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ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

PREZISTA

FL240CPR RIV 150MG

JANSSEN CILAG SpA

Descrizione prodotto

PREZISTA*FL240CPR RIV 150MG

Principio attivo

DARUNAVIR ETANOLATO

Forma farmaceutica

COMPRESSE RIVESTITE

ATC livello 3

ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

Tipo prodotto

FARMACO OSPED. ESITABILE

Prezzo al pubblico

1085.83


Codice ATC livello 5:
J05AE10

Codice AIC:
37634045


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

PREZISTA, co–somministrato con una bassa dose di ritonavir è indicato in associazione con altre terapie antiretrovirali per il trattamento antiretrovirale dei pazienti affetti dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV–1).

(PREZISTA compresse da 150 mg può essere utilizzato per stabilire un regime appropriato (vedere paragrafo 4.2):

• Per il trattamento dell’infezione da HIV–1 in pazienti adulti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART), inclusi quelli fortemente trattati in precedenza

• Per il trattamento dell’infezione da HIV–1 in pazienti pediatrici, dai 3 anni di età e con un peso di almeno 15 kg, precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART).

La scelta di iniziare un trattamento con PREZISTA co–somministrato con una bassa dose di ritonavir, deve tenere in attenta considerazione i precedenti trattamenti del singolo paziente e le mutazioni associate ai diversi farmaci. L’analisi del genotipo o del fenotipo (laddove disponibile) e la storia del tipo di terapia precedente devono fungere da guida nell’impiego di PREZISTA.

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Composizione

Ogni compressa rivestita contiene 150 mg di darunavir (come etanolato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina

Silice colloidale anidra

Crospovidone

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa

Alcol polivinilico – parzialmente idrolizzato

Macrogol 3350

Titanio biossido (E171)

Talco

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Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti con grave insufficienza epatica (Classe C di Child–Pugh).

Associazione di rifampicina con PREZISTA e ritonavir a basso dosaggio (vedere paragrafo 4.5).

Co–somministrazione con un medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5)

Co–somministrazione con preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.5).

Co–somministrazione di PREZISTA e di basse dosi di ritonavir con principi attivi la cui clearance sia altamente dipendente dal CYP3A e per i quali l’aumento delle concentrazioni plasmatiche sia associato a eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente. Questi principi attivi comprendono ad esempio:

• antiaritmici (amiodarone, bepridile, chinidina, lidocaina sistemica)

• alfuzosina

• antiistaminici (astemizolo, terfenadina)

• alcaloidi della segale cornuta (quali ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina)

• pro–cinetici gastrointestinali (cisapride)

• neurolettici (pimozide, sertindolo)

• sedativi/ipnotici [triazolam, midazolam somministrato oralmente (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale vedere paragrafo 4.5)]

• sildenafil (quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa)

• gli inibitori del HMG–CoA riduttasi (simvastatina e lovastatina) (vedere paragrafo 4.5).

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Posologia

Il trattamento deve essere somministrato da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV.

Dopo che la terapia con PREZISTA è stata iniziata, i pazienti devono essere avvisati di non modificare il dosaggio, la forma farmaceutica o interrompere la terapia senza aver prima consultato il medico.

Posologia

PREZISTA deve essere sempre somministrato per via orale unitamente ad una bassa dose di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con PREZISTA, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.

PREZISTA è anche disponibile come sospensione orale per l’uso in pazienti impossibilitati a deglutire le compresse di PREZISTA (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di PREZISTA sospensione orale).

Pazienti adulti precedentemente trattati con antiretrovirali

• La dose raccomandata di PREZISTA è di 600 mg due volte al giorno co–somministrato con ritonavir 100 mg due volte al giorno, insieme al cibo. PREZISTA compresse da 150 mg può essere utilizzato per raggiungere il regime di 600 mg due volte al giorno.

L’utilizzo delle compresse da 150 mg per raggiungere la dose raccomandata è appropriato quando vi è la possibilità di ipersensibilità ai coloranti specifici o difficoltà a deglutire le compresse da 300 mg o 600 mg.

• Per adulti precedentemente trattati con ART con nessuna mutazione di resistenza associata a darunavir (DRV RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV–1 RNA inferiori a 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4 + ≥ 100 cellule x 106/l, può essere utilizzata la dose da 800 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno insieme al cibo (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di PREZISTA compresse da 400 mg e 800 mg).

* DRV RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V

Pazienti adulti naÃ-ve al trattamento antiretrovirale

Per le raccomandazioni di dosaggio in pazienti naïve al trattamento antiretrovirale vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di PREZISTA 400 mg e 800 mg compresse.

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (da 3 a 17 anni di età e con peso uguale o superiore a 15 kg)

Dose raccomandata di PREZISTA e ritonavir per il trattamento dei pazienti pediatrici (da 3 a 17 anni di età) precedentemente trattati
Peso corporeo (kg) Dose
≥ 15 kg–< 30 kg 375 mg PREZISTA/50 mg ritonavira
≥ 30 kg–< 40 kg 450 mg PREZISTA/60 mg ritonavira
≥ 40 kg 600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir
a con ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml

La dose raccomandata di PREZISTA associata ad un basso dosaggio di ritonavir non deve superare la dose raccomandata per i pazienti adulti (600/100 mg due volte al giorno).

L’utilizzo delle sole compresse da 75 mg e da 150 mg o della sospensione orale 100 mg/ml per raggiungere la dose raccomandata di PREZISTA può essere appropriato in caso di possibile ipersensibilità a specifici agenti coloranti.

Raccomandazioni sulle dosi dimenticate

In caso venga dimenticata una dose di PREZISTA e/o ritonavir entro 6 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma la dose prescritta di PREZISTA e ritonavir insieme al cibo appena possibile. Nel caso in cui siano trascorse più di 6 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.

Questa raccomandazione si basa sull’emivita di 15 ore del darunavir in presenza di ritonavir, l’intervallo raccomandato tra le dosi è di circa 12 ore.

