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ANTIMICOTICI PER USO SISTEMICO

FLUCONAZOLO BA

10SA 100ML200MG

BAXTER SpA

Descrizione prodotto

FLUCONAZOLO BA*10SA 100ML200MG

Principio attivo

FLUCONAZOLO

Forma farmaceutica

PREPARAZIONE INIETTABILE

ATC livello 3

ANTIMICOTICI PER USO SISTEMICO

Tipo prodotto

FARMACO GENERICO

Prezzo al pubblico

164.44


Codice ATC livello 5:
J02AC01

Codice AIC:
38018038


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Adulti

Trattamento delle micosi causate da Candida, Cryptococci e da altri lieviti sensibili, in particolare:

• Candidosi sistemiche (incluse infezioni profonde disseminate e peritoniti)

• Candidosi gravi delle mucose (incluse candidosi orofaringea, candidosi esofagea e candidosi broncopolmonare non invasiva), quando non è possibile il trattamento orale.

• Meningite criptococcica negli adulti.

• Profilassi di infezioni profonde da Candida (soprattutto da Candida albicans) in pazienti con neutropenia causata da trapianto di midollo osseo.

Prendere in considerazione le linee guida ufficiali relative all’uso appropriato di agenti antifungini. Prima di iniziare il trattamento devono essere prelevati alcuni campioni per le analisi microbiologiche e deve essere di seguito confermata l’appropriatezza della terapia (vedere il paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione e il paragrafo 5.1 Proprietà farmacodinamiche).

In pazienti affetti da meningite criptococcica grave la risposta micologica durante il trattamento con fluconazolo può essere più lenta in paragone con altri trattamenti (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego).

Bambini e Adolescenti

Trattamento di micosi causate da Candida e da altri lieviti sensibili, in particolare:

• Candidosi sistemiche (incluse infezioni profonde disseminate e peritoniti)

• Candidosi gravi delle mucose (incluse candidosi orofaringea, candidosi esofagea e candidosi broncopolmonare non invasiva) quando non è possibile il trattamento orale.

Prendere in considerazione le linee guida ufficiali relative all’uso appropriato di agenti antifungini. Prima di iniziare il trattamento devono essere prelevati alcuni campioni per le analisi microbiologiche e deve essere di seguito confermata l’appropriatezza della terapia (vedere il paragrafo 4.2  Posologia e modo di somministrazione e il paragrafo 5.1 Proprietà Farmacodinamiche).

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Composizione

1 ml di soluzione per infusione contiene 2 mg di fluconazolo.

50 ml di soluzione per infusione contengono 100 mg di fluconazolo.

100 ml di soluzione per infusione contengono 200 mg di fluconazolo.

200 ml di soluzione per infusione contengono 400 mg di fluconazolo.

Eccipienti:

1 ml di soluzione contiene 9 mg di sodio cloruro.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere il paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Sodio cloruro.

Acqua per preparazioni iniettabili.

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Controindicazioni

Ipersensibilità nota al fluconazolo, ad altri derivati azolici, o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Il fluconazolo non deve essere usato in concomitanza con qualsiasi farmaco che prolunghi l’intervallo QT e che sia metabolizzato dal CYP3A4, fra cui cisapride, astemizolo, terfenadina, pimozide e chinidina.

Vedere anche i paragrafi 4.4 e 4.5. Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego e Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione.

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Posologia

Il trattamento con il fluconazolo deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento delle infezioni fungine invasive. La dose dipende dal tipo e dalla gravità dell’infezione. Il trattamento di infezioni che richiedono somministrazioni ripetute deve proseguire fino a quando i parametri clinici o i risultati dei test di laboratorio non indichino che l’infezione attiva è risolta. Un periodo di trattamento inadeguato può portare alla recidiva dell’infezione attiva.

Il fluconazolo è disponibile anche come terapia orale. Il paziente deve passare da una somministrazione per via endovenosa a una per via orale non appena sia possibile. Non è necessario cambiare la dose giornaliera di fluconazolo quando si passa da una somministrazione endovenosa a una orale.

ADULTI

Fare riferimento alla Tabella 1 per le raccomandazioni posologiche specifiche.

ANZIANI

Se non c’è evidenza di compromissione renale si deve somministrare la normale dose per adulti.

Fare riferimento alla Tabella 1

Tabella  1 - Guida alla dose da somministrare negli adulti trattati per via endovenosa

Il trattamento con fluconazolo deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento delle infezioni fungine invasive.

