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ANTIMETABOLITI

FLUDARABINA TEVA

EV 1F50MG 2ML

TEVA ITALIA Srl

Descrizione prodotto

FLUDARABINA TEVA*EV 1F50MG 2ML

Principio attivo

FLUDARABINA FOSFATO

Forma farmaceutica

PREPARAZIONE INIETTABILE

ATC livello 3

ANTIMETABOLITI

Tipo prodotto

FARMACO GENERICO

Prezzo al pubblico

133.34


Codice ATC livello 5:
L01BB05

Codice AIC:
38033015


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Trattamento di pazienti con leucemia linfatica cronica (LLC) a carico dei linfociti B, con sufficiente riserva midollare.

Il trattamento di prima linea con fludarabina deve essere iniziato solo in pazienti che presentano una patologia avanzata, stadio Rai III/IV (stadio Binet C), oppure stadio Rai I/II (stadio Binet A/B) in cui il paziente presenti sintomi correlati alla malattia o segni di progressione della malattia stessa.

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Composizione

Fludarabina Teva 25 mg/ml

Un flaconcino per iniezione da 2 ml contiene 50 mg di fludarabina fosfato

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Mannitolo (E421)

Sodio idrossido (per la regolazione del pH)

Acqua per preparazioni iniettabili

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Controindicazioni

– Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

– Compromessa funzionalità renale con una clearance della creatinina <30 ml/min.

– Anemia emolitica scompensata.

– Gravidanza e allattamento.

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Posologia

La fludarabina deve essere somministrata sotto la supervisione di un medico qualificato ed esperto nell’uso di farmaci antitumorali.

È fortemente raccomandato somministrare fludarabina esclusivamente per via endovenosa. Non sono stati segnalati casi nei quali la somministrazione paravenosa abbia determinato gravi reazioni avverse locali. Tuttavia la somministrazione accidentale al di fuori della vena deve essere evitata.

Adulti

La dose raccomandata di fludarabina fosfato è di 25 mg/m² di superficie corporea, somministrata giornalmente per via endovenosa per 5 giorni consecutivi, ogni 28 giorni. La dose richiesta (calcolata in base alla superficie corporea del paziente) viene aspirata con una siringa. In caso di iniezione endovenosa in bolo, tale dose deve essere ulteriormente diluita in 10 ml di una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%. In alternativa, se somministrata per infusione, la dose richiesta può essere ulteriormente diluita in 100 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% e infusa in un periodo di circa 30 minuti (vedere anche paragrafo 6.6).

La durata ottimale del trattamento non è stata chiaramente stabilita. La durata del trattamento dipende dal suo successo e dalla tollerabilità del farmaco.

La somministrazione di fludarabina è raccomandata sino al raggiungimento della risposta (generalmente 6 cicli). In seguito il trattamento deve essere sospeso.

Popolazioni particolari

Pazienti con compromissione della funzione epatica

Non vi sono dati disponibili relativi all’uso di fludarabina in pazienti che presentino compromissione della funzione epatica. In questo gruppo di pazienti, la fludarabina deve essere utilizzata con cautela e va somministrata solo se il beneficio atteso supera ogni potenziale rischio. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per evidenziare eventuali segni di eccessiva tossicità, in tal caso dovrà essere modificato il dosaggio o interrotto il trattamento. Vedere paragrafo 4.4.

Pazienti con compromissione della funzione renale

La clearance totale del principale metabolita plasmatico 2F–ara–A presenta una correlazione con la clearance della creatinina, indicando l’importanza della via di escrezione renale per l’eliminazione del prodotto. Pazienti con ridotta funzionalità renale hanno mostrato un’aumentata esposizione corporea totale (AUC della 2F–ara–A). In pazienti con compromissione della funzionalità renale è disponibile un limitato numero di dati clinici (clearance della creatinina < 70 ml/min). Pertanto, se le condizioni cliniche facciano sospettare una compromissione renale, o nei pazienti di età superiore a 70 anni, dovrà essere determinata la clearance della creatinina. Se la clearance della creatinina fosse compresa tra 30 e 70 ml/min, la dose dovrà essere ridotta fino al 50% e il quadro ematologico dovrà essere mantenuto sotto controllo per poter valutare l’insorgenza di tossicità. Il trattamento con fludarabina è controindicato se la clearance della creatinina fosse < 30 ml/min.

Bambini

L’uso di fludarabina nei bambini è sconsigliato, in quanto mancano dati di sicurezza ed efficacia in questo gruppo di pazienti.

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Avvertenze e precauzioni

• Mielosoppressione

Grave soppressione midollare, in particolare anemia, trombocitopenia e neutropenia, sono state riscontrate in pazienti trattati con Fludarabina Teva. In uno studio di fase I con somministrazione endovenosa condotto su pazienti adulti con tumori solidi, il tempo mediano per il raggiungimento del nadir è stato di 13 giorni (intervallo 3–25 giorni) per i granulociti e 16 giorni (intervallo 2–32 giorni) per le piastrine. La maggior parte dei pazienti presentava compromissione del quadro ematologico al basale a causa della malattia o come conseguenza di precedenti terapie mielosoppressive.