Popolazioni speciali

Anziani

Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate e pertanto PREZISTA deve essere usato con cautela in questa fascia di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Insufficienza epatica

Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico. Non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve (Classe A di Child–Pugh) o moderato (Classe B di Child–Pugh), comunque PREZISTA deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con grave insufficienza epatica. Una grave insufficienza epatica potrebbe comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Quindi PREZISTA non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza epatica di grado grave (Classe C di Child–Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Insufficienza renale

Nei pazienti affetti da insufficienza renale, non occorre apportare alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (di età inferiore ai 3 anni o con peso corporeo inferiore a 15 kg) e pazienti pediatrici naïve al trattamento antiretrovirale

La sicurezza e l’efficacia di PREZISTA con basse dosi di ritonavir non sono state stabilite in bambini naïve al trattamento antiretrovirale. PREZISTA/ritonavir non deve essere usato nei pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età o con peso corporeo inferiore a 15 kg (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).

Metodo di somministrazione

I pazienti devono essere istruiti ad assumere PREZISTA con una bassa dose di ritonavir entro 30 minuti dal completamento di un pasto. Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

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Avvertenze e precauzioni

È necessario informare i pazienti che la presente terapia antiretrovirale non cura l’infezione da HIV e non è stato dimostrato che riesca a impedirne la trasmissione ad altre persone attraverso il contatto di origine ematica o sessuale. Occorre pertanto continuare ad adottare le opportune precauzioni.

È consigliata una regolare valutazione della risposta virologica. Nelle situazioni di mancanza o perdita di risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza.

PREZISTA deve essere impiegato esclusivamente in co–somministrazione con basse dosi di ritonavir, come potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafo 5.2).

L’aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influito significativamente sulle concentrazioni di darunavir e non è raccomandato.

Darunavir si lega in modo predominante alla α–1–glicoproteina acida. Questo legame proteico è concentrazione dipendente, indicativo di saturazione di legame. Pertanto non può essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla α–1–glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti precedentemente trattati con ART – monosomministrazione giornaliera

PREZISTA/ritonavir 800/100 mg in monosomministrazione giornaliera in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere usato in pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV–1 RNA ≥ 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ <100 x 106cellule/l (vedere paragrafo 4.2). L’efficacia e la sicurezza di PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in associazione con il regime di base ottimizzato (Optimised Background Regimen– OBR) per il trattamento della infezione da HIV–1 in pazienti adulti precedentemente trattati con ART e senza mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV–RAM) è stata valutata in uno studio clinico con una durata di 48 settimane. Le combinazioni con OBR diverse da ≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione. Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV 1 diversi dal B (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica

PREZISTA non è raccomandato per l’uso nei pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età o con un peso corporeo inferiore a 15 kg (vedere paragrafi 4.2 e 5.3).

Pazienti anziani

Dal momento che le informazioni disponibili sull’impiego di PREZISTA nei pazienti con età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela nella somministrazione di PREZISTA nei pazienti anziani per i quali si registrano con maggiore frequenza disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Reazioni cutanee gravi

Durante il programma di sviluppo clinico (n=3.063), sono state riportate in 0,4% di pazienti reazioni cutanee gravi che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi. La Sindrome di Stevens–Johnson è stata riferita raramente (<0,1%), la necrolisi epidermica–tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione. Sospendere immediatamente PREZISTA/ritonavir se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi. Queste possono includere ma non essere limitate a rash grave o rash accompagnato da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.

Il rash si è verificato più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente PREZISTA/raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano Prezista senza raltegravir o raltegravir senza PREZISTA (vedi paragrafo 4.8)

Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. PREZISTA deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota alle sulfonamidi.

Epatotossicità

Con l’uso di PREZISTA/ritonavir è stata riferita epatite farmaco–indotta (ad es. epatite acuta, epatite citolitica). Durante il programma di sviluppo clinico (n=3.063), è stata riportata epatite in 0,5% di pazienti che ricevevano una terapia antiretrovirale di associazione contenente PREZISTA/ritonavir. Pazienti con disfunzione epatica pre–esistente, inclusa epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, inclusi eventi avversi epatici gravi e potenzialmente letali. In caso di concomitante terapia antivirale per l’epatite B o C, riferirsi al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.

Prima di iniziare la terapia con PREZISTA/ritonavir devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Il monitoraggio, in caso di aumento di ASL e ALT, deve essere tenuto in considerazione per i pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con PREZISTA/ritonavir.

Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando PREZISTA/ritonavir deve essere prontamente considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento.

Pazienti con condizioni cliniche concomitanti

Insufficienza epatica

Il profilo di sicurezza ed efficacia di PREZISTA non è stato determinato per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti. PREZISTA è quindi controindicato nei pazienti affetti da grave insufficienza epatica. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero PREZISTA deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni. Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale. Pertanto in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Pazienti emofiliaci

Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli PI. Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con gli PI è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici.

Diabete mellito/iperglicemia

Casi di diabete mellito di nuova insorgenza, iperglicemia o esacerbazione di diabete mellito preesistente sono stati segnalati nei pazienti in terapia con antiretrovirali, compresi gli inibitori della proteasi PI. In alcuni di questi pazienti, l’iperglicemia era grave e in alcuni casi anche associata a chetoacidosi. Molti pazienti presentavano condizioni cliniche confondenti che in alcuni casi hanno richiesto una terapia con agenti farmacologici che sono stati associati allo sviluppo di diabete mellito o di iperglicemia.

Ridistribuzione della massa grassa e disturbi metabolici

La terapia antiretrovirale di associazione è stata associata ad una ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono al momento sconosciute. La conoscenza in merito al meccanismo d’azione è incompleta. È stata ipotizzata una correlazione fra lipomatosi viscerale e gli PI e tra lipoatrofia e gli inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI). Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata e di fattori correlati ai farmaci, come la maggiore durata del trattamento antiretrovirale e i disturbi metabolici associati. L’esame clinico deve comprendere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. È necessario prendere in considerazione il livello dei lipidi sierici e della glicemia. I disordini del metabolismo lipidico devono essere gestiti in modo clinicamente appropriato (vedere paragrafo 4.8).

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati riportati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). I pazienti devono essere avvisati di mettersi in contatto con il medico in caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni.

Sindrome da ricostituzione immunitaria

Nei pazienti HIV positivi con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART) è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co–somministrati PREZISTA e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Interazioni con altri medicinali

Parecchi degli studi di interazione sono stati condotti con dosi di darunavir inferiori alla dose raccomandata. Perciò gli effetti sui medicinali co–somministrati possono risultare sottostimati e pertanto può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Per informazioni complete sulle interazioni con altri medicinali, vedere paragrafo 4.5.

