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IMMUNOSOPPRESSORI

REVLIMID

21CPS 10MG

CELGENE Srl

Descrizione prodotto

REVLIMID*21CPS 10MG

Principio attivo

LENALIDOMIDE

Forma farmaceutica

CAPSULE

ATC livello 3

IMMUNOSOPPRESSORI

Tipo prodotto

FARMACO OSPED. ESITABILE

Prezzo al pubblico

8320.33


Codice ATC livello 5:
L04AX04

Codice AIC:
38016022


Non contiene glutine
Contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Revlimid, in associazione con desametasone, è indicato per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo sottoposti ad almeno una precedente terapia.

Revlimid è indicato negli adulti.

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Composizione

5 mg capsule: Ogni capsula contiene 5 mg di lenalidomide.

10 mg capsule: Ogni capsula contiene 10 mg di lenalidomide.

15 mg capsule: Ogni capsula contiene 15 mg di lenalidomide.

25 mg capsule: Ogni capsula contiene 25 mg di lenalidomide.

Eccipienti con effetti noti:

5 mg capsule: Ogni capsula contiene 147 mg di lattosio anidro.

10 mg capsule: Ogni capsula contiene 294 mg di lattosio anidro.

15 mg capsule: Ogni capsula contiene 289 mg di lattosio anidro.

25 mg capsule: Ogni capsula contiene 200 mg di lattosio anidro.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Revlimid 5 mg capsule rigide

Contenuto della capsula:

Lattosio anidro;

Cellulosa microcristallina;

Sodio croscarmelloso;

Magnesio stearato.

Rivestimento della capsula:

Gelatina;

Biossido di titanio (E171).

Inchiostro della dicitura:

Gommalacca;

Glicole propilenico;

Ossido di ferro nero (E172);

Idrossido di potassio.

Revlimid 10 mg capsule rigide

Contenuto della capsula:

Lattosio anidro;

Cellulosa microcristallina;

Sodio croscarmelloso;

Magnesio stearato.

Rivestimento della capsula:

Gelatina;

Biossido di titanio (E171);

Indaco carminio (E132);

Ossido di ferro giallo (E172).

Inchiostro della dicitura:

Gommalacca;

Glicole propilenico;

Ossido di ferro nero (E172);

Idrossido di potassio.

Revlimid 15 mg capsule rigide

Contenuto della capsula:

Lattosio anidro;

Cellulosa microcristallina;

Sodio croscarmelloso;

Magnesio stearato.

Rivestimento della capsula:

Gelatina;

Biossido di titanio (E171);

Indaco carminio (E132).

Inchiostro della dicitura:

Gommalacca;

Glicole propilenico;

Ossido di ferro nero (E172);

Idrossido di potassio.

Revlimid 25 mg capsule rigide

Contenuto della capsula:

Lattosio anidro;

Cellulosa microcristallina;

Sodio croscarmelloso;

Magnesio stearato.

Rivestimento della capsula:

Gelatina;

Biossido di titanio (E171).

Inchiostro della dicitura:

Gommalacca;

Glicole propilenico;

Ossido di ferro nero (E172);

Idrossido di potassio.

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Controindicazioni

- Donne in stato di gravidanza.

- Donne potenzialmente fertili, a meno che non siano rispettate tutte le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

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Posologia

La terapia deve essere iniziata e monitorata sotto la supervisione di medici esperti nel trattamento del mieloma multiplo (MM).

Posologia

Dosaggio raccomandato:

La dose iniziale raccomandata è di 25 mg di lenalidomide per via orale una volta al giorno nei giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni. La dose raccomandata di desametasone è di 40 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1-4, 9-12 e 17-20 di ogni ciclo di 28 giorni per i primi 4 cicli di terapia e successivamente di 40 mg una volta al giorno nei giorni 1-4 ogni 28 giorni.

Il dosaggio può essere proseguito o modificato in base ai risultati clinici e di laboratorio (vedere paragrafo 4.4). I medici devono valutare con attenzione il dosaggio di desametasone da usare, prendendo in considerazione le condizioni e lo stato della malattia del paziente.

Il trattamento con la lenalidomide non deve essere iniziato se la conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1.0 x 109/l, e/o la conta piastrinica < 75 x 109/l, oppure, in funzione dell’infiltrazione del midollo osseo da parte delle plasmacellule, se la conta piastrinica < 30 x 109/l.

Aggiustamenti della dose raccomandati durante il trattamento e alla ripresa del trattamento:

Come riassunto nelle tabelle successive, si raccomandano aggiustamenti della dose per il trattamento della neutropenia di grado 3 o 4 o della trombocitopenia, oppure di qualsiasi effetto tossico di grado 3 o 4 che si ritenga correlato alla lenalidomide.