Indicazioni Dose giornaliera iniziale (mg) Dose giornaliera successiva (mg) Durata del Trattamento raccomandata Ulteriori Linee guida
Candidosi sistemiche:        
• Candidemia, candidosi disseminate e altre forme di infezioni invasive da Candida 400-800 200 – 400 Dipende dalla risposta clinica La scelta della dose deve tenere in considerazione l’andamento della resistenza locale al fluconazolo (vedere paragrafo 5.1 Proprietà Farmacodinamiche). Dove la sensibilità dell’agente patogeno non è stata ancora stabilita, inizialmente si deve considerare la dose più elevata. Nella maggior parte dei casi è preferibile una dose di carico pari a 800 mg il primo giorno seguita da 400 mg al giorno in seguito.
• Candiduria 100 100 14–30 giorni  
Candidosi grave delle mucose:       Usare solo quando la somministrazione orale non è possibile.
• Candidosi Orofaringea 100 100 7–14 giorni In alcuni casi è richiesta una dose giornaliera superiore ai 100 mg e il trattamento può essere prolungato.
•Altre infezioni delle mucose da Candida (ad eccezione delle candidosi genitali) 100 100 14–30 giorni La durata del trattamento di mantenimento nei pazienti affetti da AIDS deve essere valutata a confronto dall’aumentato rischio di resistenza al  fluconazolo.
Trattamento delle meningiti criptococciche:        
• Terapia iniziale 400 200-400 Generalmente 6-8 settimane La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica.
• Prevenzione di recidive in pazienti affetti da AIDS   200 Vedere ulteriori linee guida La durata del trattamento di mantenimento in pazienti affetti da AIDS deve essere valutata a confronto dall’aumentato rischio di resistenza al  fluconazolo (vedere paragrafo 5.1 Proprietà Farmacodinamiche). In pazienti affetti da AIDS può essere necessario somministrare il farmaco per tutta la vita.
Profilassi delle infezioni profonde da  Candida: • in pazienti con neutropenia causata da trapianto di midollo osseo. 400 400 Vedere ulteriori linee guida La somministrazione di fluconazolo deve iniziare diversi giorni prima della prevista insorgenza della neutropenia, e continuare per sette giorni dopo che la conta dei neutrofili è salita sopra le 1000 cellule per mm³.

USO PEDIATRICO

Fluconazolo Baxter Redibag 2 mg/ml soluzione per infusione non deve essere usato in bambini e adolescenti sotto i 16 anni di età a meno che non esistano alternative terapeutiche perchè la sicurezza e l’efficacia non sono state sufficientemente dimostrate.

Fare riferimento alla Tabella 2 per le raccomandazioni posologiche specifiche.

Come per le infezioni similari negli adulti, la durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e micologica. A causa di una eliminazione più lenta nei neonati, l’intervallo tra le somministrazioni è aumentato.

Ci sono pochi dati farmacocinetici a supporto di questa posologia nei neonati (vedere il paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche)

Tabella 2 - Guida alla dose da somministrare in pazienti pediatrici trattati per via endovenosa

Intervallo di Età Indicazioni Dose Raccomandata Ulteriori Linee Guida
Neonati Nota: Ci sono pochi dati farmacocinetici a supporto di questa posologia nei neonati (vedere il paragrafo 5.2 Proprietà Farmacocinetiche)
2 settimane o meno Tutte le indicazioni elencate sotto 6-12 mg/kg ogni 72 ore Non si deve eccedere la dose massima di 12 mg/kg ogni 72 ore nei bambini nelle prime 2 settimane di vita.
3-4 settimane Tutte le indicazioni elencate sotto 6-12 mg/kg ogni 48 ore. Non si deve eccedere i 12 mg/kg ogni 48 ore per i bambini tra le 3 e le 4 settimane di vita
Bambini dalle 4 settimane in su Nota: Per bambini fino a 5 anni la dose massima giornaliera non deve essere superiore ai 400 mg al giorno
• Candidosi sistemiche 6-12 mg/kg giorno.  
• Candidosi delle mucose 3 mg/kg/giorno. Il primo giorno può essere somministrata una dose di carico di 6 mg/kg in modo da raggiungere più rapidamente lo stato stazionario.

PAZIENTI (ADULTI E PEDIATRICI) CON FUNZIONE RENALE COMPROMESSA

Consultare le tabelle 1 e 3.

Il fluconazolo viene escreto principalmente nell’urina in forma immodificata.

Non è richiesta una modifica nel trattamento con dose singola (Tabella 1).

Nei pazienti con funzione renale compromessa, si inizia il trattamento con una dose di carico di 100-400 mg dopo la quale la dose giornaliera (dipendente dall’indicazione terapeutica) deve essere basata sulle informazioni riportate nella Tabella 3.