Efavirenz in associazione con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare Cmin subottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con PREZISTA/ritonavir, quest’ultimo deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno. Vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di PREZISTA 75 mg, 300 mg o 600 mg compresse (vedere paragrafo 4.5).

Farmaco–interazioni potenzialmente pericolose per la vita e fatali sono state riportate in pazienti trattati con colchicina e potenti inibitori del CYP3A e delle glicoproteine–P (Pgp) (vedere paragrafo 4.5).

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Interazioni

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Darunavir e ritonavir sono entrambi inibitori della isoforma CYP3A. La co–somministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A può determinare un aumento dell’esposizione sistemica di tali medicinali che potrebbe aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.

PREZISTA co–somministrato con basse dosi di ritonavir, non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretta finestra terapeutica). Tali medicinali includono amiodarone, bepridile, chinidina, lidocaina sistemica, astemizolo, alfuzosina, terfenadina, sildenafil (quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa), midazolam somministrato oralmente, triazolam, cisapride, pimozide, sertindolo, simvastatina, lovastatina, alcaloidi della segale cornuta (per esempio ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) (vedere paragrafo 4.3).

L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in associazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Perciò PREZISTA deve essere somministrato solo in associazione con ritonavir a bassa dose come potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafi 4.4. e 5.2).

Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 e inibizione dell’attività del CYP2D6, in presenza di PREZISTA/ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir. La co–somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone e metoprololo) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni avverse.

La co–somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (come warfarina) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.

Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la co–somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.

Medicinali che modificano l’esposizione a darunavir/ritonavir

Darunavir e ritonavir sono metabolizzati dal CYP3A. Ci si aspetta che i medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, determinando una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir (ad esempio rifampicina, Erba di San Giovanni, lopinavir).

La co–somministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali che inibiscono l’attività del CYP3A, può diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, determinandone un aumento delle concentrazioni plasmatiche (ad esempio indinavir, azoli sistemici come chetoconazolo e clotrimazolo).

Tali interazioni sono descritte nella tabella sottostante.

Tabella delle Interazioni

Le interazioni tra darunavir/ritonavir gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali, sono elencate nella tabella sottostante (non determinato è indicato con "N.D). Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80–125%.

Diversi studi di interazione (indicati con #nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosaggi di darunavir inferiori al dosaggio raccomandato o con regimi posologici diversi (vedere paragrafo 4.2 Posologia). Quindi gli effetti sui medicinali co–somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza.

INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI MEDICINALI
Medicinali per area terapeutica Interazione Media geometrica del cambiamento (%) Raccomandazioni riguardanti la co–somministrazione
ANTIRETROVIRALI HIV
Inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi
Raltegravir Alcuni studi clinici suggeriscono che raltegravir può causare una modesta riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir. Allo stato attuale l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non appare clinicamente rilevante. PREZISTA co–somministrato con una bassa dose di ritonavir e raltegravir può essere usato senza aggiustamento della dose.
Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI)
Didanosina 400 mg una volta al giorno. didanosina AUC ↓ 9% L’associazione di PREZISTA co–somministrato con basse dosi di ritonavir e didanosina può essere utillizzata senza aggiustamenti della dose. Didanosina si deve somministrare a stomaco vuoto, perciò deve essere somministrata 1 ora prima o 2 ore dopo la somministrazione di PREZISTA/ritonavir assunti con cibo.
didanosina Cmin ND
didanosina Cmax ↓ 16%
darunavir AUC ↔
darunavir Cmin
darunavir Cmax
Tenofovir 300 mg una volta al giorno. tenofovir AUC ↑ 22% Il monitoraggio della funzione renale può essere indicato quando PREZISTA co–somministrato con basse dosi di ritonavir è dato in associazione con tenofovir, particolarmente in pazienti con concomitanti disturbi sistemici o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici.
tenofovir Cmin ↑ 37%
tenofovir Cmax ↑ 24%
#darunavir AUC ↑ 21%
#darunavir Cmin ↑ 24%
#darunavir Cmax ↑ 16%
(↑ tenofovir dall’effetto sui trasportatori MDR–1 nei tubuli renali)
Abacavir Non studiata. Basandosi sulle differenti vie di eliminazione degli altri NRTI quali zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, che sono principalmente escrete per via renale, e abacavir il cui metabolismo non è mediato dal CYP450, non ci si aspettano interazioni tra questi medicinali e PREZISTA co–somministrato con basse dosi di ritonavir. PREZISTA co–somministrato con basse dosi di ritonavir può essere somministrato con questi NRTI senza aggiustamenti della dose.
Emtricitabina
Lamivudina
Stavudina
Zidovudina
 
Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
Efavirenz 600 mg una volta al giorno. efavirenz AUC ↑ 21% Il monitoraggio clinico della tossicità sul sistema nervoso centrale associata con l’aumentata esposizione ad efavirenz può essere indicato quando PREZISTA co–somministrato con basse dosi di ritonavir è dato in associazione con efavirenz. Efavirenz in associazione con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare Cmin sub–ottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con PREZISTA/ritonavir, quest’ultimo deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno. Vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di PREZISTA 75 mg, 150 mg, 300 mg o 600 mg compresse (vedere paragrafo 4.4).
efavirenz Cmin ↑ 17%
efavirenz Cmax ↑ 15%
#darunavir AUC ↓ 13%
#darunavir Cmin ↓ 31%
#darunavir Cmax ↓ 15%
(↑ efavirenz dall’inibizione del CYP3A)
(↓ darunavir dall’inibizione del CYP3A)
 