Livelli di riduzione della dose:

Dose iniziale 25 mg
Dosaggio 1 15 mg
Dosaggio 2 10 mg
Dosaggio 3 5 mg

Conta piastrinica

Trombocitopenia:

Se le piastrine Si raccomanda di
Inizialmente scendono a < 30 x 109/l Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ritornano a ≥ 30 x 109/l Riprendere lenalidomide al dosaggio 1
Per ogni calo successivo al di sotto di 30 x 109/l Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ritornano a ≥ 30 x 109/l Riprendere lenalidomide al dosaggio successivo più basso (dosaggio 2 o 3) una volta al giorno. Non scendere al di sotto della dose di 5 mg una volta al giorno.

Conta assoluta dei neutrofili (ANC)

Neutropenia:

Se i neutrofili Si raccomanda di
Inizialmente scendono a < 0,5 x 109/l Interrompere il trattamento con lenalidomide
Ritornano a ≥ 0,5 x 109/l se la neutropenia è l’unica tossicità osservata Riprendere lenalidomide al dosaggio iniziale una volta al giorno
Ritornano a ≥ 0,5 x 109/l se si osservano tossicità ematologiche dose-dipendenti diverse da neutropenia Riprendere lenalidomide al dosaggio 1 una volta al giorno.
Per ogni calo successivo al di sotto di 0,5 x 109/l Interrompere il trattamento con lenalidomide.
Ritornano a ≥ 0,5 x 109/l Riprendere lenalidomide al dosaggio successivo più basso (dosaggio 1, 2 o 3) una volta al giorno. Non scendere al di sotto della dose di 5 mg una volta al giorno.

In caso di neutropenia, il medico deve valutare la possibilità di utilizzare fattori di crescita nella gestione del paziente.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica:

La sicurezza e l’efficacia di Revlimid nei bambini di età compresa tra 0 e 17 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Popolazione anziana:

Gli effetti dell’età sulla farmacocinetica della lenalidomide non sono stati studiati. La lenalidomide è stata utilizzata in studi clinici condotti su pazienti con mieloma multiplo fino a 86 anni d’età (vedere paragrafo 5.1). La percentuale di pazienti di età uguale o superiore a 65 anni non era significativamente diversa tra i gruppi trattati con lenalidomide/desametasone e con placebo/desametasone. In generale, tra questi pazienti e i pazienti più giovani non sono state osservate differenze in termini di sicurezza ed efficacia, anche se una maggiore predisposizione dei pazienti più anziani non può essere esclusa. Poiché i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di presentare una funzionalità renale ridotta, è necessario porre particolare attenzione nella scelta del dosaggio ed eseguire per prudenza un monitoraggio della funzionalità renale.

Pazienti con insufficienza renale:

La lenalidomide viene sostanzialmente escreta attraverso i reni, pertanto è necessario porre particolare attenzione nello scegliere il dosaggio ed è consigliabile un monitoraggio della funzionalità renale.

Nei pazienti con lieve insufficienza renale non è necessario alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con moderata o grave insufficienza renale o con malattia renale allo stadio finale, all’inizio della terapia, si raccomandano i seguenti aggiustamenti della dose.

Funzionalità renale (CLcr) Aggiustamenti della dose
Moderata insufficienza renale 10 mg una volta al giorno*
(30 ≤ CLcr < 50 ml/min)
Grave insufficienza renale 15 mg a giorni alterni**
(CLcr < 30 ml/min, senza necessità di dialisi)
Malattia renale allo stadio finale (ESRD) 5 mg una volta al giorno. Nei giorni di dialisi, la dose deve essere somministrata dopo la dialisi
(CLcr < 30 ml/min, con necessità di dialisi)

* La dose può essere aumentata a 15 mg una volta al giorno dopo 2 cicli qualora il paziente non risponda al trattamento, ma tolleri il medicinale.

** La dose può essere aumentata a 10 mg una volta al giorno se il paziente tollera il medicinale.

Dopo l’inizio della terapia con lenalidomide, la successiva modifica della dose di lenalidomide in pazienti con funzionalità renale alterata deve basarsi sulla tollerabilità del trattamento per il singolo paziente, come sopra descritto.

Pazienti con funzionalità epatica alterata:

La lenalidomide non è stata formalmente studiata in pazienti con funzionalità epatica alterata e non vi sono specifiche raccomandazioni di dosaggio.

Modo di somministrazione:

Le capsule di Revlimid devono essere assunte ogni giorno, circa alla stessa ora. Le capsule non devono essere aperte, spezzate o masticate. Le capsule devono essere deglutite intere, preferibilmente con acqua, con o senza assunzione di cibo. Il paziente può prendere una dose dimenticata se sono trascorse meno di 12 ore dall’ora prevista per la sua assunzione. Se invece sono trascorse più di 12 ore, il paziente non deve prendere la dose dimenticata, ma aspettare la solita ora del giorno seguente per prendere la dose successiva.

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Avvertenze e precauzioni

Precauzioni in caso di gravidanza:

La lenalidomide è strutturalmente correlata alla talidomide, un principio attivo con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali. La lenalidomide ha indotto nelle scimmie malformazioni simili a quelle descritte per la talidomide (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). In caso di assunzione durante la gravidanza, nella specie umana è atteso un effetto teratogeno della lenalidomide.