La farmacocinetica del fluconazolo non è stata studiata nei bambini con insufficienza renale.

Tabella 3 – Modifica della dose dopo la dose iniziale per pazienti con funzione renale compromessa

(Ulteriori aggiustamenti della dose possono essere necessari a seconda delle condizioni cliniche)

Clearance della creatinina (ml/min) Percentuale della dose consigliata
> 50 Normale regime posologico(100%)
11-50 Metà della normale dose quotidiana (50%)
Pazienti in dialisi Una dose dopo ciascuna seduta di dialisi

INTERAZIONI CHE NECESSITANO DI AGGIUSTAMENTI DELLA DOSE

Possono rendersi necessarie delle modifiche degli schemi posologici riportati nelle Tabelle da 1 a 3 in caso di uso concomitante di rifampicina o idroclorotiazide. Ulteriori dettagli sono forniti al paragrafo 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione.

Metodo di Somministrazione

Solo per uso endovenoso.

Il fluconazolo è sciolto in una soluzione salina isotonica, con un contenuto elettrolitico di Na+ pari a 154 mmoli e di Cl pari a 154 mmoli per 1000 ml, e può essere somministrato direttamente come infusione. Vedere il paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego. La velocità di infusione non deve essere superiore a 20 mg (10 ml)/ minuto per gli adulti.

Per i bambini, è raccomandata una velocità di infusione non superiore a 10 mg (5 ml)/ minuto.

Per i neonati prematuri l’infusione deve durare almeno 15 minuti.

In pazienti che richiedono restrizioni di sodio o liquidi, bisogna tenere presente la velocità di somministrazione perchè il fluconazolo è in soluzione salina. In tali casi l’infusione deve durare più a lungo.

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Avvertenze e precauzioni

Ci sono alcune evidenze che in qualche paziente con meningite criptococcica la risposta micologica durante il trattamento con fluconazolo possa essere più lenta in paragone al trattamento con amfotericina B in associazione con flucitosina. Ciò deve essere preso in considerazione per la scelta del trattamento nei pazienti affetti da meningite criptococcica grave.

In alcuni pazienti, in particolare quelli affetti da gravi disturbi sottostanti quali AIDS e cancro, sono state osservate delle anomalie nei risultati dei test sulla funzionalità ematologica, epatica, renale e su altre funzioni biochimiche durante il trattamento con fluconazolo, ma la significatività clinica e la relazione con il trattamento sono incerte.

Non potendo essere esclusa una relazione causale con il fluconazolo, i pazienti che sviluppano test anomali della funzione epatica durante la terapia con fluconazolo devono essere monitorati verificando eventuali segni di sviluppo di una più grave lesione epatica. Il trattamento con fluconazolo deve essere interrotto se si sviluppano segni clinici o sintomi compatibili con la malattia epatica nel corso del trattamento.

In rari casi, è stata riportata grave epatotossicità, inclusa la morte, in particolare in pazienti affetti da gravi patologie sottostanti. Non è stata osservata alcuna relazione evidente tra l’epatotossicità e la dose giornaliera totale di fluconazolo, la durata della terapia, il sesso o l’età del paziente. I pazienti che sviluppano valori anomali nei test della funzione epatica o aumenti significativi dei livelli originariamente anormali durante il trattamento devono essere strettamente controllati. I benefici del trattamento devono essere valutati rispetto ai rischi di sviluppare gravi danni epatici se la terapia è prolungata in pazienti i cui valori enzimatici epatici aumentano durante il trattamento con fluconazolo. Nella maggior parte dei casi la tossicità epatica si è dimostrata reversibile alla sospensione del trattamento. Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela in pazienti con insufficienza epatica.

La dose di fluconazolo deve essere ridotta quando la clearance della creatinina del paziente è inferiore a 50 ml/min (vedere il paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione).

Alcuni azoli sono stati associati al prolungamento dell’intervallo QT che si è tradotto in grave aritmia cardiaca. Sono stati segnalati rari casi di torsioni di punta durante il trattamento con fluconazolo.

