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SOSTANZE MODIFICATRICI DEI LIPIDI, NON ASSOCIATE

SIMVASTATINA ALMUS

28CPR 20MG

ALMUS Srl

Descrizione prodotto

SIMVASTATINA ALMUS*28CPR 20MG

Principio attivo

SIMVASTATINA

Forma farmaceutica

COMPRESSE RIVESTITE

ATC livello 3

SOSTANZE MODIFICATRICI DEI LIPIDI, NON ASSOCIATE

Tipo prodotto

FARMACO GENERICO

Prezzo al pubblico

5.64


Codice ATC livello 5:
C10AA01

Codice AIC:
37809175


Non contiene glutine
Contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Ipercolesterolemia

Trattamento della ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come integratore della dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) è inadeguata.

Trattamento della ipercolesterolemia familiare omozigote come integratore della dieta e di altri trattamenti ipolipemizzanti (es. la LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione cardiovascolare

Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere paragrafo 5.1).

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Composizione

Simvastatina Almus 10 mg, compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene 10 mg di simvastatina.

Eccipienti con effetto noto: ogni compressa contiene 74,5 mg di lattosio anidro.

Simvastatina Almus 20 mg, compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene 20 mg di simvastatina.

Eccipienti con effetto noto: ogni compressa contiene 149,0 mg di lattosio anidro.

Simvastatina Almus 40 mg, compresse rivestite con film

Ogni compressa contiene 40 mg di simvastatina.

Eccipienti con effetto noto: ogni compressa contiene 298,0 mg di lattosio anidro.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Nucleo della compressa

Lattosio anidro, cellulosa microcristallina, amido di mais pregelatinizzato, butilidrossianisolo, magnesio stearato, talco.

Film di rivestimento

Idrossipropilcellulosa, ipromellosa, titanio diossido (E 171), talco.

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Controindicazioni

•  Ipersensibilità alla simvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti

•  Epatopatia in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente

•  Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6)

•  Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (per es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (per esempio nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedere paragrafo 4.5).

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Posologia

L’intervallo di dosaggio è di 5-80 mg/die somministrati per via orale in una dose singola alla sera.

Aggiustamenti di dosaggio, se richiesti, devono essere fatti ad intervalli di non meno di 4 settimane sino ad un massimo di 80 mg/die somministrati in una singola dose alla sera.

Il dosaggio di 80 mg è raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari per cui non sono stati raggiunti gli obiettivi di trattamento con dosi più basse e quando i benefici attesi superano i rischi potenziali (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Ipercolesterolemia

Il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e deve continuare questa dieta durante il trattamento con simvastatina. Il dosaggio iniziale è usualmente di 10-20 mg/die somministrato in una dose singola alla sera. I pazienti per i quali è necessaria una ampia riduzione del C-LDL (superiore al 45 %) possono iniziare con 20-40 mg/die somministrati in una dose singola alla sera. Gli aggiustamenti di dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggio raccomandato di simvastatina è 40 mg/die alla sera o di 80 mg/die suddivisi in tre dosi di 20 mg, 20 mg, e una dose alla sera di 40 mg. In questi pazienti simvastatina deve essere utilizzata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. la LDL aferesi) o se questi trattamenti non sono disponibili.

Prevenzione cardiovascolare

Il dosaggio abituale di simvastatina va da 20 a 40 mg/die somministrati in una dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologica può essere iniziata contemporaneamente alla dieta ed all’esercizio fisico. Gli aggiustamenti di dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra.

Terapia concomitante

Simvastatina è efficace in monoterapia o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire o > 2 ore prima o > 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.

In pazienti che assumono ciclosporina, danazolo, gemfibrozil o altri fibrati (eccetto il fenofibrato) in concomitanza a simvastatina, il dosaggio della simvastatina non deve superare i 10 mg/die. In pazienti che assumono amiodarone o verapamil in concomitanza a simvastatina, il dosaggio della simvastatina non deve superare i 20 mg/die. Nei pazienti che assumono in maniera concomitante diltiazem o amlodipina con simvastatina, la dose di simvastatina non deve eccedere 40 mg/giorno (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Dosaggio nell’insufficienza renale

Non sono necessarie modificazioni del dosaggio in pazienti con insufficienza renale moderata. In pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/ min), dosaggi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutati e, se ritenuti necessari, somministrati con cautela.