Le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza devono essere soddisfatte per tutte le pazienti, a meno che non vi siano prove certe che la paziente non è in grado di concepire.

Criteri per stabilire che una donna non sia potenzialmente fertile:

Una paziente di sesso femminile o la partner di un paziente di sesso maschile è considerata in grado di concepire a meno che non rispetti almeno uno dei seguenti criteri:

- Età ≥ 50 anni e amenorrea naturale* per ≥ 1 anno

- Insufficienza ovarica precoce confermata da un ginecologo

- Pregressa salpingo-ovariectomia bilaterale o isterectomia

- Genotipo XY, sindrome di Turner, agenesia uterina.

* L’amenorrea conseguente una terapia antitumorale non esclude la potenziale fertilità.

Orientamento:

La lenalidomide è controindicata per le donne potenzialmente fertili a meno che non siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

- La paziente è consapevole che un rischio teratogeno per il feto è atteso

- La paziente è consapevole della necessità di adottare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, 4 settimane prima di iniziare il trattamento, per l’intera durata del trattamento e fino a 4 settimane dopo la fine del trattamento

- Anche in presenza di amenorrea, una paziente potenzialmente fertile deve seguire tutte le raccomandazioni per una contraccezione efficace

- La paziente deve essere in grado di attenersi a misure contraccettive efficaci

- La paziente è informata e consapevole delle conseguenze potenziali di una gravidanza e della necessità di rivolgersi immediatamente al medico se esista il rischio di una gravidanza

- La paziente è consapevole della necessità di iniziare ad adottare misure contraccettive non appena le venga dispensata la lenalidomide, a seguito di un test di gravidanza negativo

- La paziente è consapevole della necessità e accetta di sottoporsi a test di gravidanza ogni 4 settimane, ad eccezione dei casi di confermata sterilizzazione tramite legatura delle tube

- La paziente dichiara di essere consapevole dei rischi e delle precauzioni necessarie associate all’uso della lenalidomide

Per quanto riguarda i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide, studi farmacocinetici hanno dimostrato che, durante il trattamento, la lenalidomide è presente a livelli estremamente bassi nel liquido seminale umano e non è rilevabile nel liquido seminale di soggetti sani 3 giorni dopo la sospensione della sostanza (vedere paragrafo 5.2). Per precauzione, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide devono soddisfare le seguenti condizioni:

- Essere consapevoli del rischio teratogeno atteso in caso di attività sessuale con una donna in stato di gravidanza o potenzialmente fertile

- Essere consapevoli della necessità di utilizzare profilattici in caso di attività sessuale con una donna in stato di gravidanza o potenzialmente fertile.

In caso di donne potenzialmente fertili, il medico prescrittore deve assicurarsi che:

- La paziente soddisfi i requisiti del Programma di Prevenzione della Gravidanza, compresa la conferma che abbia un adeguato livello di comprensione

- La paziente abbia accettato le condizioni menzionate in precedenza

Contraccezione:

Le donne potenzialmente fertili devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace per 4 settimane prima della terapia, durante la terapia e fino a 4 settimane dopo la terapia con lenalidomide, ed anche in caso di sospensione della dose, a meno che la paziente non si impegni a osservare un’astinenza assoluta e continua, confermata mese per mese. Nel caso non sia stata già iniziata una terapia anticoncenzionale efficace, la paziente deve essere indirizzata a un medico specialista, al fine di instaurare un metodo contraccettivo efficace.

Di seguito, esempi di metodi contraccettivi considerati adeguati:

- Impianto

- Sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel (IUS)

- Medrossiprogesterone acetato depot

- Sterilizzazione tubarica

- Rapporto sessuale solo con partner di sesso maschile vasectomizzato; la vasectomia deve essere confermata da due analisi negative del liquido seminale

- Pillole a base di solo progestinico per inibire l’ovulazione (ad es. desogestrel)

A causa dell’aumentato rischio di tromboembolia venosa in pazienti con mieloma multiplo che assumono lenalidomide e desametasone, è sconsigliato l’uso di contraccettivi orali di tipo combinato (vedere anche paragrafo 4.5). Se la paziente sta attualmente assumendo un contraccettivo orale di tipo combinato, deve sostituire il metodo anticoncezionale con uno di quelli sopra indicati. Il rischio di tromboembolia venosa permane per 4-6 settimane dopo la sospensione del contraccettivo orale di tipo combinato. L’efficacia di steroidi contraccettivi può ridursi durante il trattamento concomitante con desametasone (vedere paragrafo 4.5).

Gli impianti e i sistemi intrauterini a rilascio di levonorgestrel sono associati ad un aumentato rischio di infezione dal momento dell’inserimento, nonché a sanguinamento vaginale irregolare. Deve essere considerata la possibilità di una profilassi a base di antibiotici, in particolare nelle pazienti affette da neutropenia.