Nonostante l’associazione fra il fluconazolo ed il  prolungamento dell’intervallo QT non sia stata formalmente stabilita, il fluconazolo deve essere usato con cautela in pazienti che presentano condizioni potenzialmente proaritmiche quali:

• prolungamento del QT congenito o documentatamente acquisito;

• cardiomiopatia, in particolare quando è presente una insufficienza cardiaca;

• bradicardia clinicamente significativa (compresa la bradicardia sinusale);

• aritmie sintomatiche esistenti;

• trattamento concomitante con agenti antiaritmici di Classe IA o Classe III di cui sia noto l’effetto di prolungare l’intervallo QT. Il paziente deve essere strettamente controllato incluso il monitoraggio con ECG (vedere i paragrafi 4.3 e 4.5 Controindicazioni e Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione);

• trattamento concomitante non metabolizzato dal CYP3A4, ma di cui sia noto l’effetto di prolungare l’intervallo QT (vedere il paragrafo 4.5: Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione);

E’ stato riscontrato che l’alofantrina è in grado di prolungare l’intervallo QTc alle dosi terapeutiche consigliate ed è un substrato del CYP3A4 (vedere il paragrafo 4.5: Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione);

Disturbi elettrolitici come la ipokaliemia, la ipomagnesiemia e la ipocalcemia devono essere corretti prima di iniziare il trattamento con fluconazolo.

In corso di terapia con il fluconazolo, i pazienti hanno raramente sviluppato reazioni cutanee esfoliative tra cui la sindrome di Stevens- Johnson e la necrolisi epidermica tossica. I pazienti affetti da AIDS sono maggiormente soggetti a sviluppare reazioni cutanee gravi a molti farmaci. Se i pazienti con infezioni micotiche invasive sistemiche sviluppano un’eruzione cutanea, devono essere attentamente monitorati ed il trattamento con il fluconazolo deve essere sospeso se si manifestano lesioni bollose o un eritema multiforme.

Sono stati segnalati casi rari di anafilassi e reazioni anafilattiche, come per altri agenti azolici (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati).

Nelle donne in età fertile si consiglia di prendere in considerazione delle misure contraccettive appropriate qualora sia indicato un trattamento a lungo termine (vedere paragrafo 4.6 Gravidanza e allattamento).

Le seguenti concentrazioni di sodio vanno tenute in considerazione per le persone che osservino una dieta con controllo del sodio (basso tenore di sodio) o con restrizione di liquidi:

50 ml contengono 7,7 mmol (177 mg) di sodio.

100 ml contengono 15,4 mmol (354 mg) di sodio.

200 ml contengono 30,8 mmol (709 mg) di sodio.

Vedere anche il paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione.

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Interazioni

Sono state segnalate interazioni a seguito della somministrazione di fluconazolo con:

Sono specificamente controindicati i seguenti trattamenti concomitanti (vedere anche il paragrafo 4.3 Controindicazioni):

Astemizolo (substrato del CYP3A4) : La somministrazione di fluconazolo con astemizolo può determinare il prolungamento dell’intervallo QT, grave aritmia ventricolare, torsioni di punta e arresto cardiaco (vedere il paragrafo 4.3, Controindicazioni).

Cisapride (substrato del CYP3A4) :sono stati riportati effetti cardiaci comprese torsioni di punta in pazienti a cui sono stati somministrati contemporaneamente il fluconazolo e la cisapride. Il trattamento concomitante con fluconazolo e cisapride è controindicato.

Terfenadina (con una dose di fluconazolo pari o superiore a 400 mg, substrato del CYP3A4) : In seguito al verificarsi di gravi episodi di disritmia cardiaca successivi al prolungamento dell’intervallo QTc in pazienti sottoposti a terapia concomitante con prodotti azolici e terfenadina, sono stati condotti studi di interazione. Uno studio effettuato con una dose giornaliera di 200 mg di fluconazolo  non ha mostrato alcun prolungamento dell’intervallo QTc. Un altro studio effettuato con una somministrazione giornaliera di 400 e 800 mg di fluconazolo ha mostrato che 400 mg di fluconazolo o più al giorno aumenta significativamente i livelli plasmatici di terfenadina, se i due prodotti medicinali sono assunti contemporaneamente. Il trattamento contemporaneo con terfenadina e fluconazolo a dosi pari o superiori a 400 mg è controindicato. Per dosi di fluconazolo al di sotto dei 400 mg, il paziente deve essere attentamente monitorato (vedere il paragrafo 4.3 Controindicazioni).

Prodotti medicinali che possono influire sul metabolismo e sull’escrezione del fluconazolo

Idroclorotiazide: nel corso di uno studio farmacocinetico d’interazione  condotto su volontari sani che assumevano contemporaneamente fluconazoloe dosi ripetute di idroclorotiazide le concentrazioni plasmatiche del fluconazolo sono aumentate del 40%. Sebbene un effetto di tale entità non dia origine alla necessità di una modificazione della dose del fluconazolo nei soggetti in terapia concomitante con farmaci diuretici, il medico deve tener conto di questa eventualità.