Etravirina 100 mg due volte al giorno. etravirina AUC ↓ 37% PREZISTA co–somministrato con basse dosi di ritonavir ed etravirina 200 mg due volte al giorno può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
etravirina Cmin ↓ 49%
etravirina Cmax ↓ 32%
darunavir AUC ↑ 15%
darunavir Cmin
darunavir Cmax
Nevirapina 200 mg due volte al giorno. nevirapina AUC ↑ 27% PREZISTA co–somministrato con basse dosi di ritonavir e nevirapine può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
nevirapina Cmin ↑ 47%
nevirapina Cmax ↑ 18%
#darunavir: le concentrazioni erano concordi con dati storici
(↑ nevirapina dall’inibizione del CYP3A)
Rilpivirina 150 mg una volta al giorno rilpivirina AUC ↑ 130% PREZISTA co–somministrato con basse dosi di ritonavir e rilpivirina può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
rilpivirina Cmin ↑ 178%
rilpivirina Cmax ↑ 79%
darunavir AUC ↔
darunavir Cmin ↓ 11%
darunavir Cmax
Inibitori delle proteasi (PI) – senza co–somministrazione aggiuntiva di basse dosi di ritonavir
Atazanavir 300 mg una volta al giorno. atazanavir AUC ↔ PREZISTA co–somministrato con basse dosi di ritonavir ed atazanavir può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.
atazanavir Cmin ↑ 52%
atazanavir Cmax ↓ 11%
#darunavir AUC ↔
#darunavir Cmin
#darunavir Cmax
Atazanavir: confronto di atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno vs. atazanavir 300 mg una volta al giorno in associazione con darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir 300 mg una volta al giorno.
Indinavir 800 mg due volte al giorno. indinavir AUC ↑ 23% Quando usato in associazione con PREZISTA co–somministrato con basse dosi di ritonavir, in caso di intolleranza, può essere necessario un aggiustamento della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno.
indinavir Cmin ↑ 125%
indinavir Cmax
#darunavir AUC ↑ 24%
#darunavir Cmin ↑ 44%
#darunavir Cmax ↑ 11%
Indinavir: confronto di indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno vs. indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg due volte al giorno.
Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con indinavir 800 mg due volte al giorno.
Saquinavir 1.000 mg due volte al giorno. #darunavir AUC ↓ 26% Non è raccomandato associare PREZISTA co–somministrato con basse dosi di ritonavir con saquinavir
#darunavir Cmin ↓ 42%
#darunavir Cmax ↓ 17%
saquinavir AUC ↓ 6%
saquinavir Cmin ↓ 18%
saquinavir Cmax ↓ 6%
Saquinavir: confronto di saquinavir/ritonavir 1,000/100 mg due volte al giorno vs. saquinavir/darunavir/ritonavir 1,000/400/100 mg due volte al giorno.
Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con saquinavir 1,000 mg due volte al giorno.
Inibitori delle proteasi (PI) –con co–somministrazione di basse dosi di ritonavir
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno. lopinavir AUC ↑ 9% A causa di una diminuzione del 40% nell’ esposizione (AUC) di darunavir, non sono state stabilite dosi appropriate dell’associazione. Pertanto l’uso concomitante di PREZISTA co–somministrato con basse dosi di ritonavir e il medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
lopinavir Cmin ↑ 23%
lopinavir Cmax ↓ 2%
darunavir AUC ↓ 38%
darunavir Cmin ↓ 51%
darunavir Cmax ↓ 21%
Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg due volte al giorno. lopinavir AUC ↔
lopinavir Cmin ↑ 13%
lopinavir Cmax ↑ 11%
darunavir AUC ↓ 41%
darunavir Cmin ↓ 55%
darunavir Cmax ↓ 21%
basato su valori di dose non normalizzati
CCR5 ANTAGONISTI
Maraviroc 150 mg due volte al giorno. maraviroc AUC ↑ 305% La dose di maraviroc deve essere 150 mg due volte al giorno quando co–somministrato con PREZISTA associato a basse dosi di ritonavir.
maraviroc Cmin ND
maraviroc Cmax ↑ 129%
le concentrazioni di darunavir, ritonavir erano concordi con dati storici
ANTIARITMICI
Digossina 0,4 mg dose singola digossina AUC ↑ 61% Dal momento che la digossina ha una ristretta finestra terapeutica si raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di digossina, nei casi in cui debba essere somministrata a pazienti in terapia con darunavir/ritonavir. La digossina deve essere titolata attentamente per ottenere l’effetto terapeutico desiderato, al momento della verifica dello stato clinico generale del soggetto.
digossina Cmin ND
digossina Cmax ↑ 29%
(↑digossina dovuto alla probabile inibizione della Pgp)
 