I dispositivi intrauterini a rilascio di rame sono generalmente sconsigliati a causa del potenziale rischio di infezione dal momento dell’inserimento e a causa della perdita di sangue mestruale, che può avere effetti negativi sulle pazienti affette da neutropenia o trombocitopenia.

Test di gravidanza:

In accordo con la pratica locale, in pazienti potenzialmente fertili, si devono eseguire, sotto controllo medico, test di gravidanza, con una sensibilità minima di 25 mUI/ml, secondo le modalità descritte di seguito. Questo obbligo è valido anche per pazienti potenzialmente fertili che praticano astinenza assoluta e continua. Idealmente, il test di gravidanza, la prescrizione e la dispensazione del medicinale dovrebbero avvenire nello stesso giorno. La lenalidomide deve essere dispensata alle pazienti potenzialmente fertili entro 7 giorni dalla data di prescrizione.

Prima di iniziare il trattamento:

Stabilito che la paziente abbia adottato un metodo contraccettivo efficace per almeno 4 settimane, deve essere eseguito un test di gravidanza sotto controllo medico durante il consulto in cui viene prescritta lenalidomide, oppure nei 3 giorni precedenti la visita dal medico prescrittore. Il test deve garantire che la paziente non sia in stato di gravidanza prima di iniziare il trattamento con lenalidomide.

Follow-up e termine del trattamento:

Un test di gravidanza sotto controllo medico deve essere ripetuto ogni 4 settimane, comprese le 4 settimane successive alla fine del trattamento, ad eccezione dei casi di confermata sterilizzazione tramite legatura delle tube. Questi test di gravidanza devono essere eseguiti lo stesso giorno della prescrizione medica oppure nei 3 giorni precedenti la visita del medico prescrittore.

Pazienti di sesso maschile:

Durante il trattamento, la lenalidomide è presente a livelli estremamente bassi nel liquido seminale umano e non è rilevabile nel liquido seminale di soggetti sani 3 giorni dopo la sospensione della sostanza (vedere paragrafo 5.2). Per precauzione e prendendo in considerazione le popolazioni speciali di pazienti con un tempo di eliminazione prolungato, quali ad esempio pazienti con alterazioni della funzionalità renale, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide devono utilizzare profilattici per l’intera durata del trattamento, durante la sospensione della dose e fino ad una settimana dopo l’interruzione della terapia, qualora la propria partner sia in stato di gravidanza o potenzialmente fertile e non utilizzi alcun metodo anticoncezionale.

Ulteriori precauzioni di impiego:

I pazienti devono essere istruiti a non dare mai questo medicinale ad altre persone e a restituire al farmacista le capsule non utilizzate alla fine del trattamento.

I pazienti non devono donare il sangue durante la terapia con lenalidomide e per almeno una settimana dopo l’interruzione del trattamento.

Materiale educativo:

Per aiutare i pazienti ad evitare l’esposizione del feto alla lenalidomide, il titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio fornirà materiale educativo al personale medico, al fine di rafforzare le avvertenze sull’attesa teratogenicità della lenalidomide, di dare consigli sulla contraccezione prima che venga iniziata la terapia e di fornire indicazioni sulla necessità del test di gravidanza. Il medico deve fornire a tutti i pazienti, alle donne potenzialmente fertili e, se appropriato, ai pazienti di sesso maschile, informazioni complete sull’atteso rischio di teratogenicità e sulle rigorose misure di prevenzione della gravidanza, come specificato nel Programma di Prevenzione della Gravidanza.

Disturbi cardiovascolari

Infarto del miocardio:

Sono stati osservati casi di infarto del miocardio in pazienti che hanno ricevuto lenalidomide, in particolare in quelli con fattori di rischio noti. I pazienti con fattori di rischio noti, compresi quelli con precedente trombosi, devono essere monitorati attentamente e si deve intervenire per tentare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad es. fumo, ipertensione e iperlipidemia).

Eventi tromboembolici venosi e arteriosi:

Nei pazienti con mieloma multiplo, la combinazione di lenalidomide con desametasone è associata a un aumentato rischio di tromboembolismo venoso (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) e di tromboembolismo arterioso (principalmente eventi di infarto del miocardio ed evento cerebrovascolare) (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Pertanto, i pazienti con fattori di rischio noti di tromboembolismo - compresa una precedente trombosi - devono essere monitorati attentamente. Si deve intervenire per tentare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad es. fumo, ipertensione e iperlipidemia). In questi pazienti, la somministrazione concomitante di agenti eritropoietici o una precedente anamnesi di eventi tromboembolici possono anche aumentare il rischio di trombosi. Si raccomanda pertanto, nei pazienti con mieloma multiplo che assumono lenalidomide e desametasone, di usare con precauzione agenti eritropoietici o altri agenti che possano aumentare il rischio di trombosi, come ad es. una terapia ormonale sostitutiva. Qualora la concentrazione di emoglobina aumenti oltre i 12 g/dl l’uso degli agenti eritropoietici deve essere interrotto.

