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SOSTANZE MODIFICATRICI DEI LIPIDI, NON ASSOCIATE

SIMVASTATINA ZEN

28CPR 20MG

ZENTIVA ITALIA Srl

Descrizione prodotto

SIMVASTATINA ZEN*28CPR 20MG

Principio attivo

SIMVASTATINA

Forma farmaceutica

COMPRESSE RIVESTITE

ATC livello 3

SOSTANZE MODIFICATRICI DEI LIPIDI, NON ASSOCIATE

Tipo prodotto

FARMACO GENERICO

Prezzo al pubblico

5.64


Codice ATC livello 5:
C10AA01

Codice AIC:
37593175


Non contiene glutine
Contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Ipercolesterolemia:

Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) è inadeguata.

Trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta alla dieta e di altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione cardiovascolare:

Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere il paragrafo 5.1).

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Composizione

Ogni compressa contiene 20 mg di simvastatina

Eccipienti:

Ogni compressa contiene 149,0 mg di lattosio anidro.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Nucleo della compressa:

Lattosio anidro; cellulosa microcristallina; amido di mais pregelatinizzato; butilidrossianisolo; magnesio stearato; talco.

Film di rivestimento:

Idrossipropilcellulosa; ipromellosa; titanio diossido (E 171); talco.

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Controindicazioni

• Ipersensibilità alla simvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti

• Epatopatia in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente

• Gravidanza e allattamento (vedere il paragrafo 4.6)

• Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (per es. itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone; vedere il paragrafo 4.5).

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Posologia

L’intervallo di dosaggio è di 5-80 mg/die somministrati per via orale in dose singola alla sera.

Aggiustamenti del dosaggio, se richiesti, devono essere fatti ad intervalli di non meno di 4 settimane sino ad un massimo di 80 mg/die somministrati in una singola dose alla sera. Il dosaggio di 80 mg è raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia di grado severo e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che con il trattamento a dosi più basse non hanno raggiunto il risultato terapeutico desiderato e quando i benefici attesi superano i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.4)..

Ipercolesterolemia:

Il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e deve continuare questa dieta durante il trattamento con simvastatina. Il dosaggio iniziale è usualmente di 10-20 mg/die somministrato in dose singola alla sera. I pazienti per i quali è necessaria un’ampia riduzione del C-LDL (superiore al 45 %) possono iniziare con 20-40 mg/die somministrati in dose singola alla sera. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra.

Ipercolesterolemia familiare omozigote:

Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggio raccomandato è di 40 mg/die di simvastatina alla sera o di 80 mg/die in tre dosi divise in 20 mg, 20 mg, e una dose alla sera di 40 mg. In questi pazienti simvastatina deve essere utilizzata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es. LDL aferesi) o se questi trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione cardiovascolare:

Il dosaggio abituale di simvastatina è da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologica può essere iniziata simultaneamente alla dieta e all’esercizio fisico. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra.

Terapia concomitante:

Simvastatina è efficace da sola o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire o > 2 ore prima o > 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.

Per i pazienti che assumono ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, altri fibrati (eccetto il fenofibrato) o niacina a dosaggi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) in concomitanza a simvastatina, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg/die. In pazienti che assumono amiodarone o verapamil in concomitanza a simvastatina, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 20 mg/die (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5).

Nei pazienti che assumono diltiazem o amlodipina in concomitanza con simvastatina, la dose di simvastatina non deve essere superiore a 40 mg/die (vedere paragrafo 4.4 e 4.5).

Dosaggio nell’insufficienza renale:

Non sono necessarie modificazioni del dosaggio in pazienti con insufficienza renale moderata. In pazienti con insufficienza renale di grado severo (clearance della creatinina < 30 ml/ min), dosaggi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutati e, se ritenuti necessari, somministrati con cautela.

Uso negli anziani:

Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio.