ANTIBIOTICI
Claritromicina 500 mg due volte al giorno. claritromicina AUC ↑ 57% &EGRAVE; necessaria cautela quando claritromicina è associata con PREZISTA co–somministrato con basse dosi di ritonavir.
claritromicina Cmin ↑ 174%
claritromicina Cmax ↑ 26%
#darunavir AUC↓ 13%
#darunavir Cmin ↑ 1%
#darunavir Cmax ↓ 17%
Le concentrazioni di 14–OH– claritromicina non sono risultate rilevabili quando associato con PREZISTA/ritonavir.
(↑claritromicina dall’inibizione di CYP3A e dalla possibile inibizione di Pgp)
ANTICOAGULANTI
Warfarin Non studiata. Le concentrazioni di warfarina possono essere modificate quando co–somministrata con darunavir con basse dosi di ritonavir. L’indice di normalizzazione internazionale (INR) deve essere monitorato quando warfarina è associata con PREZISTA co–somministrato con basse dosi di ritonavir.
ANTICONVULSIVANTI
Fenobarbitale Fenitoina Non studiata. Ci si attende che fenobarbitale e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir. (induzione degli enzimi CYP450) PREZISTA co–somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in associazione con questi medicinali.
Carbamazepina 200 mg due volte al giorno. Carbamazepina AUC ↑ 45% Non si raccomanda aggiustamento di dose per PREZISTA/ritonavir. In caso di necessità di co–somministrazione di PREZISTA/ritonavir e carbamazepina, i pazienti devono essere monitorati attentamente per potenziali eventi avversi da carbamazepina. Deve essere monitorata la concentrazione di carbamazepina ed effettuata la titolazione della dose per ottenere una risposta adeguata. In base ai dati disponibili, la dose di carbamazepina potrebbe dover essere ridotta del 25% fino al 50% in presenza di PREZISTA/ritonavir.
carbamazepina Cmin ↑ 54%
carbamazepina Cmax ↑ 43%
darunavir AUC ↔
darunavir Cmin ↓ 15%
darunavir Cmax
ANTIFUNGINI
Voriconazolo Non studiata. Ritonavir potrebbe diminuire le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo. (induzione degli enzimi CYP450 da parte di ritonavir) Voriconazolo non deve essere co–somministrato con PREZISTA con basse dosi di ritonavir a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio non giustifichi l’uso di voriconazolo.
Ketoconazolo 200 mg due volte al giorno. ketoconazolo AUC ↑ 212% È necessaria cautela nella somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico. Se è necessaria una co–somministrazione, la dose giornaliera di ketoconazolo non deve superare 200 mg.
ketoconazolo Cmin ↑ 868%
ketoconazolo Cmax ↑ 111%
#darunavir AUC ↑ 42%
#darunavir Cmin ↑ 73%
#darunavir Cmax ↑ 21%
(inibizione del CYP3A)
Itraconazolo Non studiata. L’uso sistemico concomitante di itraconazolo e darunavir co–somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir. Contemporaneamente, la concentrazione plasmatica di itraconazolo può essere aumentata da darunavir co–somministrato con basse dosi di ritonavir. (inibizione del CYP3A) È necessaria cautela nella somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico. Se è necessaria una co–somministrazione, la dose giornaliera di ketoconazolo non deve superare 200 mg.
Clotrimazolo Non studiata. L’uso sistemico concomitante di clotrimazolo e darunavir co–somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir. Darunavir AUC24h ↑ 33% (farmacocinetica basata su una popolazione modello) Quando è richiesta la co–somministrazione di clotrimazolo, è necessaria cautela nella somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico.
ANTIGOTTA
Colchicina Non studiata. L’uso concomitante di colchicina e darunavir co–somministrati con una dose bassa di ritonavir può aumentare l’esposizione alla colchicina. Se è richiesta una terapia con PREZISTA co–somministrato con basse dosi di ritonavir, e’ raccomandata una riduzione del dosaggio della colchicina o una interruzione del trattamento con la colchicina nei pazienti con normale funzione epatica o renale. I pazienti con compromissione renale o epatica non devono assumere colchicina con PREZISTA co–somministrato con basse dosi di ritonavir (vedi paragrafo 4.4)
ANTIMALARICI
Artemisia/ Lumefantrina 80/480 mg, 6 dosi a 0, 8, 24, 36, 48, e 60 ore artemisia AUC ↓ 16% L’associazione PREZISTA e artemisia/lumefantrina può essere usata senza aggiustamento della dose; tuttavia, a causa dell’aumento dell’esposizione di lumefantrina, l’associazione deve essere usata con cautela.
artemisia Cmin
artemisia Cmax ↓ 18%
diidroartemisinina AUC ↓ 18%
diidroartemisinina Cmin
diidroartemisinina Cmax ↓ 18%
lumefantrina AUC ↑ 175%
lumefantrina Cmin ↑ 126%
lumefantrina Cmax ↑ 65%
darunavir AUC ↔
darunavir Cmin ↓ 13%
darunavir Cmax
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina Non studiata. La rifampicina è un forte induttore del CYP3A4 e ha mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi, ciò può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza. Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche. (induzione degli enzimi CYP450) L’associazione di rifampicina con PREZISTA e ritonavir a basso dosaggio è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Rifabutina 150 mg a giorni alterni. rifabutina AUC**↑ 55% Si raccomanda una riduzione della dose di rifabutina del 75% della dose abituale di 300 mg/die (ad es. rifabutina 150 mg (a giorni alterni) ed un più frequente monitoraggio degli eventi avversi correlati alla rifabutina, nei pazienti che ricevono l’associazione. In caso di problemi di sicurezza, deve essere considerato un ulteriore aumento dell’intervallo di somministrazione di rifabutina e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina. Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali su un appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV. In base al profilo di sicurezza di PREZISTA/ritonavir, questo aumento dell’esposizione a darunavir in presenza di rifabutina non comporta un aggiustamento di dose di PREZISTA/ritonavir. Sulla base del modello farmacocinetico, questa riduzione del dosaggio del 75% è applicabile anche se i pazienti ricevono rifabutina a dosi diverse da 300mg/die.
rifabutina Cmin **↑ ND
rifabutina Cmax **
darunavir AUC ↑ 53%
darunavir Cmin ↑ 68%
darunavir Cmax ↑ 39%
**somma dei metaboliti attivi di rifabutina (molecola progenitrice + 25–O–desacetyl metabolite)
Lo studio di interazione ha evidenziato un’esposizione sistemica giornaliera per rifabutina confrontabile tra il trattamento a 300 mg (una volta al giorno) in monoterapia e 150 mg (a giorni alterni) in associazione con PREZISTA/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un aumento dell’esposizione giornaliera di circa 10 volte per il metabolita attivo 25–O–deacetil rifabutina. Inoltre, la AUC della somma dei metaboliti attivi della rifabutina (molecola progenitrice + metabolita 25–O–deacetile) era aumentata di 1,6 volte, mentre la Cmax è rimasta comparabile. I dati sul confronto con il dosaggio di riferimento (150 mg una volta al giorno) non sono disponibili.