I pazienti e i medici devono essere consapevoli della necessità di prestare attenzione ai segni e ai sintomi di tromboembolia. I pazienti devono rivolgersi al medico nel caso di comparsa di sintomi quali respiro corto, dolore al torace, gonfiore agli arti inferiori o superiori. A scopo profilattico, deve essere raccomandata l’assunzione di farmaci antitrombotici, soprattutto in pazienti con ulteriori fattori di rischio trombotico. La decisione di adottare misure profilattiche antitrombotiche deve essere presa dopo avere attentamente valutato i fattori di rischio relativi ad ogni singolo paziente.

Se il paziente manifesta un qualsiasi evento tromboembolico, il trattamento deve essere interrotto e si deve iniziare una terapia anticoagulante standard. Una volta che il paziente è stato stabilizzato con terapia anticoagulante e tutte le complicazioni dell’evento tromboembolico sono state risolte, il trattamento con la lenalidomide può essere ripreso alla dose originale a seguito di una valutazione beneficio rischio. Il paziente deve continuare la terapia anticoagulante durante il trattamento con la lenalidomide.

Neutropenia e trombocitopenia:

Nei pazienti con mieloma multiplo, la combinazione di lenalidomide e desametasone è associata a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 4 (5,1% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo/desametasone; vedere paragrafo 4.8). Episodi di neutropenia febbrile di grado 4 sono stati osservati non di frequente (nello 0,6% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo/desametasone; vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere avvertiti di riferire immediatamente la comparsa di episodi febbrili. In tal caso può rendersi necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2). In caso di neutropenia, il medico deve valutare la possibilità di utilizzare fattori della crescita nella gestione del paziente.

Nei pazienti con mieloma multiplo, la combinazione di lenalidomide e desametasone è associata a una più elevata incidenza di trombocitopenia di grado 3 e di grado 4 (rispettivamente nel 9,9% e nell’1,4% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto al 2,3% e allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo/desametasone; vedere paragrafo 4.8). I pazienti e i medici devono tenere sotto osservazione i segni e i sintomi di sanguinamento, tra cui petecchie ed epistassi, soprattutto in caso di trattamento concomitante che potrebbe indurre sanguinamento (vedere paragrafo 4.8 Disturbi emorragici). Può rendersi necessaria una riduzione della dose della lenalidomide (vedere paragrafo 4.2).

Al fine di monitorare l’eventuale comparsa di citopenia, si deve eseguire una conta completa delle cellule ematiche, inclusa conta leucocitaria anche differenziale, conta delle piastrine, emoglobina ed ematocrito, al basale; i test devono essere eseguiti prima dell’inizio della terapia, quindi una volta a settimana, durante le prime 8 settimane di trattamento con lenalidomide, e, successivamente, una volta al mese.

Le tossicità principali che limitano il dosaggio di lenalidomide includono neutropenia e trombocitopenia. Si raccomanda pertanto cautela nella somministrazione concomitante di lenalidomide con altri agenti mielosoppressivi.

Insufficienza renale:

La lenalidomide viene sostanzialmente escreta attraverso i reni. Pertanto nei pazienti con insufficienza renale si deve porre particolare attenzione nella scelta della dose ed è consigliabile un monitoraggio della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).

Funzionalità tiroidea:

Poiché sono stati osservati casi di ipotiroidismo, si consiglia di valutare la possibilità di monitorare la funzionalità tiroidea.

Neuropatia periferica:

La lenalidomide è strutturalmente correlata alla talidomide, che è nota causare una grave neuropatia periferica. Al momento attuale, non è possibile escludere un effetto neurotossico potenziale della lenalidomide, associato ad un impiego a lungo termine.

Sindrome da lisi tumorale:

Dal momento che la lenalidomide presenta attività anti-neoplastica, possono manifestarsi complicanze della sindrome da lisi tumorale. I pazienti a rischio di sindrome da lisi tumorale sono quelli con massa tumorale elevata prima del trattamento. Si raccomanda di monitorare attentamente tali pazienti e di adottare le precauzioni appropriate.

Reazioni allergiche:

Sono stati riportati casi di reazioni allergiche/di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti che hanno avuto precedenti reazioni allergiche alla talidomide in quanto nella letteratura è stata riportata una possibile reazione crociata tra lenalidomide e talidomide.

Gravi reazioni cutanee:

Sono stati riportati casi di sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e di necrolisi tossica epidermica (NTE). Il trattamento con la lenalidomide deve essere interrotto in caso di rash esfoliativo o bolloso, o se si sospetta la SSJ o la NET, e non deve essere ripreso dopo la sospensione avvenuta a causa di queste reazioni. L’interruzione o la sospensione della lenalidomide deve essere presa in considerazione in caso di altre forme di reazioni cutanee a seconda della loro gravità. I pazienti con un’anamnesi precedente di rash in forma grave associata al trattamento con la talidomide non devono ricevere lenalidomide.