Rifampicina (induttore del CYP 450) : La somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha comportato una diminuzione del 25% dell’AUC e del 20% dell’emivita del fluconazolo. Quando si ha intenzione di fare un uso concomitante di rifampicina, deve essere presa in considerazione una appropriata modifica (incremento) della dose di fluconazolo.

Effetti che il fluconazolo può avere sul metabolismo di altri prodotti medicinali

Il fluconazolo è un potente inibitore del citocromo P450 (CYP) isoenzima 2C9 e un inibitore moderato del CYP3A4. Oltre alle interazioni osservate/documentate sotto menzionate, sussiste un rischio di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di altri farmaci metabolizzati dal CYP2C9 o CYP3A4 (per es. alcaloidi della segale cornuta e chinidina) se sono cosomministrati con il fluconazolo. Tali associazioni devono pertanto essere sempre assunte con cautela, e il paziente deve essere monitorato con particolare attenzione. L’effetto inibitorio del fluconazolo sugli enzimi può persistere per 4-5 giorni dopo la fine del trattamento con fluconazolo, data la lunga emivita del fluconazolo.

Alfentanil (substrato del CYP3A4) : La co-somministrazione endovenosa del fluconazolo 400 mg e dell’alfentanil 20 mcg /kg in volontari ha causato un aumento dell’AUC10 dell’alfentanil di circa due volte e una diminuzione della clearance del 55%, probabilmente come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4. Queste associazioni possono richiedere un aggiustamento della dose.

Amitriptilina: Diversi case report hanno descritto l’insorgenza di aumentate concentrazioni di amitriptilina e segni di tossicità da triciclici quando l’amitriptilina è stata somministrata in associazione col fluconazolo. È stato riportato che la cosomministrazione di fluconazolo e nortriptilina, il metabolita attivo dell’amitriptilina, ha provocato un aumento dei livelli di nortriptilina. A causa del rischio di tossicità dell’amitriptilina, bisogna prendere in considerazione l’opportunità di monitorare i livelli di amitriptilina e di fare aggiustamenti della dose, se necessario.

Anticoagulanti (substrato di CYP2C9) : È emerso che l’assunzione concomitante di fluconazolo durante il trattamento con warfarin prolunga il tempo di protrombina fino a due volte il valore originario. Ciò è probabilmente dovuto all’inibizione del metabolismo del warfarin da parte del CYP2C9. Si raccomanda di monitorare il tempo di protrombina con particolare attenzione nei pazienti in trattamento con derivati cumarinici.

Farmaci antiretrovirali (substrato del CYP3A4): Sono stati riportati casi di aumenti dei livelli sierici dopo somministrazione concomitante di fluconazolo e farmaci antiretrovirali come la nevirapina.

Benzodiazepine (substrato di CYP3A4) : . La cosomministrazione di 400 mg di fluconazolo e di 7,5 mg di midazolam per via orale ha aumentato l’AUC e l’emivita del midazolam rispettivamente di 3,7 e 2,2 volte. 100 mg di fluconazolo somministrati contemporaneamente a 0,25 mg di triazolam per via orale hanno aumentato l’AUC e l’emivita del triazolam di 2,5 volte e 1,8 volte rispettivamente. Il trattamento concomitante con il fluconazolo ha provocato effetti potenziati e prolungati del triazolam. Se è necessario trattare i pazienti con una benzodiazepina contemporaneamente all’assunzione di fluconazolo, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di benzodiazepina e il paziente deve essere attentamente monitorato.

Calcioantagonisti (substrato di CYP3A4) :Alcuni calcioantagonisti diidropiridinici quali la nifedipina, isradipina, nicardipina, amlodipina e felodipina sono metabolizzati dal CYP3A4. Vi sono segnalazioni di edema periferico esteso, vertigini, ipotensione, mal di testa, rossore del viso e/o di concentrazioni elevate di calcioantagonisti nel siero che aumentano a seguito della cosomministrazione dell’azolo itraconazolo con felodipina, isradipina o nifedipina. Una simile interazione con il fluconazolo è pertanto possibile.

Carbamazepina (substrato di CYP3A4): Sono stati riportati casi di aumenti dei livelli sierici di carbamazepina a seguito di  cosomministrazione di fluconazolo e carbamazepina.

Celecoxib (substrato di CYP2C9): In uno studio clinico la cosomministrazione giornaliera di 200 mg di fluconazolo e di 200 mg di celecoxib ha aumentato la Cmax e l’AUC del celecoxib rispettivamente del 68% e del 134%. Tale interazione si suppone sia dovuta all’inibizione del metabolismo del celecoxib mediato dal citocromo P450 2C9. Nei pazienti contemporaneamente trattati con il fluconazolo é consigliabile una riduzione del 50% della dose di celecoxib.