(Rifabutina è un induttore e substrato del CYP3A). E’ stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a darunavir quando PREZISTA co–somministrato con 100 mg di ritonavir era co–somministrato con rifabutina (150 mg a giorni alterni).
BENZODIAZEPINE
Midazolam Non studiata. Midazolam è estensivamente metabolizzato dal CYP3A. La co–somministrazione con PREZISTA/ritonavir può causare un notevole aumento della concentrazione di questa benzodiazepina. PREZISTA/ritonavir non deve essere co–somministrato con midazolam assunto per via orale (vedere paragrafo 4.3), mentre la co–somministrazione di PREZISTA/ritonavir e midazolam somministrato per via parenterale deve essere fatta con cautela. Se PREZISTA/ritonavir deve essere co–somministrato con midazolam per via parenterale, si consiglia di farlo in una Unità di Terapia Intensiva (UTI) o in ambiente che garantisca un monitoraggio stretto e appropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione specialmente se si somministra più di una dose singola di midazolam.
Sulla base dei dati disponibili per altri inibitori del CYP3A4, ci si aspetta che la concentrazione di midazolam sia significativamente maggiore quando midazolam viene somministrato per via orale con PREZISTA co–somministrato con basse dosi di ritonavir.
La co–somministrazione di midazolam per via parenterale con PREZISTA/ritonavir può causare un aumento consistente della concentrazione di questa benzodiazepina.
I dati di co–somministrazione di midazolam per via parenterale ed altri inibitori della proteasi, suggeriscono un possibile aumento di 3–4 volte dei livelli plasmatici di midazolam.
BLOCCANTI DEL CANALE DEL CALCIO
Felodipina Non studiata. Ci si attende che PREZISTA co–somministrato con basse dosi di ritonavir possa incrementare le concentrazioni plasmatiche degli antagonisti dei canali del calcio. (inibizione del CYP3A) Si raccomanda il controllo clinico delle terapie e degli eventi avversi quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza a PREZISTA con basse dosi di ritonavir.
Nicardipina
Nifedipina
CORTICOSTEROIDI
Fluticasone In uno studio clinico in cui ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno è stato co–somministrato con 50 mcg di fluticasone propionato intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato aumentava significativamente, mentre i livelli intrinseci di cortisolo diminuivano approssimativamente del 86% (intervallo di confidenza al 90%: 82 – 89%). Ci si aspettano effetti maggiori quando il fluticasone è assunto per via inalatoria. Sono stati riportati effetti sistemici dei corticosteroidi quali sindrome di Cushing e soppressione adrenale in pazienti che avevano ricevuto ritonavir e fluticasone somministrato per via inalatoria o intranasale; questo potrebbe accadere anche con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso il sistema citocromo P450 3A ad es. budesonide. Gli effetti di una elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono noti. La somministrazione concomitante di PREZISTA, co–somministrato con basse dosi di ritonavir e questi glucocorticoidi, non è raccomandata a meno che il beneficio potenziale sia maggiore del rischio di effetti sistemici dei corticosteroidi. Si raccomanda di considerare una riduzione di dose dei glucocorticoidi insieme ad un monitoraggio degli effetti locali e sistemici o un cambio ad un glucocorticoide, che non sia substrato del CYP3A4 (ad es. beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi potrebbe essere necessario ridurre progressivamente la dose in un lungo arco di tempo.
Budesonide
Desametasone (sistemico) Non studiata. Desametasone potrebbe ridurre le comcentrazioni plasmatiche di darunavir. (induzione del CYP3A) Desametasone per via sistemica deve essere usato con cautela quando associato con PREZISTA co–somministrato con basse dosi di ritonavir.
ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI
Bosentan Non studiata. L’uso concomitante di bosentan e darunavir co–somministrati con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bosentan. Quando somministrato in concomitanza con PREZISTA e basse dosi di ritonavir, la tollerabilità di bosentan nel paziente deve essere monitorata.
ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV)
Inibitori della proteasi NS3–4A
Telaprevir 750 mg ogni 8 ore telaprevir AUC ↓ 35% Non è raccomandata la co–somministrazione di PREZISTA con una bassa dose di ritonavir e telaprevir.
telaprevir Cmin ↓ 32%
telaprevir Cmax ↓ 36%
darunavir AUC12 ↓ 40%
darunavir Cmin ↓ 42%
darunavir Cmax ↓ 40%
Boceprevir 800 mg tre volte al giorno boceprevir AUC ↓ 32% Non è raccomandata la co–somministrazione di PREZISTA con una bassa dose di ritonavir e boceprevir.
boceprevir Cmin ↓ 35%
boceprevir Cmax ↓ 25%
darunavir AUC ↓ 44%
darunavir Cmin ↓ 59%
darunavir Cmax ↓ 36%
PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) Non studiata. Ci si aspetta che l’erba di San Giovanni diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir. (induzione del CYP450) PREZISTA co–somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in concomitanza a prodotti contenenti Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.3). Se un paziente sta già assumendo l’Erba di San Giovanni, sospendere il trattamento con quest’ultima e se possibile dosare la carica virale. L’esposizione a darunavir (ed anche a ritonavir) può aumentare sospendendo l’Erba di San Giovanni. L’effetto induttivo permane per almeno altre 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con l’Erba di San Giovanni
INIBITORI DELL’HMG CO–A REDUTTASI
Lovastatina Non studiata. Ci si aspetta che lovastatina e simvastatina abbiano un marcato aumento della concentrazione plasmatica quando co–somministrati con darunavir co–somministrato con basse dosi di ritonavir. (inibizione CYP3A) L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina o simvastatina può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi. È controindicato l’uso concomitante di PREZISTA co–somministrato con basse dosi di ritonavir con lovastatina e simvastatina (vedere paragrafo 4.3).
Simvastatina