Intolleranza al lattosio:

Le capsule di Revlimid contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Capsule non utilizzate:

I pazienti devono essere avvertiti di non dare mai questo medicinale ad altre persone e di restituire al farmacista le capsule non utilizzate alla fine del trattamento.

Secondi tumori primari:

Negli studi clinici è stato osservato un aumento di secondi tumori primari (Second Primary Malignancy, SPM) nei pazienti affetti da mieloma trattati in precedenza con lenalidomide/desametasone (3,98 per 100 anni-paziente) rispetto ai controlli (1,38 per 100 anni-paziente). Gli SPM non invasivi sono costituiti da carcinomi cutanei basocellulari o squamocellulari. La maggior parte degli SPM invasivi era rappresentata da tumori solidi.

Negli studi clinici sul mieloma multiplo di nuova diagnosi, è stata osservata un’incidenza di secondi tumori primari di quattro volte superiore nei pazienti trattati con Revlimid (7,0%) rispetto ai controlli (1,8%). Tra gli SPM invasivi, sono stati osservati casi di leucemia mieloide acuta (LMA), sindrome mielodisplastica (SMD) e tumori solidi nei pazienti trattati con Revlimid in associazione con melfalan o subito dopo melfalan ad alte dosi e ASCT; casi di tumori maligni delle cellule B (incluso il linfoma di Hodgkin) sono stati osservati negli studi clinici in cui i pazienti hanno ricevuto Revlimid nel contesto post-ASCT.

Il rischio di comparsa di SPM deve essere tenuto in considerazione prima di iniziare il trattamento con Revlimid. I medici devono valutare attentamente i pazienti prima e durante il trattamento, utilizzando lo screening oncologico standard per la comparsa di secondi tumori primari, e istituire il trattamento secondo le indicazioni.

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Interazioni

Gli agenti eritropoietici, o altri agenti che possono aumentare il rischio di trombosi, come ad esempio la terapia ormonale sostitutiva, devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con mieloma multiplo che assumono lenalidomide e desametasone (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Contraccettivi orali:

Non sono stati condotti studi di interazione con contraccettivi orali. La lenalidomide non è un induttore enzimatico. In uno studio in vitro condotto con epatociti umani, la lenalidomide, esaminata a varie concentrazioni, non ha indotto CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4/5. Quindi, se la lenalidomide viene somministrata da sola, non ci si attende induzione che conduce a ridotta efficacia di farmaci, tra cui i contraccettivi ormonali. Tuttavia, è noto che il desametasone è un induttore da debole a moderato del CYP3A4 e che probabilmente influisce su altri enzimi e proteine di trasporto. Non si esclude che l’efficacia dei contraccettivi orali possa essere ridotta durante il trattamento. Devono essere adottate misure efficaci per evitare una gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

Warfarina:

La somministrazione concomitante di dosi ripetute di 10 mg di lenalidomide non ha prodotto alcun effetto sulla farmacocinetica di dosi singole di R- e S- warfarina. La somministrazione concomitante di una singola dose di 25 mg di warfarina non ha prodotto alcun effetto sulla farmacocinetica della lenalidomide.

Tuttavia non è noto se esiste un’interazione durante l’uso clinico (trattamento concomitante con desametasone). Il desametasone è un induttore enzimatico da debole a moderato e i suoi effetti sulla warfarina non sono noti. Si consiglia un attento monitoraggio della concentrazione di warfarina durante il trattamento.

Digossina:

La somministrazione concomitante di 10 mg/giorno di lenalidomide ha aumentato del 14% l’esposizione plasmatica alla digossina (0,5 mg, dose singola) con un CI (intervallo di confidenza) del 90% [0,52%-28,2%]. Non è noto se l’effetto possa essere diverso nella situazione terapeutica (dosi superiori di lenalidomide e trattamento concomitante con desametasone). Pertanto, durante il trattamento con lenalidomide, è consigliato il monitoraggio della concentrazione di digossina.

I risultati di studi clinici condotti in vitro sul metabolismo umano indicano che la lenalidomide non è metabolizzata dagli enzimi del citocromo P450; questi dati suggeriscono che la somministrazione di lenalidomide insieme a medicinali che inibiscono gli enzimi del citocromo P450 ha scarse probabilità di produrre interazioni metaboliche nell’uomo. Studi in vitro indicano che la lenalidomide non ha alcun effetto inibitorio su CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A.

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Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza:

In due studi di fase III controllati con placebo, 353 pazienti con mieloma multiplo sono stati esposti a trattamento combinato di lenalidomide/desametasone e 351 a trattamento combinato di placebo/desametasone.

Le reazioni avverse più gravi sono state:

- Tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) (vedere paragrafo 4.4).