Ciclosporina (substrato di CYP3A4): Sono state evidenziate interazioni clinicamente significative con la ciclosporina per dosi di fluconazolo pari a 200 mg e superiori. Uno studio di farmacocinetica condotto su pazienti sottoposti a trapianto di rene in trattamento con 200 mg di fluconazolo al giorno e 2,7 mg/kg/die di ciclosporina ha evidenziato un aumento di 1,8 volte della AUC della ciclosporina e una diminuzione del 55% della clearance. Si raccomanda pertanto il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche della ciclosporina nei pazienti in terapia con fluconazolo.

Didanosina : La cosomministrazione di didanosina e fluconazolo non sembra incidere sulla farmacocinetica e sull’azione della didanosina. Può essere utile riprogrammare la somministrazione del fluconazolo in modo che esso preceda la somministrazione della didanosina.

Alofantrina (substrato di CYP3A4) : I farmaci che inibiscono il CYP3A4 comportano l’inibizione del metabolismo della alofantrina e possono provocare un prolungamento dell’intervallo QT. L’uso concomitante di alofantrina e fluconazolo è sconsigliato.

Inibitori della HMG-CoA riduttasi (substrato di CYP2C9 o CYP3A4) : Il rischio di miopatia è aumentato se il fluconazolo viene somministrato in concomitanza con gli inibitori della HMG-CoA riduttasi che sono metabolizzati dal CYP3A4, quali la atorvastatina o la simvastatina, o dal CYP2C9, quale la fluvastatina. Per la fluvastatina può avere luogo un incremento individuale fino al 200% nell’area sotto la curva (AUC) a seguito dell’interazione fra fluvastatina e fluconazolo. Va esercitata cautela se è considerata necessaria la cosomministrazione di fluconazolo e inibitori della HMG-CoA riduttasi. Tale associazione può necessitare di una riduzione della dose di inibitore della HMG-CoA riduttasi. Si consiglia di monitorare i pazienti rilevando eventuali segni e sintomi di miopatia o rabdomiolisi e le concentrazioni della creatina chinasi (CK). Il trattamento con HMG-CoA deve essere interrotto se le concentrazioni di CK presentano un marcato incremento o se viene diagnosticata o sospettata una miopatia o una rabdomiolisi.

Losartan (substrato del CYP2C9) : Il fluconazolo inibisce la conversione del losartan nel suo metabolita attivo (E-3174), che è responsabile di una ampia parte dell’antagonismo dei recettori dell’angiotensina II che ha luogo in caso di trattamento con losartan. Un trattamento concomitante con fluconazolo può determinare l’aumento delle concentrazioni di losartan nonché la riduzione delle concentrazioni del metabolita attivo. Si consiglia un costante monitoraggio dell’ipertensione in pazienti che assumono tale associazione di farmaci.

Metadone (substrato di CYP3A4): Sono stati riportati aumenti dell’effetto del metadone in seguito alla concomitante somministrazione di fluconazolo e metadone. Uno studio farmacocinetico ha mostrato un incremento medio del 35% nell’AUC del metadone.

Contraccettivi orali : Due studi farmacocinetici sono stati condotti con contraccettivi orali combinati e dosi ripetute di fluconazolo. Non sono emersi effetti rilevanti sul livello di entrambi gli ormoni quando è stato somministrato fluconazolo 50 mg. Il fluconazolo somministrato in 200 mg al dì ha aumentato la AUC dell’etinilestradiolo e del levonorgestrel del 40% e del 24% rispettivamente. È pertanto improbabile che un uso in dosi ripetute di fluconazolo incida sull’effetto del contraccettivo orale associato.

Fenitoina (substrato del CYP2C9) :Una somministrazione concomitante di fluconazolo e fenitoina può aumentare i livelli di fenitoina fino ad un livello clinicamente significativo. L’assunzione di 200 mg fluconazolo in concomitanza con la fenitoina 250 mg per via endovenosa ha incrementato l’AUC della fenitoina del 75% e la Cmin in misura pari al 128%. Se è necessario somministrare entrambi i farmaci in concomitanza, si devono monitorare le concentrazioni di fenitoina e si deve  adeguare la dose in modo da mantenere livelli terapeutici ed evitare la concentrazione tossica.

Prednisone (substrato del CYP3A4): Un pazienti sottoposto a trapianto di fegato che assumeva il prednisone ha avuto una crisi addisoniana quando è stato interrotto un ciclo terapeutico di 3 mesi con fluconazolo. L’astinenza da fluconazolo ha probabilmente causato un aumento dell’attività del CYP3A4, provocando un aumento della degradazione del prednisone. I pazienti che hanno ricevuto una terapia a lungo termine con il fluconazolo e il prednisone devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni di insufficienza corticosurrenalica quando il trattamento col fluconazolo viene interrotto.