Uso nei bambini e negli adolescenti (10 - 17 anni di età):

Per bambini e adolescenti (ragazzi con grado II e superiore nella scala della crescita di Tanner e ragazze che sono nella fase post-menarca almeno da 1 anno, 10-17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose iniziale raccomandata è di 10 mg una volta al giorno alla sera. I bambini e gli adolescenti devono seguire una dieta a basso contenuto di colesterolo prima di iniziare il trattamento con simvastatina; questa dieta deve continuare durante il trattamento con simvastatina.

L’intervallo di dosaggio raccomandato è di 10-40 mg /die; la dose massima raccomandata è di 40 mg/die. Il dosaggio dovrebbe essere personalizzato in base all’effetto terapeutico da raggiungere, come consigliato dalle "raccomandazioni del trattamento pediatrico" (vedere sezione 4.4 e 5.1).

L’aggiustamento della dose deve essere fatto ad intervalli di 4 settimane o più.

L’esperienza di Simvastatina Zentiva nei bambini in età pre-puberale è limitata.

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Avvertenze e precauzioni

Miopatia/rabdomiolisi:

La simvastatina, come altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, dolorabilità o debolezza muscolari associati ad innalzamenti dei livelli della creatinchinasi (CK) di oltre 10 volte il limite superiore della norma (LSN). La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e, molto raramente, si sono verificati esiti fatali. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma.

Come con altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato alla dose. Un database di uno studio clinico nel quale sono stati trattati con simvastatina 41.413 pazienti, 24.747 (approssimativamente il 60%) di quelli che erano stati arruolati nello studio con un follow up medio di almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia era approssimativamente di 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40, 80 mg/die rispettivamente. In questi studi i pazienti erano attentamente monitorati e alcune interazioni da medicinali erano escluse.

In uno studio clinico nel quale pazienti con una storia di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni) l’incidenza della miopatia è stata approssimativamente di 1,0% confrontata con 0,02% per i pazienti con 20 mg/die. Circa la metà dei casi di miopatia si è verificato durante il primo anno di trattamento. L’incidenza di miopatia durante ciascun anno successivo di trattamento è stato approssimativamente di 0,1% (vedere paragrafo 4.8).

Misurazione dei livelli di creatinchinasi:

I livelli di creatinchinasi (CK) non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi, plausibile causa alternativa di aumento di CK in quanto ciò rende difficile l’interpretazione dei dati. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 x LSN) questi vanno rimisurati dopo 5-7 giorni per confermare i risultati.

Prima del trattamento:

Tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina o che aumentano il dosaggio della stessa, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a riportare immediatamente qualsiasi tipo di dolore, dolorabilità o debolezza muscolari non spiegabili.

Deve essere esercitata cautela in pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore di riferimento al basale, si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento nei casi seguenti:

• Anziani (età ≥ 65 anni)

• Sesso femminile

• Disfunzione renale

• Ipotiroidismo non controllato

• Storia personale o familiare di disordini muscolari ereditari

• Presenza di episodi pregressi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato

• Abuso di alcool.

In tali situazioni, il rischio del trattamento deve essere considerato in rapporto al possibile beneficio, ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disordini muscolari durante il trattamento con un fibrato od una statina, il trattamento con un membro differente della classe deve essere iniziato con cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 x LSN), non deve essere iniziato il trattamento.

Durante il trattamento:

Se durante il trattamento con una statina il paziente riferisce la comparsa di dolorabilità, debolezza o crampi muscolari, occorre misurare i livelli di CK. Se questi livelli di CK risultano significativamente elevati (> 5 x LSN), in assenza di esercizio fisico intenso, occorre interrompere il trattamento. Si deve considerare l’interruzione del trattamento se i sintomi muscolari sono di grado severo e causano disagio quotidiano, anche se i valori di CK risultino < 5 x LSN. Si deve interrompere il trattamento in caso di sospetto di miopatia per qualsiasi altro motivo.

Solo se la sintomatologia regredisce ed i livelli di CK tornano alla normalità, si può prendere in considerazione la reintroduzione della statina o l’introduzione di una statina alternativa al più basso dosaggio e sotto stretto monitoraggio.