- Neutropenia di grado 4 (vedere paragrafo 4.4)

Le reazioni avverse più frequentemente osservate che si sono verificate con lenalidomide combinando gli studi clinici sul mieloma multiplo (MM-009 e MM-010) sono state affaticamento (43,9%), neutropenia, (42,2%), costipazione (40,5%), diarrea (38,5%), crampi muscolari (33,4%), anemia (31,4%), trombocitopenia (21,5%) e esantema (21,2%).

Elenco riassuntivo delle reazioni avverse:

Le reazioni avverse osservate in pazienti trattati con lenalidomide/desametasone sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

La seguente tabella è stata compilata sulla base dei dati raccolti durante gli studi pivotal. I dati non sono stati aggiornati tenendo conto della durata maggiore del trattamento nel braccio lenalidomide/desametasone rispetto al braccio placebo/desametasone negli studi pivotal (vedere paragrafo 5.1).

Tabella 1: Reazioni avverse segnalate negli studi clinici e nei dati post-marketing nei pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide

Classificazione per sistemi e organi/Termine preferito Tutte le reazioni avverse/Frequenza Reazioni avverse di grado 3−4/Frequenza
Infezioni ed infestazioni Molto comune: Polmonite, infezione delle vie respiratorie superiori Comune: Polmonite, infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche)
Comune: Sepsi, infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche), sinusite
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Non comune: Carcinoma basocellulare, carcinoma cutaneo squamocellulare^* Raro: Sindrome da lisi tumorale
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune: trombocitopenia^, neutropenia^, anemia, disturbo emorragico^, leucopenia Molto comune: Trombocitopenia^, neutropenia^, leucopenia
Comune: Pancitopenia Comune: Neutropenia febbrile, anemia
Non comune: Emolisi, anemia emolitica autoimmune, anemia emolitica Non comune: Ipercoagulazione, coagulopatia
Disturbi del sistema immunitario Non comune: Ipersensitività^  
Patologie endocrine Comune: Ipotiroidismo  
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune: Ipokaliemia, diminuzione dell’appetito Comune: Ipokaliemia, ipocalcemia, ipofosfatemia
Comune: Ipomagnesiemia, ipocalcemia, disidratazione
Disturbi psichiatrici Non comune: Perdita della libido Comune: Stato depressivo
Patologie del sistema nervoso Molto comune: Neuropatie periferiche (esclusa neuropatia motoria), capogiri, tremore, disgeusia, cefalea Comune: Evento cerebrovascolare, capogiri, sincope
Comune: Atassia, disturbi dell’equilibrio Non comune: Emorragia intracranica^, attacco ischemico transitorio, ischemia cerebrale
Patologie dell’occhio Molto comune: Visione offuscata Comune: Cataratta
Comune: Riduzione dell’acuità visiva, cataratta Non comune: Cecità
Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune: Sordità (inclusa ipoacusia), tinnito  
Patologie cardiache Comune: Fibrillazione atriale, bradicardia Comune: Infarto del miocardio^, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca congestizia, tachicardia
Non comune: Aritmia, intervallo QT prolungato, flutter atriale, extrasistoli ventricolari
Patologie vascolari Molto comune: Eventi tromboembolici venosi, prevalentemente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare^ Molto comune: Eventi tromboembolici venosi, prevalentemente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare^
Comune: Ipotensione, ipertensione, ecchimosi^ Non comune: Ischemia, ischemia periferica, trombosi dei seni venosi intracranici
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune: Dispnea, nasofaringite, faringite, bronchite, epistassi^ Comune: Sofferenza respiratoria
Non noto: Polmonite interstiziale
Patologie gastrointestinali Molto comune: Costipazione, diarrea, nausea, vomito Comune: Diarrea, costipazione, nausea
Comune: Emorragia gastrointestinale (incluse emorragia rettale, emorragia emorroidale, emorragia da ulcera peptica e sanguinamento gengivale)^, dolore addominale, bocca secca, stomatite, disfagia Non noto: Pancreatite
Non comune: Colite, infiammazione del cieco
Patologie epatobiliari Comune: Test di funzionalità epatica alterati Comune: Test di funzionalità epatica alterati
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune: Rash Comune: Rash
Comune: Orticaria, iperidrosi, cute secca, prurito, iperpigmentazione della cute, eczema Non comune: Angioedema
Non comune: Depigmentazione della cute, reazione di fotosensibilità Raro: Sindrome di Stevens-Johnson^, necrolisi epidermica tossica^
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune: Spasmi muscolari, dolore osseo, fastidio e dolore del tessuto connettivo e muscoloscheletrico Comune: Debolezza muscolare, dolore osseo
Comune: Gonfiore articolare Non comune: Gonfiore articolare
Patologie renali e urinarie Comune: Ematuria^, ritenzione urinaria, incontinenza urinaria Comune: Insufficienza renale
Non comune: Sindrome di Fanconi acquisita Non comune: Necrosi tubulare renale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Comune: Disfunzione erettile  
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: Affaticamento, edema (incluso edema periferico), piressia, malattia simil-influenzale (inclusi piressia, mialgia, dolore muscoloscheletrico, cefalea e brividi) Comune: Affaticamento
Comune: Dolore toracico, letargia
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Comune: Contusione^  

^ vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate

segnalazioni dai dati post-marketing

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Teratogenicità:

La lenalidomide è strutturalmente correlata alla talidomide, un principio attivo con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali. La lenalidomide ha indotto nelle scimmie malformazioni simili a quelle descritte per la talidomide (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). In caso di assunzione durante la gravidanza, nella specie umana è atteso un effetto teratogeno della lenalidomide.