Atorvastatina 10 mg una volta al giorno. atorvastatina AUC ↑ 3–4 volte Quando sia necessario somministrare atorvastatina e PREZISTA co–somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg una volta al giorno. Si può successivamente aumentare gradualmente la dose di atorvastatina in base alla risposta clinica.
atorvastatina Cmin ↑ ≈5.5–10 volte
atorvastatina Cmax ↑ ≈2 volte
#darunavir
Pravastatina 40 mg dose singola pravastatina AUC ↑ 81% Quando è necessaria la somministrazione di pravastatina e PREZISTA co–somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con la dose minore possible di pravastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza.
pravastatina Cmin ND
pravastatina Cmax ↑ 63%
un aumento fino a cinque volte è stato evidenziato in un limitato sottoinsieme di soggetti
Rosuvastatina 10 mg una volta al giorno rosuvastatina AUC ↑ 48%|| Quando è necessaria la somministrazione di rosuvastatina e PREZISTA co–somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di rosuvastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza.
rosuvastatina Cmax ↑ 144%||
||basati su dati pubblicati
ANTAGONISTI DEL RECETTORE H2
Ranitidina 150 mg due volte al giorno. #darunavir AUC ↔ PREZISTA co–somministrato con basse dosi di ritonavir può essere co–somministrato con antagonisti del recettore H2 senza aggiustamenti della dose.
#darunavir Cmin
#darunavir Cmax
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina Sirolimo Tacrolimo Non studiata. L’esposizione a ciclosporina, tacrolimo o sirolimo sarà aumentata quando co–somministrati con PREZISTA con basse dosi di ritonavir. È necessario il monitoraggio terapeutico quando vengono co–somministrati agenti immunosoppressori.
BETA AGONISTI PER USO INALATORIO
Salmeterolo Non studiata. L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir co–somministrati con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo. L’uso concomitante di salmeterolo e PREZISTA co–somministrato con basse dosi di ritonavir non è raccomandato. L’associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, comprendenti allungamento QT, palpitazioni e tachicardia sinusale.
ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI
Metadone Dose individuale tra 55 mg e 150 mg una volta al giorno. R(–) metadone AUC ↓ 16% Non è necessario un aggiustamento della dose quando si inizia la co–soministrazione con PREZISTA/ritonavir. Può essere comunque necessario l’aumento della dose di metadone quando somministrato in concomitanza per un lungo periodo di tempo dovuto all’induzione del metabolismo da parte di ritonavir. È raccomandato il monitoraggio clinico dato che la terapia di mantenimento potrebbe necessitare di un aggiustamento in alcuni pazienti.
R(–) metadone Cmin ↓ 15%
R(–) metadone Cmax ↓ 24%
Buprenorfine/naloxone 8/2 mg–16/4 mg una volta al giorno. buprenorfina AUC ↓ 11% Non è stata stabilita la rilevanza clinica dell’aumento dei parametri farmacocinetici della norbuprenorfina. Potrebbero non essere necessari aggiustamenti del dosaggio per la buprenorfina quando co–soministrata con PREZISTA/ritonavir ma è raccomandato un attento monitoraggio clinico per sintomi di tossicità agli oppiacei.
buprenorfina Cmin
buprenorfina Cmax ↓ 8%
nor buprenorfina AUC ↑ 46%
nor buprenorfina Cmin ↑ 71%
nor buprenorfina Cmax↑ 36%
naloxone AUC ↔
naloxone Cmin ND
naloxone Cmax
CONTRACCETTIVI ORMONALI
Etinilestradiolo Noretindrone 35 mcg/1 mg una volta al giorno. etinilestradiolo AUC ↓ 44% Si raccomandano misure contraccettive alternative o addizionali quando si somministrano contraccettivi orali a base di estrogeni insieme a PREZISTA con basse dosi di ritonavir. I pazienti che utilizzano estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere controllati per verificare segni di deficienza di estrogeni.
etinilestradiolo Cmin ↓ 62%
etinilestradiolo Cmax ↓ 32%
noretindrone AUC ↓ 14%
noretindrone Cmin ↓ 30%
noretindrone Cmax
INIBITORI DELLA PDE–5
Per il trattamento della disfunzione erettile In uno studio di interazione #è stata osservata una esposizione sistemica a sildenafil paragonabile fra quella raggiunta con l’assunzione di una singola dose da 100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose singola di 25 mg di sildenafil co–somministrato con PREZISTA/ritonavir. L’uso concomitante di inibitori della PDE–5, per il trattamento della disfunzione erettile, con PREZISTA co–somministrato con basse dosi di ritonavir deve essere gestito con cautela. Se l’uso concomitante di PREZISTA co–somministrato con basse dosi di ritonavir e sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in singola dose non eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2.5 mg in 72 ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore.
Sildenafil
Tadalafil
Vardenafil
Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa Non studiata. L’uso concomitante di sildenafil o tadalafilper il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa e darunavir co–somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sildenafil o tadalafil. Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa co–somministrato con PREZISTA e basse dosi di ritonavir. Esiste un aumento potenziale degli eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope). Quindi la co–somministrazione di PREZISTA con basse dosi di ritonavir e sildenafil, quando usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, è controindicata (vedi paragrafo 4.3). La co–somministrazione di tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa con PREZISTA e basse dosi di ritonavir non è raccomandata.
Sildenafil
Tadalafil
Inibitori della pompa protonica
Omeprazolo 20 mg una volta al giorno. #darunavir AUC ↔ PREZISTA co–somministrato con basse dosi di ritonavir può essere co–somministrato con antagonisti del recettore H2 senza aggiustamenti di dose.
#darunavir Cmin
#darunavir Cmax
INIBITORI SELETTIVI DEL RE–UPTAKE DELLA SEROTONINA (SSRIs)
Paroxetina 20 mg una volta al giorno. paroxetina AUC ↓ 39% Se gli SSRIs devono essere co–somministrati con PREZISTA e ritonavir, si raccomanda di titolare la dose di SSRI basandosi sulla risposta clinica all’attività antidepressiva. Inoltre, i pazienti in dose stabile di sertralina o paroxetina che inizino il trattamento con PREZISTA co–somministrato con basse dosi di ritonavir devono essere monitorati per la risposta antidepressiva.
paroxetina Cmin ↓ 37%
paroxetina Cmax ↓ 36%
#darunavir AUC ↔
#darunavir Cmin
#darunavir Cmax
Sertralina 50 mg una volta al giorno. sertralina AUC ↓ 49%
sertralina Cmin ↓ 49%
sertralina Cmax ↓ 44%
#darunavir AUC ↔
#darunavir Cmin ↓ 6%
#darunavir Cmax