Un più alto tasso di miopatia è stato osservato nei pazienti trattati con una dose di 80 mg. Sono raccomandate misurazioni periodiche di CK in quanto possono aiutare a identificare una miopatia subclinica.

Tuttavia non ci sono assicurazioni che il monitoraggio potrà prevenire la miopatia.

La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta qualche giorno prima di interventi di chirurgia maggiore di elezione e in caso di comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica importante.

Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i prodotti medicinali (vedere il paragrafo 4.5):

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato significativamente dall’uso concomitante di simvastatina con i potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV(ad esempio nelfinavir), nefazodone), e con gemfibrozil, danazolo e ciclosporina (vedere il paragrafo 4.2)

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato anche dall’uso concomitante di altri fibrati, niacina a dosaggi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) o dall’uso concomitante di amiodarone o verapamil con i dosaggi più elevati di simvastatina (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5). Il rischio è aumentato dall’uso concomitante di diltiazem o amlodipina con 80 mg di simvastatina (vedere paragrafo 4.2 e 4.5). Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, può aumentare con la somministrazione concomitante di acido fusidico e statine (vedere paragrafo 4.5).

Di conseguenza, riguardo agli inibitori del CYP3A4, l’uso concomitante di simvastatina con itraconazolo, ketoconazolo, posaconalozlo, inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicato (vedere i paragrafi 4.3 e 4.5). Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non può essere evitato, la terapia con simvastatina deve essere sospesa durante il trattamento. Inoltre, si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori meno potenti del CYP3A4: fluconazolo, ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5). L’assunzione concomitante di succo di pompelmo e simvastatina deve essere evitata.

Il dosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg/die in pazienti in terapia concomitante con ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, o dosaggi ipolipemizzanti di niacina (≥ 1 g/die). L’uso in associazione di simvastatina con gemfibrozil deve essere evitato a meno che i benefici non siano verosimilmente superiori all’aumento dei rischi che tale associazione comporta. I benefici dell’uso di simvastatina 10 mg/die in associazione con altri fibrati (eccetto il fenofibrato), niacina, danazolo o ciclosporina devono essere attentamente valutati rispetto ai rischi potenziali di queste associazioni (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5).

Si deve agire con cautela quando il fenofibrato viene prescritto con la simvastatina, in quanto entrambi i farmaci possono causare miopatia se somministrati da soli.

L’uso concomitante di simvastatina a dosaggi superiori a 20 mg/die con amiodarone o verapamil deve essere evitato a meno che i benefici clinici non siano verosimilmente superiori all’aumento del rischio di miopatia (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5).

Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi con dosi di niacina (≥1 g/die) (acido nicotinico) che modifica i lipidi ciascuno di questi può causare miopatia se dato da solo.

I medici che prendono in considerazione la possibilità di una terapia combinata di simvastatina con dosi di niacina (≥ 1 g/die) (acido nicotinico) che modifica i lipidi o prodotti contenenti niacina devono valutare attentamente i potenziali benefici e rischi e devono attentamente monitorare i pazienti circa segni e sintomi di dolore muscolare, fragilità o debolezza particolarmente nei mesi iniziali di terapia e quando la dose di ciascun farmaco viene aumentata.

In una analisi ad interim di uno studio clinico di out come in corso, un comitato indipendente di monitoraggio sulla sicurezza ha identificato in pazienti cinesi che assumevano simvastatina 40 mg e acido nicotinico/laropiprat 2000 mg/40 mg un’incidenza di miopatia più alta risetto a quella attesa. Pertanto si deve usare cautela quando si trattano pazienti cinesi con simvastatina (particolarmente con dosi di 40 mg o più) in somministrazione concomitante con dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die) o prodotto contenenti niacina. Poiché il rischio di miopatia con statine è correlato alla dose, nei pazienti cinesi non è raccomandato l’uso di simvastatina 80 mg con dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die) o prodotti contenenti niacina. Non è noto se chi sia un aumentato rischio di miopatia in altri pazienti asiatici trattati con simvastatina in somministrazione concomitante con dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die) o prodotti contenenti niacina.

