gr 4 Tutti i gradi Gr 3 Gr 4
Nausea 69,9 8 < 1 73,7 4,8 0,3
Diarrea 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5
Vomito 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5
Mucosite/Stomatite 39,9 4 < 1 42,1 2,8 0,1

Sono indicati la profilassi e/o il trattamento con farmaci antiemetici potenti.

Disidratazione, ileo paralitico, ostruzione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e compromissione renale possono essere la conseguenza di diarrea/emesi di grado severo, specialmente quando l’oxaliplatino viene somministrato in associazione con il 5-fluorouracile (vedere paragrafo 4.4). In casi isolati, è stata riportata la comparsa di pancreatite.

Sistema nervoso:

La tossicità dose-limitante dell’oxaliplatino è neurologica. Consiste in una neuropatia sensitiva periferica, caratterizzata da disestesia e/o parestesia delle estremità con o senza crampi, spesso scatenate dal freddo.

Questi sintomi compaiono in una percentuale di pazienti trattati che va fino al 95 %. La durata di questi sintomi, che di solito regrediscono tra un ciclo e l’altro di trattamento, aumenta con il numero dei cicli somministrati.

La comparsa di dolore e/o di disordini funzionali necessitano, a seconda della durata dei sintomi, un aggiustamento della dose o addirittura l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Tali disordini funzionali comprendono difficoltà ad eseguire movimenti fini e sono la possibile conseguenza della compromissione sensitiva. Il rischio di comparsa di sintomi persistenti per una dose cumulativa di 850 mg/m² (10 cicli) è circa del 10 %, mentre è circa del 20 % per una dose cumulativa di 1020 mg/m² (12 cicli).

Nella maggior parte dei casi, i segni e sintomi neurologici migliorano o regrediscono completamente alla sospensione del trattamento. Nel trattamento adiuvante del carcinoma del colon, 6 mesi dopo la cessazione del trattamento, nell’87% dei pazienti i sintomi erano lievi o assenti. Dopo un periodo di follow-up fino a 3 anni, circa il 3 % dei pazienti presentava parestesie localizzate persistenti di intensità moderata (2,3 %) o parestesie che potevano interferire con le attività funzionali (0,5%).

Sono state riportate manifestazioni neurosensoriali acute (vedere paragrafo 5.3 ). Queste iniziano entro qualche ora dalla somministrazione e spesso compaiono con l’esposizione al freddo. Si manifestano solitamente come parestesie, disestesie e ipoestesie. Una sindrome acuta di disestesia faringolaringea si manifesta nell’1 - 2 % dei pazienti ed è caratterizzata da sensazioni soggettive di disfagia o di dispnea/senso di soffocamento, senza alcuna evidenza obiettiva di difficoltà respiratoria (assenza di cianosi o di ipossia) o di laringospasmo o broncospasmo (assenza di stridore o di respiro sibilante). Anche se in questi casi sono stati somministrati antistaminici e broncodilatatori, i sintomi regrediscono rapidamente anche in assenza di trattamento. Il prolungamento dell’infusione aiuta a ridurre l’incidenza della sindrome (vedere paragrafo 4.4). Sporadicamente sono stati osservati altri sintomi, tra cui spasmi mandibolari/muscolari/contrazioni muscolari involontarie/spasmi muscolari/mioclono, disturbi della coordinazione/dell’andatura/dell’equilibrio, senso di restrizione/pressione/disturbi/dolore alla gola o al torace. È inoltre possibile che disfunzioni del nervo cranico siano associate o anche manifestarsi come evento isolato come ptosi, diplopia, afonia/disfonia/raucedine, talvolta descritte come paralisi delle corde vocali, anomala sensazione alla lingua o disartria, descritta talvolta in forma di afasia, nevralgia trigeminale/algia facciale/oculare, diminuzione dell’acuità visiva, disturbi del campo visivo.

Durante il trattamento con oxaliplatino, sono stati riportati altri sintomi neurologici, quali perdita del riflesso tendineo profondo e segno di Lhermitte. Sono stati riportati casi isolati di neurite ottica.

Reazioni allergiche:

Tabella 4: Incidenza nei pazienti (%), a seconda del grado

Oxaliplatino e 5-FU/AF 85 mg/m² ogni 2 settimane Malattia metastatica Come adiuvante
Tutti i gradi Gr 3 Gr 4 Tutti i gradi Gr 3 Gr 4
Reazioni allergiche/Allergia 9,1 1 < 1 10,3 2,3 0,6

Alterazioni del sistema epatobiliare:

Sono state riportate sindrome ostruttiva sinusoidale del fegato, conosciuta anche come malattia venoocclusiva epatica, oppure manifestazioni patologiche collegate a questo disturbo epatico, tra cui la peliosi epatica, l’iperplasia nodulare rigenerativa, la fibrosi perisinusoidale. È possibile l’insorgenza di manifestazioni cliniche come l’ipertensione portale e/o un aumento delle transaminasi.

Disturbi renali e delle vie urinarie:

È stata segnalata nefropatia tubulo-interstiziale acuta che si è sviluppata fino all’insufficienza renale.

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Gravidanza e allattamento

A tutt’oggi non sono disponibili dati riguardanti la sicurezza d’uso in donne in gravidanza. Nell’ambito degli studi condotti sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Di conseguenza, si sconsiglia di usare oxaliplatino durante la gravidanza ed in donne potenzialmente fertili che non fanno uso di metodi contraccettivi. L’impiego dell’oxaliplatino deve essere preso in considerazione solo dopo aver adeguatamente avvisato la paziente circa il rischio per il feto e solo con il consenso della paziente stessa.

Si devono prendere adeguate misure contraccettive durante il trattamento e fino a 4 mesi per le donne e 6 mesi per gli uomini dopo la sua sospensione.

L’escrezione con il latte materno non è stata studiata. L’allattamento è controindicato durante la terapia con oxaliplatino.

L’oxaliplatino può causare infertilità (vedere paragrafo 4.4).

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Conservazione

Prodotto medicinale in confezione per la vendita: questo prodotto medicinale non richiede alcuna speciale condizione per la conservazione.

Per le condizioni di conservazione del prodotto ricostituito e diluito vedere paragrafo 6.3.

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Malattie Collegate: 1

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Ultima modifica: 19-09-2013
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