Neutropenia e trombocitopenia:

Nei pazienti con mieloma multiplo, la combinazione di lenalidomide e desametasone è associata a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 4 (5,1% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo/desametasone). Episodi di neutropenia febbrile di grado 4 sono stati osservati non di frequente (nello 0,6% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo/desametasone).

Nei pazienti con mieloma multiplo, la combinazione di lenalidomide e desametasone è associata a una più elevata incidenza di trombocitopenia di grado 3 e di grado 4 (rispettivamente nel 9,9% e nell’1,4% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto al 2,3% e allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo/desametasone).

Tromboembolia venosa:

Nei pazienti con mieloma multiplo, la combinazione di lenalidomide e desametasone è associata a un aumentato rischio di trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP) (vedere paragrafo 4.5). In questi pazienti, la somministrazione concomitante di agenti eritropoietici o una precedente anamnesi di TVP possono anche aumentare il rischio di trombosi.

Infarto del miocardio:

Sono stati osservati casi di infarto del miocardio in pazienti che hanno ricevuto lenalidomide, in particolare in quelli con fattori di rischio noti.

Disturbi emorragici:

I disturbi emorragici sono elencati sotto diverse classificazioni in base all’organo coinvolto: patologie del sistema emolinfopoietico; patologie del sistema nervoso (emorragia intracranica); patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche (epistassi); patologie gastrointestinali (sanguinamento gengivale, emorragia emorroidale, emorragia rettale); patologie renali e urinarie (ematuria); traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura (contusione); patologie vascolari (ecchimosi).

Reazioni allergiche:

Sono stati riportati casi di reazioni allergiche/di ipersensibilità. Nella letteratura è stata riportata una possibile reazione crociata tra lenalidomide e talidomide.

Gravi reazioni cutanee:

Sono stati riportati casi di sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e di necrolisi tossica epidermica (NTE). I pazienti con un’anamnesi precedente di rash in forma grave associata al trattamento con la talidomide non devono ricevere lenalidomide.

Secondi tumori primari:

In studi clinici nei pazienti affetti da mieloma trattati in precedenza con lenalidomide/desametasone rispetto ai controlli, costituiti principalmente da carcinomi cutanei basocellulari o squamocellulari.

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Gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili / Contraccezione negli uomini e nelle donne:

Le donne potenzialmente fertili devono adottare un metodo contraccettivo efficace. In caso di gravidanza durante il trattamento con lenalidomide, la terapia deve essere sospesa e la paziente deve recarsi presso un medico specialista o un esperto in teratologia per valutazione e consiglio. In caso di gravidanza della partner di un paziente di sesso maschile che assume lenalidomide, si raccomanda di indirizzare la partner presso un medico specialista o un esperto in teratologia per valutazione e consiglio.

Durante il trattamento, la lenalidomide è presente a livelli estremamente bassi nel liquido seminale umano e non è rilevabile nel liquido seminale di soggetti sani 3 giorni dopo la sospensione della sostanza (vedere paragrafo 5.2). Per precauzione e prendendo in considerazione le popolazioni speciali di pazienti con un tempo di eliminazione prolungato, quali ad esempio pazienti con alterazioni della funzionalità renale, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide devono utilizzare profilattici per l’intera durata del trattamento, durante la sospensione della dose e fino ad una settimana dopo l’interruzione della terapia, qualora la propria partner sia in stato di gravidanza o potenzialmente fertile e non utilizzi alcun metodo anticoncezionale.

Gravidanza:

La lenalidomide è strutturalmente correlata alla talidomide, un principio attivo con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali.

La lenalidomide ha indotto nelle scimmie malformazioni simili a quelle descritte per la talidomide (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, un effetto teratogeno della lenalidomide è atteso, e la lenalidomide è controindicata durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Allattamento:

Poiché non è noto se la lenalidomide sia secreta nel latte materno umano, si raccomanda di interrompere l’allattamento al seno durante la terapia con lenalidomide.

Fertilità:

Uno studio di fertilità, condotto nei ratti con dosi di lenalidomide fino a 5000 mg/kg (600 volte la dose di 10 mg utilizzata nell’uomo e calcolata in base alla superficie corporea), non ha evidenziato effetti avversi sulla fertilità né tossicità materna.

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Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

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Malattie Collegate: 1

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Ultima modifica: 19-09-2013
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