Se l’associazione di dimostra necessaria, i pazienti trattati con acido fusidico e simvastatina devono essere posti sotto stretto monitoraggio (vedere paragrafo 4.5). Può essere considerata l’interruzione temporanea del trattamento con simvastatina.

Diabete mellito:

Alcune evidenze suggeriscono che le stati ne, come effetto classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di stati ne e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento.

I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5.6 - 6.9 mmol/L, BMI>30kg/m², livelli elevati di trigliceridi,

ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee guida nazionali.

Effetti epatici:

Negli studi clinici in alcuni pazienti adulti che ricevevano simvastatina si sono verificati aumenti persistenti delle transaminasi sieriche (fino a > 3 x LSN). Quando in questi pazienti la simvastatina è stata interrotta o sospesa, i livelli delle transaminasi di solito sono tornati lentamente ai livelli di pretrattamento.

Si raccomanda di eseguire gli esami di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e, in seguito, quando indicato dal punto di vista clinico. I pazienti per i quali è stato stabilito un dosaggio di 80 mg devono essere sottoposti ad un ulteriore test prima della somministrazione, 3 mesi dopo l’inizio della somministrazione del dosaggio di 80 mg, e in seguito con cadenza periodica (ad es. ogni 6 mesi) per il primo anno di trattamento. Attenzione particolare deve essere posta a quei pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, ed in questi pazienti, le rilevazioni debbono essere ripetute prontamente e quindi eseguite più frequentemente. Se i livelli delle transaminasi evidenziano un aumento, specialmente se questi aumentano fino a 3 x LSN e sono persistenti, la simvastatina deve essere sospesa.

Il prodotto deve essere usato con cautela in pazienti che consumano quantità considerevoli di alcool.

Come con altri farmaci ipolipemizzanti, aumenti moderati (< 3 x LSN) delle transaminasi sieriche sono stati segnalati a seguito della terapia con simvastatina. Queste alterazioni sono apparse subito dopo l’inizio della terapia con simvastatina, sono state spesso transitorie, non sono state accompagnate da alcun sintomo e non è stata richiesta l’interruzione del trattamento.

Malattia interstiziale polmonare:

Con alcune statine sono stati riportati casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (stanchezza, perdita di peso, e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia interstiziale polmonare, la terapia con la statina deve essere interrotta.

Uso nei bambini e negli adolescenti (10 - 17 anni di età):

La sicurezza e l’efficacia di simvastatina nei pazienti di età tra i 10 e i 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato in ragazzi adolescenti con grado II e superiore nella scala della crescita di Tanner e in ragazze che erano almeno da un anno nella fase post-menarca. I pazienti trattati con simvastatina hanno avuto un profilo di eventi avversi generalmente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. Dosaggi superiori a 40 mg non sono stati studiati in questa popolazione.

In questo limitato studio controllato non è stato rilevato alcun effetto sulla crescita o sulla maturazione sessuale negli adolescenti, di sesso maschile e femminile, nè alcun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze (vedere sezione 4.2, 4.8 e 5.1).

Le adolescenti donne devono essere consigliate su un appropriato metodo contraccettivo durante la terapia con simvastatna (vedere sezione 4.3 e 4.6).

In pazienti di età inferiore ai 18 anni, non sono stati studiati la sicurezza e l’efficacia per un periodo di trattamento superiore alle 48 settimane e non si conosce l’effetto a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettiva e sessuale.

La simvastatina non è stata studiata in pazienti di età inferiore ai 10 anni, in bambini in età pre - puberale e ragazze in età pre-menarca.

Eccipienti:

Questo medicinale contiene lattosio. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di lapp-lattasi o malassorbimento glucosio-galattosio non devono prendere questo medicinale.

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Interazioni

Studi di interazioni sono stati condotti solo negli adulti.

Interazioni farmacodinamiche

Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli:

Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta aumentato nel corso della somministrazione concomitante con fibrati e niacina (acido nicotinico) (≥ 1 g/die). Inoltre, vi è una interazione farmacocinetica con gemfibrozil che porta ad un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche e i paragrafi 4.2 e 4.4). Quando simvastatina e fenofibrato vengono somministrati in concomitanza non vi è evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascuno dei farmaci. Per gli altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e di farmacocinetica.

Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con simvastatina in co-somministrazione con dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die) (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni farmacocinetiche:

Nella tabella sottostante vengono riassunte le raccomandazioni sulla prescrizione di farmaci che interagiscono con simvastatina (ulteriori dettagli sono forniti nel testo; vedere anche paragrafo 4.2, 4.3 e 4.4).

Interazioni da farmaco associate all’aumento del rischio di Miopatia/Rabdomiolisi

Medicinali che danno interferenza Raccomandazioni sulla prescrizione
Inibitori potenti del CYP3A4:
Itraconazolo Controindicati con simvastatina
Ketoconazolo
Posaconazolo
Eritromicina
Claritromicina
Telitromicina
Inibitori della proteasi dell’ HIV (ad esempio nelfinavir)
Nefazodone
Gemfibrozil Da evitare, ma se necessario non superare la dose di 10 mg al giorno di simvastatina
Ciclosporina Non superare la dose di 10 mg al giorno di simvastatina
Danazolo
Altri fibrati (eccetto fenofibrato)
Amiodarone Non superare la dose di 20 mg al giorno di simvastatina
Verapamil
Diltiazem Non superare la dose di 40 mg al giorno di simvastatina
Amlodipina
Acido fusidico I pazienti devono essere strettamente controllati. Può essere preso in considerazione una sospensione temporanea di trattamento con simvastatina.
Succo di pompelmo Evitare il succo di pompelmo quando si assume simvastatina

Effetti di altri farmaci sulla simvastatina

Interazioni che interessano il CYP3A4:

La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione dell’attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV(ad esempio nelfinavir), e nefazodone. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo ad un incremento superiore a più di 10 volte dell’esposizione alla simvastatina acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento pari ad 11 volte dell’esposizione alla simvastatina acida.

Pertanto, l’associazione con itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV(ad esempio nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicata. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non è evitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).

Fluconazolo:

Sono stati riportati rari casi di rabdomiolisi associati alla somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedere paragrafo 4.4).

Ciclosporina:

Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato da una somministrazione concomitante di ciclosporina in particolare con dosaggi più alti di simvastatina (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 10 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina. Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina aumenta l’AUC degli inibitori della HMG-CoA reduttasi; l’aumento dell’AUC per l’acido della simvastatina è dovuto, presumibilmente, in parte, all’inibizione del CYP3A4.

Danazolo:

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo con dosaggi più alti di simvastatina (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).

Gemfibrozil:

Gemfibrozil aumenta l’AUC della simvastatina acida di 1,9 volte forse a causa dell’inibizione della via della glucuronidazione (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).

Amiodarone:

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone con dosaggi più alti di simvastatina (vedere il paragrafo 4.4). In uno studio clinico in corso è stata segnalata miopatia nel 6 % dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone.

Quindi non si deve superare la dose di 20 mg al giorno in pazienti che ricevono medicinali in associazione con amiodarone a meno che i benefici clinici non siano verosimilmente superiori all’aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi.

Calcio antagonisti

- Verapamil:

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di verapamil con 40 mg o 80 mg di simvastatina. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante con verapamil ha dato luogo ad un incremento pari a 2,3 volte nell’esposizione alla simvastatina acida presumibilmente a causa, in parte, dell’inibizione del CYP3A4. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 20 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con amiodarone o verapamil, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumento del rischio di miopatia e di rabdomiolisi.

- Diltiazem:

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di diltiazem con 80 mg di simvastatina. Il rischio di miopatia nei pazienti che assumevano simvastatina 40 mg non è stato aumentato dal diltiazem assunto in concomitanza (vedere il paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte nell’esposizione alla simvastatina acida, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 40 mg/die in pazienti in terapia concomitante con diltiazem, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumento del rischio di miopatia e di rabdomiolisi.