Uso negli anziani

Non sono necessari aggiustamenti di dosaggio.

Uso nei bambini e negli adolescenti (dai 10 ai 17 anni di età)

Per bambini e adolescenti (ragazzi allo stadio II di Tanner e oltre e ragazze che hanno avuto il menarca da almeno un anno, 10-17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose iniziale abituale raccomandata è 10 mg una volta al giorno alla sera. Bambini e adolescenti devono seguire una dieta standard a basso contenuto di colesterolo prima dell’inizio del trattamento con simvastatina; questa dieta deve essere continuata durante il trattamento con simvastatina.

La dose raccomandata è 10-40 mg al giorno, la dose massima raccomandata è 40 mg al giorno. La dose deve essere personalizzata in accordo all’obiettivo raccomandato dalla terapia come consigliato dalle raccomandazioni del trattamento pediatrico (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Aggiustamenti devono essere fatti ad intervalli di 4 settimane o più.

L’esperienza dell’uso di simvastatina in età pre-pubere è limitata.

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Avvertenze e precauzioni

Miopatia/rabdomiolisi

Simvastatina, come altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, fragilità o debolezza muscolari associati ad innalzamenti dei livelli della creatinchinasi (CK) di oltre 10 volte il limite superiore della norma (LSN). La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e, molto raramente, si sono verificati eventi fatali. Il rischio di miopatia è maggiore in presenza di alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma.

Come con altri inibitori dell’HMG CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è dose-dipendente.

In una banca dati da studi clinici nella quale 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina ≥ 24.747 dei quali (circa il 60%) furono arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata circa 0,03%, 0,08% e 0,61% alla dose di 20 mg, 40 mg e 80 mg al giorno, rispettivamente. In questi studi i pazienti sono stati monitorati attentamente e sono stati esclusi alcuni prodotti medicinali interagenti.

In uno studio clinico in cui pazienti con una storia di infarto miocardico furono trattati con simvastatina 80 mg/giorno (follow-up medio di 6,7 anni), l’incidenza di miopatia era approssimativamente l’1% comparata con lo 0,02% per pazienti trattati con 20 mg/giorno). Circa la metà di questi casi di miopatia, si sono verificati durante il primo anno di trattamento. L’incidenza di miopatia durante gli anni successivi di trattamento era circa lo 0,1%. (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Misurazione dei livelli di creatinchinasi

I livelli di creatinchinasi (CK) non devono essere misurati dopo un esercizio intenso o in presenza di una qualsiasi altra possibile causa, di aumento di CK in quanto ciò rende difficile l’interpretazione dei dati. Se i livelli del CK sono significativamente elevati al valore basale (> 5 x LSN) questi vanno rimisurati dopo 5-7 giorni per confermare i risultati.

Prima del trattamento

Tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina o il cui dosaggio è stato aumentato, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a riferire tempestivamente qualsiasi tipo di dolore, fragilità o debolezza muscolari non spiegabili.

Bisogna prestare attenzione ai pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore basale di riferimento, nei casi seguenti si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento:

•  anziani (età ≥ 65 anni)

•  sesso femminile

•  insufficienza renale

•  ipotiroidismo non controllato

•  storia personale o familiare di disordini muscolari ereditari

•  presenza di episodi pregressi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato

•  buso di alcool.

In tali situazioni, il rischio del trattamento deve essere considerato in rapporto al possibile beneficio, ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disordini muscolari durante il trattamento con un fibrato od una statina, il trattamento con un differente farmaco della stessa classe deve essere iniziato con molta cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 x LSN), non deve essere iniziato il trattamento.