Rifabutina (substrato del CYP3A4): Ci sono state segnalazioni di una interazione fra il fluconazolo e la rifabutina, che hanno portato ad un aumento delle concentrazioni della rifabutina nel siero. È stata segnalata uveite nei pazienti trattati con questa associazione. I pazienti che assumono rifabutina e fluconazolo in concomitanza devono essere attentamente monitorati.

Derivati della sulfanilurea (substrato di CYP2C9) : È stato dimostrato che il fluconazolo prolunga l’emivita sierica delle sulfaniluree per via orale somministrate in concomitanza (clorpropamide, glibenclamide, glipizide e tolbutamide) in volontari sani. Il fluconazolo e i derivati delle sulfaniluree orali possono essere somministrati a pazienti diabetici, ma occorre tenere presente la possibilità di episodi ipoglicemici. I livelli di glucosio nel sangue devono essere attentamente monitorati.

Tacrolimus e sirolimus (substrati del CYP3A4): L’assunzione contemporanea di fluconazolo (100 mg e 200 mg) e di tacrolimus 0,15 mg/kg b.i.d aumenta la Cmin del tacrolimus di 1,4 volte e di 3,1 volte  rispettivamente. È stata segnalata tossicità renale in pazienti trattati contemporaneamente con fluconazolo e tacrolimus. Sebbene non siano stati condotti studi d’interazione tra il fluconazolo e il sirolimus, ci si aspetta un’interazione simile a quella osservata per il tacrolimus. I pazienti trattati contemporaneamente con fluconazolo e tacrolimus o sirolimus devono essere strettamente controllati relativamente ai livelli plasmatici e alla tossicità di tacrolimus/sirolimus.

Teofillina: L’assunzione di 200 mg fluconazolo per 14 giorni si è tradotta nella diminuzione  del 18% della clearance plasmatica media della teofillina. Pazienti che assumono elevate dosi di teofillina, o che per qualunque altro motivo sono ad alto rischio di tossicità da teofillina devono essere attentamente controllati e la dose di teofillina deve essere adeguatamente modificata qualora sia necessario.

Trimetrexato : Il fluconazolo può inibire il metabolismo del trimetrexato, portando ad un aumento delle concentrazioni di trimetrexato nel plasma. Se l’associazione è inevitabile, le concentrazioni sieriche e la tossicità del trimetrexato devono essere monitorate con particolare attenzione.

Basi xantiniche, altri farmaci antiepilettici e isoniazide: Devono essere eseguiti test di follow up in caso di cosomministrazione di basi xantiniche, altri farmaci antiepilettici e isoniazide.

Zidovudina : Gli studi sulle interazioni hanno dimostrato che quando si assume la zidovudina assieme a 200 mg o 400 mg di fluconazolo al giorno, i valori dell’AUC della zidovudina possono essere incrementati fra il 20% e il 70%, probabilmente a seguito della inibizione della conversione in glucuronide. I pazienti che assumono tale associazione devono essere attentamente monitorati per individuare l’insorgenza di reazioni avverse associate alla zidovudina.

Altre interazioni con medicinali

Amfotericina B : Studi condotti sugli animali in vitro e in vivo hanno rivelato antagonismo fra l’amfotericina B e i derivati azolici. Il meccanismo d’azione degli imidazoli consiste nell’inibire la sintesi dell’ergosterolo nelle membrane delle cellule fungine. L’amfotericina B agisce legandosi agli steroli nella membrana cellulare e modificando la permeabilità della membrana. L’effetto clinico di tale antagonismo non è ancora noto, e un effetto analogo può verificarsi con il complesso amfotericina B colesteril solfato.

Farmaci che causano il prolungamento del QT:Alcuni case report indicano che il fluconazolo potrebbe potenzialmente indurre il prolungamento dell’intervallo QT determinando grave aritmia cardiaca. I pazienti trattati in concomitanza con fluconazolo e altri farmaci che prolungano l’intervallo QT devono essere attentamente monitorati in quanto non è possibile escludere un effetto additivo.

Studi di interazione hanno dimostrato che nessuna variazione clinicamente significativa nell’assorbimento del fluconazolo ha luogo dopo la terapia con radiazioni sull’intero corpo associata al trapianto di midollo osseo.

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Effetti indesiderati

Nelle sperimentazioni cliniche circa il 10% dei soggetti ha presentato reazioni avverse. Circa l’1% ha interrotto il trattamento causa reazioni avverse.