- Amlodipina:

Pazienti in trattamento concomitante di amlodipina con 80 mg di simvastatina hanno un aumentato rischio di miopatia. Il rischio di miopatia in pazienti che assumono 40 mg di simvastatina non è aumentato dall’uso concomitante di amlodipina. In uno studio farmacocinetico, la somministrazione concomitante con almodipina ha causato un aumento nell’esposizione all’acido della simvastatina di 1,6 volte. Quindi la dose di simvastatina non deve essere superiore a 40 mg al giorno in pazienti che ricevono terapie concomitanti con amlodipina, a meno che i benefici clinici siano verosimilmente superiori all’aumento di all’aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi.

Niacina (acido nicotinico):

Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la co-somministrazione di simvastatina e dose di niacina (≥ 1 g/die) (acido nicotinico) che modifica il profilo lipidico. In uno studio farmacocinetico la co-somministrazione di una dose singola di 2 g acido nicotinico a rilascio prolungato e 20 mg di simvastatina è risultato in un modesto aumento dell’AUC di simvastatina e dell’acido della simvastatina e nella Cmax delle concentrazioni plasmatiche dell’acido della simvastatina.

Acido fusidico:

Il rischio di miopatia può essere aumentato con la somministrazione concomitante di acido fusidico e statine, inclusa la simvastatina. Sono stati riportati casi isolati di rabdomiolisi con simvastatina. Può essere considerata una temporanea sospensione del trattamento con simvastatina. Se il trattamento si è dimostrato necessario i pazienti in trattamento con acido fusidico e simvastatina devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.4).

Succo di pompelmo:

Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L’assunzione concomitante di grandi quantità (più di un litro al giorno) di succo di pompelmo e simvastatina ha dato luogo ad un aumento di 7 volte nell’esposizione alla simvastatina acida. Anche l’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha dato luogo ad un aumento di 1,9 volte. L’assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina deve pertanto essere evitata.

Colchicina:

Sono stati riportati miopatia e rabdomiolisi con la somministrazione concomitante di colchicina e simvastatina in pazienti con insufficienza renale. È consigliato uno stretto controllo clinico dei pazienti che assumono questa associazione.

Rifampicina:

Dato che la rifampicina è un potente induttore del CYP3A4, pazienti sotto trattamento a lungo termine con rifampicina (ad esempio nel trattamento della tubercolosi) possono riportare la perdita di efficacia della simvastatina. In uno studio farmacocinetico in volontari sani, l’area sotto la curva della concentrazione plasmatica (AUC) dell’acido della simvastatina è stato ridotto del 93% dalla somministrazione concomitante di rifampicina.

Anticoagulanti orali:

In due studi clinici, uno in volontari normali e l’altro in pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina 20-40 mg/die ha avuto un modesto effetto di potenziamento degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina riportato come International Normalized Ratio (INR) è aumentato da un basale di 1,7 a 1,8 e da un basale di 2,6 a 3,4 nei volontari e nei pazienti in studio, rispettivamente. Sono stati segnalati casi molto rari di INR elevata. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con simvastatina e con frequenza sufficiente nel corso delle prime fasi della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se il dosaggio di simvastatina viene modificato od interrotto si deve ripetere la medesima procedura. La terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.

Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri prodotti medicinali:

La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Non è pertanto attesa un’azione della simvastatina sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4.

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Effetti indesiderati

Le frequenze dei seguenti eventi avversi che sono stati segnalati nel corso degli studi clinici e/o dell’uso post-marketing, sono classificate sulla base della valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso di ampi studi clinici di lungo termine controllati con placebo, inclusi l’HPS e il 4S con 20.536 e 4.444 pazienti rispettivamente (vedere il paragrafo 5.1). Nel caso dell’HPS sono stati registrati solo eventi avversi di grado severo nonché mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e della CK. Nel caso di 4S sono stati registrati tutti gli eventi avversi elencati sotto. Se i tassi di incidenza riguardanti la simvastatina risultavano minori o simili a quelli relativi al placebo in questi studi, e vi erano segnalazioni di eventi spontanei ragionevolmente classificabili come correlati con rapporto di causalità, questi eventi avversi sono stati classificati come "rari".