Durante il trattamento

Se durante il trattamento con una statina il paziente riferisce la comparsa di dolorabilità, debolezza o crampi muscolari, occorre misurare i livelli di CK. Se in assenza di esercizio fisico intenso, questi livelli di CK risultano significativamente elevati (> 5 x LSN), occorre interrompere il trattamento. Si deve considerare l’interruzione del trattamento se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano, anche se i valori di CK risultino < 5 x LSN. Si deve interrompere il trattamento nel caso si sospetti di una qualsiasi altra causa di miopatia.

Solo se la sintomatologia regredisce ed i livelli di CK tornano alla normalità, si può prendere in considerazione la reintroduzione della statina o l’introduzione di una statina alternativa al più basso dosaggio e sotto stretto monitoraggio.

Un numero maggiore di casi di miopatia è stato osservato nei pazienti trattati con una dose di 80 mg (vedere paragrafo 5.1). Sono raccomandate periodiche misurazioni dei livelli di CK poichè possono essere utili per identificare casi sub-clinici di miopatia. Comunque, non è certo che tale monitoraggio possa prevenire la miopatia.

La terapia con simvastatina deve essere interrotta temporaneamente qualche giorno prima nel caso di importanti interventi chirurgici di elezione e in caso di comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica importante.

Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni medicinali tra farmaci (vedere paragrafo 4.5)

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato significativamente dall’uso concomitante di simvastatina con i potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio nelfinavir), nefazodone, e con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere paragrafo 4.2).

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato anche con l’uso concomitante di altri fibrati niacina a dosaggi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) o con l’uso concomitante di amiodarone o verapamil con i dosaggi più elevati di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Il rischio è incrementato dall’uso concomitante di Simvastatina 80 mg con diltiazem o amlodipina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentata dalla somministrazione concomitante di acido fusidico e statine (vedere paragrafo 4.5).

Di conseguenza, in merito agli inibitori del CYP3A4, è controindicato l’uso concomitante di simvastatina con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inbitori della proteasi dell’HIV (ad esempio nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non può essere evitato, la terapia con simvastatina deve essere sospesa durante il trattamento. Inoltre, si deve porre attenzione quando si associa simvastatina ad altri inibitori meno potenti del CYP3A4: fluconazolo, ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Si deve evitare l’assunzione concomitante di succo di pompelmo e simvastatina.

Il dosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina, danazolo o gemfibrozil. L’uso in associazione di simvastatina con gemfibrozil deve essere evitato a meno che i benefici non siano verosimilmente superiori all’aumento dei rischi che tale associazione comporta. I benefici dell’uso di simvastatina 10 mg/die in associazione con altri fibrati (eccetto il fenofibrato), ciclosporina o danazolo devono essere attentamente valutati rispetto ai rischi potenziali di queste associazioni (paragrafi 4.2 e 4.5).

Si deve porre attenzione quando il fenofibrato viene prescritto con la simvastatina, in quanto entrambi i farmaci possono causare miopatia se somministrati da soli.

L’uso concomitante di simvastatina a dosaggi superiori a 20 mg/die con amiodarone o verapamil deve essere evitato a meno che i benefici clinici non siano verosimilmente superiori all’aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

L’uso concomitante di simvastatina a dosaggi superiori a 40 mg/die con diltiazem o amlodipina deve essere evitato a meno che i benefici clinici non siano verosimilmente superiori all’aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di inibitori di HMG-Co reduttasi e niacina (acido nicotinico) a dosaggi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die)) i quali possono provocare miopatia quando somministrati singolarmente.

I medici prevedendo una terapia combinata di simvastatina e di dosi (≥1g/giorno) di niacina (acido nicotinico) modificanti i lipidi o di prodotti contenenti niacina, devono essere cauti quando i benefici attesi superano i rischi potenziali e devono monitorare i pazienti attentamente per ogni segno e sintomo di dolore muscolare, fragilità o debolezza in particolare durante i mesi iniziali di terapia e quando la dose di ogni medicinale deve essere incrementata.