I seguenti effetti indesiderati correlati al trattamento sono stati riscontrati in 4048 pazienti a cui è stato somministrato fluconazolo per 7 o più giorni durante gli studi clinici.

Classificazione sistemica organica Molto comune ≥ 1/10 Comune ≥ 1/100; <1/10 Non comune ≥ 1/1000; <1/100 Raro ≥ 1/10000; <1/1000 Molto raro <1/10000, sconosciuto (non stimabile dai dati a disposizione)
Sangue e sistema linfatico     Anemia    
Sistema immunitario       Anafilassi  
Psichiatrico     Insonnia Sonnolenza    
Sistema nervoso centrale e periferico   Emicrania Convulsioni Capogiri Parestesia Tremore Vertigini    
Sistema nervoso autonomo     Secchezza delle fauci Aumento sudorazione    
Sensi speciali     Aberrazione del gusto    
Gastrointestinale   Nausea Vomito Dolore addominale Diarrea Anoressia Stipsi Dispepsia Flatulenza    
Epatobiliare   Aumenti clinicamente significativi di AST, ALT e fosfatasi alcalina Colestasi Danni epatocellulari Itterizia Aumenti clinicamente significativi di bilirubina totale Necrosi epatica  
Epidermide e appendici   Eruzione cutanea Prurito Disturbo esfoliativo cutaneo (sindrome di Stevens-Johnson)  
Muscoloscheletrico     Mialgia    
Disturbi generali     Fatica Malessere Astenia Febbre    

Eventi clinici avversi sono stati riscontrati più frequentemente in pazienti affetti da HIV (21%) che in pazienti non affetti da HIV (13%). Tuttavia, l’andamento degli eventi avversi in pazienti affetti e non affetti da HIV è lo stesso.

Inoltre, si sono verificati i seguenti eventi avversi in condizioni in cui un’associazione causale è incerta (ad esempio in studi aperti, durante l’esperienza post-marketing).

Classificazione sistemica organica Evento avverso
Infezione e Infestazione Infezione dovuta a microrganismi  resistenti
Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia, incluse neutropenia e agranulocitosi, trombocitopenia, eosinofilia.
Disturbi del sistema immunitario Angioedema, edema facciale, prurito, orticaria
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipokaliemia
Patologie del sistema nervoso Attacchi epilettici
Patologie cardiache Intervallo QT prolungato, torsioni di punta (Vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego)
Patologie epatobiliari Insufficienza epatica, epatiti
Patologie della cute e dei tessuti sottocutanei Alopecia, sindrome di Lyell  (necrolisi epidermica tossica)

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati raccolti da varie centinaia di donne in gravidanza trattate con dosi standard (sotto 200 mg/die) di fluconazolo, somministrato come dosi singole o ripetute durante il primo trimestre, non indicano effetti indesiderati sul feto.

Sono state registrate segnalazioni di anomalie congenite multiple (fra cui brachicefalia, displasia dell’orecchio, fontanella anteriore gigante, osteocampsia femorale e sinostosi radio-omerale) in bambini le cui madri erano state trattate per 3 mesi o più con elevate dosi (da 400 a 800 mg/die) di fluconazolo per curare la coccidioidomicosi. La relazione fra tali effetti e il fluconazolo non è ancora chiara.

Studi condotti su animali hanno dimostrato effetti teratogeni (vedere il paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza).

Il trattamento con fluconazolo in dosi standard e a breve termine non deve essere intrapreso in gravidanza salvo in casi in cui sia chiaramente necessario. Il fluconazolo in dosi elevate e/o a regimi prolungati non deve essere usato durante la gravidanza salvo in casi in cui sia chiaramente necessario (nel caso di una infezione ad alto rischio di mortalità). Dati i potenziali effetti teratogeni le donne in età riproduttiva devono ricorrere ad una efficace contraccezione durante il trattamento.

Allattamento

Il fluconazolo passa attraverso   il latte materno a concentrazioni più basse di quelle plasmatiche. L’allattamento può essere proseguito dopo un uso singolo di una dose standard di 200 mg di fluconazolo o di una dose inferiore. L’allattamento è sconsigliato a seguito di un uso ripetuto o di una elevata dose di fluconazolo.

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Conservazione

Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dalla luce o dall’umidità.

Non congelare.

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Malattie Collegate: 1

- Meningite

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Questo farmaco disponibile in altre 3 forme farmaceutiche:

- FLUCONAZOLO BA*10SAC 50ML100MG
- FLUCONAZOLO BA*10SA 100ML200MG
- FLUCONAZOLO BA*10SA 200ML400MG

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Ultima modifica: 19-09-2013
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