Nell’HPS (vedere il paragrafo 5.1) su 20.536 pazienti trattati con 40 mg/die di simvastatina (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), i profili di sicurezza sono risultati paragonabili fra pazienti trattati con simvastatina 40 mg e pazienti trattati con placebo nei 5 anni di durata media dello studio. I tassi di interruzione del trattamento dovuti ad effetti collaterali sono risultati paragonabili (4,8 % nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto a 5,1 % nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia è stata inferiore allo 0,1 % nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg. Vi sono stati livelli elevati delle transaminasi (> 3 x LSN confermati da test ripetuti) nello 0,21 % (n = 21) dei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto allo 0,09 % (n = 9) dei pazienti trattati con placebo.

Bambini e adolescenti (10-17 anni di età):

In uno studio della durata di 48 settimane che ha coinvolto bambini e adolescenti (ragazzi con grado II e superiore nella scala della crescita di Tanner e ragazze che erano nella fase post-menarca almeno da 1 anno) di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 175), il profilo di sicurezza e di tollerabilità del gruppo trattato con simvastatina era in generale simile al gruppo trattato con placebo. Non si conoscono gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettiva e sessuale. Attualmente non sono disponibili dati sufficienti dopo un anno di trattamento (vedere sezioni 4.2, 4.4 e 5.1).

Le frequenze degli eventi avversi sono ordinate secondo il seguente criterio: Molto comune (> 1/10), Comune (≥ 1/100, < 1/10), Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), Molto raro (< 1/10.000) non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Rari: anemia.

Patologie del sistema nervoso

Rari: cefalea, parestesia, capogiro, neuropatia periferica;

Molto raro: alterazioni della memoria

Patologie gastrointestinali

Rari: stipsi, dolore addominale, meteorismo, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite.

Patologie epatobiliari

Rari: epatite/ittero;

Molto raro: insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Rari: eruzione cutanea, prurito, alopecia.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Rari: miopatia * (incluse miosite), rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4), mialgia, crampi muscolari;

Non nota: tendinopatia, qualche volta complicata da rottura.

* In uno studio clinico si sono verificati comunemente miopatia in pazienti trattati con simvastatina 80 mg/die rispetto ai pazienti trattati con 20 mg/die (1,0% vs 0,02% rispettivamente).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Rari: astenia.

È stata segnalata raramente un’apparente sindrome da ipersensibilità che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea, malessere.

Esami diagnostici

Rari: aumenti delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, γ-glutamiltranspeptidasi) (vedere il paragrafo 4.4 Effetti epatici), aumenti della fosfatasi alcalina; aumenti dei livelli della CK sierica (vedere il paragrafo 4.4).

Effetti di classe

I seguenti effetti avversi sono stati riportati con alcune statine:

• Disturbi del sonno, compresi insonnia e incubi;

• Perdita della memoria;

• Disfunzione sessuale;

• Depressione;

• Casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo. 4.4);

• Diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione).

È stata segnalata raramente una apparente sindrome da ipersensibilità che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere.

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza:

Simvastatina è controindicata durante la gravidanza (vedere il paragrafo 4.3)

La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute segnalazioni rare di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, in un’analisi prospettica di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre a simvastatina o ad un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l’incidenza di anomalie congenite è risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze è stato statisticamente sufficiente ad escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all’incidenza di base.

Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l’incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con simvastatina od altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con simvastatina può ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e abitualmente l’interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sul rischio a lungo termine associato con la ipercolesterolemia primaria. Per queste ragioni, simvastatina non deve essere usata in donne in gravidanza, che desiderano iniziare una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con simvastatina deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non è in gravidanza (vedere il paragrafo 4.3).

Allattamento:

Non è noto se la simvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno e poiché potrebbero verificarsi reazioni avverse serie, le donne che assumono simvastatina non devono allattare i loro bambini (vedere il paragrafo 4.3).

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Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione

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Malattie Collegate: 3

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Questo farmaco disponibile in altre 2 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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