A seguito di un’analisi ad interim dei risultati di uno studio clinico ongoing, un comitato indipendente per il monitoraggio della sicurezza ha identificato un’incidenza di miopatia maggiore di quella attesa in pazienti cinesi che hanno assunto simvastatina 40 mg e acido nicotinico/laropiprant 2000 mg/40 mg. Quindi, deve essere prestata cautela durante il trattamento di pazienti cinesi con simvastatina (in particolare di dosi di 40 mg o superiori) co-somministrate con dosi (≥1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) modificanti i lipidi o di prodotti contenenti niacina. Poiché il rischio di miopatia con le statine è dose-correlato, l’uso di simvastatina 80 mg con dosi (≥1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) modificanti i lipidi o di prodotti contenenti niacina non è raccomandata nei pazienti cinesi.

Non è noto se c’è un rischio aumentato di miopatia in altri pazienti asiatici nei quali la simvastatina è co-somministrata a dosi (≥1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) modificanti i lipidi o di prodotti contenenti niacina.

Se la combinazione si dimostra necessaria, i pazienti in terapia con acido fusidico e simvastatina devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafo 4.5).

La sospensione temporanea del trattamento con simvastatina potrebbe essere presa in considerazione.

Diabete mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6-6,9 mmol/L, BMI>30kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee-guida nazionali.

Effetti epatici

Negli studi clinici si sono verificati aumenti persistenti delle transaminasi sieriche (fino a > 3 x LSN) in alcuni pazienti adulti che ricevevano simvastatina. Quando in questi pazienti la simvastatina è stata interrotta o sospesa, i livelli delle transaminasi di solito sono tornati lentamente ai livelli di pretrattamento.

Si raccomanda di eseguire gli esami per la funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e, in seguito, quando sia indicato clinicamente. I pazienti per i quali è stato stabilito un dosaggio di 80 mg devono essere sottoposti ad un ulteriore test prima della somministrazione, 3 mesi dopo l’inizio della somministrazione del dosaggio di 80 mg, e in seguito con cadenza periodica (per es. ogni 6 mesi) per il primo anno di trattamento.

Bisogna porre particolare attenzione a quei pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, ed in questi pazienti, le rilevazioni dovranno essere ripetute prontamente ed eseguite più frequentemente. Se i livelli delle transaminasi mostrano un aumento, specialmente se questi salgono fino a 3 x LSN e in modo persistente, la simvastatina deve essere sospesa.

Il prodotto deve essere usato con cautela in pazienti che consumano quantità elevate di alcool.

Come con altri farmaci ipolipemizzanti, sono stati segnalati aumenti moderati (< 3 x LSN) delle transaminasi sieriche a seguito della terapia con simvastatina. Queste alterazioni sono apparse subito dopo l’inizio della terapia con simvastatina, spesso sono state transitorie, asintomatiche e non è stata necessaria l’interruzione del trattamento.

Malattia interstiziale polmonare

Con alcune statine, inclusa simvastatina, sono stati riportati casi di malattia interstiziale polmonare, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (stanchezza, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia interstiziale polmonare, la terapia con la statina deve essere interrotta.

Uso nei bambini e negli adolescenti (da 10 a 17 anni di età)

La sicurezza e l’efficacia di simvastatina in pazienti con età compresa tra i 10 e i 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote è stata valutata in uno studio clinico controllato su ragazzi adolescenti allo stadio II di Tanner e oltre e ragazze adolescenti che hanno avuto il menarca da almeno un anno.

I pazienti trattati con simvastatina hanno accusato un quadro di reazioni avverse generalmente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. Dosi superiori ai 40 mg non sono state studiate in questa popolazione. In questo studio controllato limitato, non sono stati rilevati effetti sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi e nelle ragazze adolescenti, o sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1). Le ragazze adolescenti devono essere consigliate circa i metodi contraccettivi più appropriati da utilizzare durante la terapia con simvastatina (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).

Nei pazienti con età inferiore ai 18 anni, l’efficacia e la sicurezza non sono stati studiati per periodi di trattamento superiori a 48 settimane e gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale e sessuale sono sconosciuti. La simvastatina non è stata studiata in pazienti di età inferiore a 10 anni, nei bambini pre-pubere e nelle ragazze in periodo pre-menarca.

Eccipienti:

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

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Interazioni

Gli studi delle interazioni sono stati fatti solo negli adulti.