‡ L’efficacia e la sicurezza dell’uso di PREZISTA con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro PI (ad esempio (fos) amprenavir, nelfinavir e tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV. La doppia terapia con gli inibitori delle proteasi è generalmente non raccomandata in accordo alle linee guida attuali.

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Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Durante il programma di sviluppo clinico (n=1.968, soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 49,5% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 48,58 settimane. Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, sindrome da immunoricostituzione, nausea, piressia e rash. Le reazioni gravi più frequenti sono diarrea, epatite, sindrome da immunoricostituzione, piressia e rash.

Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per PREZISTA/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento con l’eccezione della nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve. Non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media del trattamento con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e secondo la categoria di frequenza. All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100, a <1/10), non comune (≥1/1.000 a <1/100), raro (≥ 1/10.000 to < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse negli studi clinici e nell’esperienza post–marketing

Classificazione per sistemi e organi Categoria di frequenza Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni
Non comune Herpes simplex
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comuni Trombocitopenia, neutropenia, anemia, aumento degli eosinofili, leucopenia
Disturbi del sistema immunitario
Non comune Sindrome da immunoricostituzione, (farmaco–) ipersensibilità
Patologie endocrine
Non comune Ipotiroidismo, aumento dei livelli plasmatici dell’ormone stimolatore della tiroide
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune Lipodistrofia (incluse lipoipertrofia, lipodistrofia, lipoatrofia), ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia
Non comune Diabete mellito, gotta, anoressia, inappetenza, perdita di peso, aumento di peso, iperglicemia, insulino–resistenza, diminuzione di lipoproteine ad alta densità, aumento dell’appetito, polidipsia, aumento della lattato deidrogenasi plasmatica
Disturbi psichiatrici
Comune Insonnia
Non comune Depressione, stato confusionale, disorientamento, ansia, disturbi dell’umore, disturbi del sonno, sogni anormali, incubi, diminuzione della libido, irrequietezza
Patologie del sistema nervoso
Comune Cefalea, neuropatia periferica, capogiri
Non comune Sincope, convulsioni, letargia, parestesia, ipoestesia, ageusia, disgeusia, disturbi dell’attenzione, compromissione della memoria, sonnolenza, disturbi del ritmo delle fasi del sonno
Patologie dell’occhio
Non comune Disturbi visivi, iperemia congiuntivale, secchezza oculare
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune Vertigini
Patologie cardiache
Non comuni Infarto acuto del miocardio, infarto del miocardio, angina pectoris, prolungamento del QT all’elettrocardiogramma, bradicardia sinusale, tachicardia, palpitazioni
Patologie vascolari
Non comune Ipertensione, vampate
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune Dispnea, tosse, epistassi, rinorrea, irritazione della gola
Patologie gastrointestinali
Molto Comune Diarrea
Comune Vomito, nausea, dolore addominale, aumento dell’amilasi ematica, dispepsia, distensione addominale, flatulenza
Non comune Pancreatite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite aftosa, stomatite, conato di vomito, ematemesi, bocca secca, malessere addominale, stipsi, aumento della lipasi, eruttazione, disestesia orale, cheilite, labbra secche, lingua patinata
Patologie epatobiliari
Comune Aumento di alanina aminotransferasi, aumento di aspartato aminotrasferasi
Non comune Epatite, epatite citolitica, steatosi epatica, epatomegalia, aumento delle transaminasi, aumento della bilirubina plasmatica, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, aumento della gamma–glutamil trasferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune Eruzione cutanea (comprendente esantema maculare, maculo–papulare, papulare, eritematoso ed esantema pruriginoso), prurito
Non comune Angioedema, eruzione cutanea generalizzata, dermatite allergica, orticaria, dermatite, eczema, eritema, iperidrosi, sudorazione notturna, alopecia, acne, dermatite seborroica, lesioni cutanee, xeroderma, secchezza cutanea, pigmentazione delle unghie
Raro Eritema multiforme, sindrome di Stevens–Johnson
Non nota Necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune Mialgia, osteonecrosi, spasmi muscolari, debolezza muscolare, irrigidimento muscoloscheletrico, artrite, artralgia, rigidità delle articolazioni, dolore alle estremità, osteoporosi, aumento della creatinfosfochinasi plasmatica
Patologie renali ed urinarie
Non comune Insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrolitiasi, aumento della creatinina plasmatica, diminuzione della clearance renale della creatinina, proteinuria, bilirubinuria, disuria, nocturia, pollachiuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune Disfunzione erettile, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune Astenia, affaticamento
Non comune Piressia, dolore toracico, edema periferico, malessere, brividi, sensazioni anomale, sensazione di caldo, irritabilità, dolore, xerosi

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Rash

Negli studi clinici il rash è stato per lo più lieve o moderato, spesso sviluppatosi durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolto pur continuando la terapia. In caso di sviluppo di reazioni cutanee severe consultare l’avvertenza del paragrafo 4.4.

Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza al trattamento, il rash, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservato con i regimi contenenti PREZISTA/raltegravir rispetto a quelli contenenti PREZISTA senza raltegravir o raltegravir senza PREZISTA. La percentuale di rash considerata correlata al farmaco dagli sperimentaori era analoga. I tassi di rash aggiustati per l’esposizione (tutte le causalità) erano rispettivamente 10,9; 4,2 e 3,8 per 100 pazienti–anno (PYR); per il rash correlato al farmaco erano rispettivamente 2,4; 1,1 e 2,3 per 100 PYR. Questi rash osservati negli studi clinici erano di gravità da lieve a moderata e non hanno portato ad una interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).

Lipodistrofia

La terapia antiretrovirale di associazione è stata associata a una ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, compresi perdita di grasso periferico e facciale sottocutaneo, aumento del grasso intra–addominale e viscerale, ipertrofia mammaria e accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo) (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie metaboliche

La terapia antiretrovirale di associazione è stata anche associata ad anomalie metaboliche, quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all’insulina, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico

Aumento di CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI.

Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, particolarmente in pazienti con fattori di rischio noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome da immunoricostituzione

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Emorragia in pazienti emofiliaci

Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La valutazione della sicurezza in pazienti pediatrici è basata sull’analisi alla settimana 48 dei dati di sicurezza derivanti da due studi clinici di Fase II. DELPHI, in cui sono stati valutati 80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 20 kg, infetti da HIV–1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto PREZISTA compresse con basse dosi di ritonavir in associazione con altri farmaci antiretrovirali e ARIEL, in cui sono stati valutati 21 pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 6 anni, di peso corporeo da 10 kg a < 20 kg (16 partecipanti con peso corporeo da 15 kg a < 20 kg), infetti da HIV–1 e precedentemente trattati con antiretrovirali che hanno ricevuto PREZISTA sospensione orale con una bassa dose di ritonavir in associazione ad altri agenti antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1).

Complessivamente, il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici era simile a quello osservato nella popolazione adulta.

Altre popolazioni particolari

Pazienti affetti da coinfezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C

Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto PREZISTA in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano coinfetti da epatite B o C. I pazienti coinfetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco–correlati più elevati di quelli dei pazienti senza epatite virale (vedere paragrafo 4.4.).

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Come regola generale, quando si decide di usare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV ai neonati, devono essere presi in considerazione i dati provenienti dagli studi sugli animali così come l’esperienza clinica in donne in gravidanza.

Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati con darunavir nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano rischio diretto in gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

PREZISTA in co–somministrazione con basse dosi di ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio.

Allattamento

Non è noto se darunavir sia escreto nel latte materno. Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/giorno) è risultato tossico. A causa della potenziale trasmissione dell’HIV e di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le madri di non allattare al seno in nessuna circostanza se stanno assumendo PREZISTA.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di darunavir sulla fertilità umana. Nei ratti trattati con darunavir non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

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Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

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Ultima modifica: 19-09-2013
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