Interazioni farmacodinamiche

Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli

Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta aumentato con la somministrazione concomitante di fibrati. Inoltre, c’è una interazione farmacocinetica con gemfibrozil che porta ad un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.2 e 4.4). Quando simvastatina e fenofibrato vengono somministrati in concomitanza non vi è evidenza che il rischio di miopatia alla simvastatina superi la somma dei rischi individuali per i singoli farmaci. Per gli altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e farmacocinetica. Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la co-somministrazione di simvastatina e dosi (≥1g/giorno) di niacina (acido nicotinico) modificanti i lipidi o di prodotti contenenti niacina (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni farmacocinetiche

Raccomandazioni di prescrizione per gli agenti che interagiscono sono riassunte nella tabella sottostante (ulteriori dettagli sono presenti nel testo, vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Interazioni associate con un aumentato rischio di Miopatia/Rabdomiolisi

Agente interagente Raccomandazioni di prescrizione
Potenti inibitori del CYP3A4: Controindicati con simvastatina
Itraconazolo
Ketoconazolo
Posaconazolo
Eritromicina
Claritromicina
Telitromicina
Inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio nelfinavir)
Nefazodone
Gemfibrozil Evitare, ma se necessario, non superare i 10 mg al giorno di simvastatina
Ciclosporina Non superare i 10 mg al giorno di simvastatina
Danazolo
Altri fibrati (escluso fenofibrato)
Amiodarone Non superare i 20 mg al giorno di simvastatina
Verapamil
Diltiazem Non superare i 40 mg al giorno di simvastatina
Amlodipina
Acido fusidico I pazienti devono essere monitorati attentamente. La sospensione temporanea del trattamento con simvastatina potrebbe essere presa in considerazione
Succo di pompelmo Evitare il succo di pompelmo mentre si sta assumendo simvastatina

Effetti di altri farmaci sulla simvastatina

Interazioni che interessano gli inibitori del CYP3A4

Simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. Inibitori potenti del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi nel corso della terapia con simvastatina innalzando il livello di attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi nel plasma. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio nelfinavir), e nefazodone. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo ad un incremento superiore di più di 10 volte dell’esposizione alla simvastatina in forma acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha incrementato di 11 volte l’esposizione alla simvastatina acida.

Pertanto, è controindicata l’associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non è evitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa simvastatina a certi altri inibitori meno potenti del CYP3A4: fluconazolo, ciclosporina, verapamil o diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Fluconazolo

Sono stati riportati rari casi di rabdomiolisi associata alla somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedere paragrafo 4.4).

Ciclosporina

Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato con la somministrazione concomitante di ciclosporina in particolare con dosaggi più alti di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 10 mg/die nei pazienti trattati con una terapia concomitante con ciclosporina. Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina ha mostrato di aumentare l’AUC egli inibitori della HMG-CoA reduttasi. L’aumento nell’AUC della simvastatina in forma acida è presumibilmente dovuto, almeno in parte, all’inibizione del CYP3A4.

Danazolo

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo con dosaggi più alti di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil aumenta l’AUC di simvastatina acida di 1,9 volte probabilmente a causa dell’inibizione del processo di glucuronidazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Amiodarone

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone con dosaggi più alti di simvastatina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico attualmente in corso sono stati segnalati casi di miopatia nel 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone. Quindi, la dose di simvastatina non deve eccedere 20 mg al giorno nei pazienti che assumono anche amiodarone, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumento del rischio di miopatia e di rabdomiolisi.

Calcio antagonisti

•  Verapamil

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di verapamil con 40 mg o 80 mg di simvastatina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di verapamil ha dato luogo ad un incremento pari almeno a 2,3 volte dell’esposizione alla simvastatina in forma acida presumibilmente a causa, in parte, dell’inibizione del CYP3A4. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 20 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con verapamil, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumento del rischio di miopatia e di rabdomiolisi.

•  Diltiazem

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di diltiazem con 80 mg di simvastatina (vedere paragrafo 4.4). Il rischio di miopatia in pazienti che assumono 40 mg non era incrementato nei pazienti dall’uso concomitante di diltiazem. In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte nell’esposizione alla simvastatina acida, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 40 mg/die in pazienti in terapia concomitante con diltiazem, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi.

•  Amlodipina

Pazienti che assumono amlodipina trattati contemporaneamente con simvastatina 80 mg hanno un aumentato rischio di miopatia. Il rischio di miopatia in pazienti che assumono simvastatina 40 mg non era incrementato dall’uso concomitante di amlodipina.

In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante con l’amlodipina ha causato un aumento di 1-6 volte nell’esposizione alla simvastatina acida. Quindi il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 40 mg/die in pazienti in terapia concomitante con amlodipina a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi.

Niacina (acido nicotinico)

Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la co-somministrazione di simvastatina e dosi (≥1g/giorno) di niacina (acido nicotinico). In uno studio di farmacocinetica la co-somministrazione di una dose 2 g di acido nicotinico a rilascio prolungato con simvastatina 20 mg ha causato un modesto incremento nella AUC di simvastatina e simvastatina acida e nel Cmax della concentrazione plasmatica di simvastatina.

Acido fusidico

Il rischio di miopatia può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico con statine, inclusa simvastatina. Casi isolati di rabdomiolisi sono stati riportati con simvastatina. Una sospensione temporanea del trattamento con simvastatina potrebbe essere presa in considerazione. Se si dimostra necessario, pazienti trattati con acido fusidico e simvastatina devono essere controllati attentamente (vedere paragrafo 4.4).

Succo di pompelmo

Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L’assunzione concomitante di grandi quantità (più di un litro al giorno) di succo di pompelmo e simvastatina ha dato luogo ad un aumento di 7 volte della esposizione a simvastatina acida. Anche l’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha dato luogo ad un aumento di 1,9 volte. L’assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina deve pertanto essere evitata.

Colchicina

Ci sono state segnalazioni di miopatia e rabdomiolisi a seguito di somministrazione concomitante di colchicina e simvastatina in pazienti con insufficienza renale. È consigliato un attento controllo di quei pazienti che assumono la combinazione.

Rifampicina

Poiché la rifampicina è un induttore potente del CYP3A4, i pazienti sottoposti a terapia a lungo termine con rifampicina (ad esempio trattamento della tubercolosi) potrebbero accusare una perdita di efficacia di simvastatina.

In uno studio farmacocinetico su volontari sani, l’area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) per simvastatina risultava ridotta al 93% a seguito di somministrazione concomitante con rifampicina.

Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri farmaci

Simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Perciò si ritiene che la simvastatina non influenzi la concentrazione plasmatica delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4.

Anticoagulanti orali

In due studi clinici, uno in volontari sani e l’altro in pazienti ipercolesterolemici, simvastatina 20-40 mg/die ha avuto un modesto effetto di potenziamento sull’attività degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina riportato come International Normalized Ratio (INR) è aumentato da un basale di 1,7 a 1,8 e da un basale di 2,6 a 3,4 nei volontari sani e nei pazienti in studio, rispettivamente. Sono stati segnalati casi molto rari di INR elevata. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con simvastatina e con frequenza sufficiente nel corso delle prime fasi della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati secondo gli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se il dosaggio di simvastatina viene modificato od interrotto si deve ripetere la medesima procedura. La terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.

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Effetti indesiderati

Le frequenze dei seguenti eventi avversi segnalati nel corso degli studi clinici e/o dell’uso post-marketing, sono classificate sulla base della valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso di ampi studi clinici di lungo termine controllati con placebo, inclusi l’HPS e il 4S con 20.536 e 4.444 pazienti rispettivamente (vedere paragrafo 5.1). Per l’HPS sono stati registrati solo eventi avversi gravi come mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e della CK. Per il 4S sono stati registrati tutti gli eventi avversi elencati sotto. Se i tassi di incidenza riguardanti simvastatina risultavano minori o simili a quelli relativi al placebo di questi trials, e vi erano segnalazioni di eventi spontanei ragionevolmente classificabili come correlati con rapporto di causalità, questi eventi avversi sono stati classificati come “rari”.

Nell’HPS (vedere paragrafo 5.1) su 20.536 pazienti trattati con 40 mg/die di simvastatina (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), i profili di sicurezza sono risultati paragonabili fra pazienti trattati con simvastatina 40 mg e pazienti trattati con placebo nei 5 anni di durata media dello studio. I tassi di interruzione del trattamento dovuta ad effetti collaterali sono risultati paragonabili (4,8% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto a 5,1% nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia è stata inferiore allo 0,1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg. Vi sono stati livelli elevati delle transaminasi (> 3 x LSN confermati da test ripetuti) nello 0,21% (n = 21) dei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto allo 0,09% (n = 9) dei pazienti trattati con placebo.

Le frequenze degli eventi avversi sono classificate nel modo seguente: Molto comune (> 1/10), Comune (≥ 1/100, < 1/10), Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), Molto raro (< 1/10.000), Non noto (non possono essere stimate dai dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: anemia.

Disturbi psichiatrici

Molto raro: insonnia.

Non noto: depressione.

Patologie del sistema nervoso

Raro: cefalea, parestesia, capogiro, neuropatia periferica.

Molto raro: compromissione della memoria.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non noto: malattia interstiziale polmonare (vedere paragrafo 4.4).

Patologie gastrointestinali

Raro: stipsi, dolore addominale, meteorismo, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite.

Patologie epatobiliari

Raro: epatite/ittero.

Molto raro: insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: eruzione cutanea, prurito, alopecia.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: miopatia* (inclusa miosite), rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4), mialgia, crampi muscolari.

*in uno studio clinico, si è verificata comunemente miopatia in pazienti trattati con simvastatina 80 mg/giorno comparati con pazienti trattati con 20 mg/giorno (1.0% vs 0,02% rispettivamente).

Non noto: tendinopatia, a volte complicata in rottura del tendine.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Non noto: disfunzione erettile.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Raro: astenia.

In casi rari è stata segnalata raramente una apparente sindrome da ipersensibilità che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere.

Esami diagnostici

Raro: aumenti delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, γ-glutamil transpeptidasi) (vedere paragrafo 4.4 Effetti epatici), aumenti della fosfatasi alcalina; aumenti dei livelli della CK sierica (vedere paragrafo 4.4).

I seguenti eventi avversi aggiuntivi sono stati riportati con alcune statine:

•  disturbi del sonno incluso incubi notturni

•  perdita di memoria

•  disfunzioni sessuali

•  diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno 5,6 mmol/L, BMI>30kg/m², livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione).

Bambini ed adolescenti (da 10 a 17 anni di età)

In uno studio di 48 settimane che ha coinvolto bambini e adolescenti (ragazzi allo stadio II di Tanner e oltre e ragazze adolescenti che hanno avuto il menarca da almeno un anno) di età compresa tra i 10 e i 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 175), il profilo di sicurezza e di tollerabilità del gruppo trattato con simvastatina è risultato essere generalmente simile a quello trattato con placebo. Gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale e sessuale sono sconosciuti. Al momento non sono disponibili dati sufficienti dopo un anno di trattamento (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Simvastatina è controindicata durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, in un’analisi prospettica su circa 200 gravidanze esposte a simvastatina durante il primo trimestre o ad un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l’incidenza di anomalie congenite è risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze è stato statisticamente sufficiente ad escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all’incidenza di base.

Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l’incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con simvastatina od altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento con simvastatina delle madri può ridurre i livelli del mevalonato nel feto, un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e abitualmente l’interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sul rischio a lungo termine associato con la ipercolesterolemia primaria. Per queste ragioni, simvastatina non deve essere usata in donne in gravidanza, che desiderano iniziare una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con simvastatina deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non è in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Allattamento

Non è noto se simvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno e poiché potrebbero verificarsi reazioni avverse gravi, le donne che assumono simvastatina non devono allattare i loro bambini (vedere paragrafo 4.3).

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Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

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Malattie Collegate: 3

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Questo farmaco disponibile in altre 2 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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