Può essere osservata soppressione midollare cumulativa. Anche se la soppressione midollare indotta dalla chemioterapia è spesso reversibile, la somministrazione di fludarabina fosfato richiede un accurato monitoraggio ematologico.

La fludarabina fosfato è un potente farmaco antineoplastico con effetti collaterali tossici potenzialmente gravi. I pazienti in corso di terapia devono essere attentamente controllati allo scopo di evidenziare segni di tossicità ematologica o non ematologica. Si raccomandano controlli periodici del quadro ematologico allo scopo di identificare l’insorgenza di anemia, neutropenia e trombocitopenia.

Sono stati osservati in pazienti adulti numerosi casi di ipoplasia o aplasia delle tre linee cellulari del midollo osseo, che hanno portato a pancitopenia e, talvolta, alla morte. Nei casi riportati la durata della citopenia clinicamente rilevante ha un intervallo che va da circa 2 mesi a circa 1 anno. Questi episodi si sono verificati sia in pazienti precedentemente trattati che in pazienti non trattati precedentemente.

Come per altri citotossici, la fludarabina fosfato deve essere utilizzata con cautela quando si prevede una successiva raccolta di cellule staminali ematopoietiche.

• Disturbi autoimmuni

Indipendentemente dalla presenza nell’anamnesi del paziente di processi autoimmuni o della risposta al test di Coombs, si sono verificati nel corso o successivamente al trattamento con fludarabina fenomeni autoimmuni (vedere paragrafo 4.8) che hanno posto il paziente in pericolo di vita e qualche volta si sono rivelati fatali. La maggior parte dei pazienti che hanno sofferto di anemia emolitica, hanno sviluppato una recidiva del processo emolitico quando trattati nuovamente con fludarabina. Pertanto, i pazienti in trattamento con fludarabina devono essere attentamente monitorati per i fenomeni emolitici.

In caso di emolisi si raccomanda di sospendere la terapia con fludarabina. Emotrasfusione (con sangue irradiato, vedi più avanti) e somministrazione di preparazioni contenenti adrenocorticosteroidi rappresentano i trattamenti più comuni per l’anemia emolitica autoimmune.

• Neurotossicità

Non è conosciuto l’effetto della somministrazione cronica di fludarabina sul sistema nervoso centrale. Comunque, nell’ambito di alcuni studi clinici condotti per periodi di trattamento relativamente lunghi, i pazienti hanno tollerato la dose consigliata anche quando sono stati somministrati fino a 26 cicli di terapia.

I pazienti devono essere attentamente sorvegliati in relazione all’eventuale comparsa di sintomi da effetti secondari neurologici.

Nel corso di studi clinici di determinazione della dose nei quali la fludarabina fosfato è stata somministrata endovena ad alte dosi in pazienti con leucemia acuta, sono stati osservati gravi effetti neurologici, comprendenti cecità, coma e morte. Tali sintomi sono apparsi tra il 21° ed il 60° giorno dopo l’ultima somministrazione. Questa grave tossicità a livello del sistema nervoso centrale è stata riscontrata nel 36% dei pazienti trattati per via endovenosa con dosi circa quattro volte maggiori (96 mg/m²/die per 5–7 giorni) rispetto alle dosi raccomandate. In pazienti trattati con dosi nel range della dose raccomandata per il trattamento della leucemia linfatica cronica sono stati osservati raramente episodi di grave tossicità del sistema nervoso centrale (coma, spasmi crisi convulsive e agitazione) o non comuni (confusione) (vedere paragrafo 4.8).

Nell’esperienza post–marketing casi di neurotossicità si sono riscontrati sia più precocemente che più tardivamente rispetto agli studi clinici.

• Sindrome da lisi tumorale

La sindrome da lisi tumorale si è manifestata in pazienti con grossa massa tumorale. Poiché fludarabina può indurre una risposta fin dalla prima settimana di trattamento, si devono prendere precauzioni in quei pazienti che presentano il rischio di sviluppare questa complicazione.

• Malattia da trapianto contro l’ospite associata a trasfusione

Dopo trasfusione di sangue non irradiato, in pazienti trattati con fludarabina è stata osservata la comparsa di malattia da trapianto contro l’ospite associata a trasfusione (reazione verso l’ospite da parte dei linfociti immunocompetenti trasfusi). L’esito fatale come conseguenza di tale malattia è stato segnalato con una frequenza elevata. Pertanto, per minimizzare il rischio di malattia da trapianto contro l’ospite associata a trasfusione, i pazienti che richiedono emotrasfusioni e che siano o siano stati in trattamento con fludarabina devono ricevere esclusivamente sangue irradiato.

• Tumore della cute

In alcuni pazienti è stato osservato un peggioramento o riacutizzazione di preesistenti lesioni tumorali della cute o comparsa di nuove lesioni tumorali durante o successivamente alla terapia con fludarabina.

• Stato di salute compromesso

Nei pazienti con uno stato di salute compromesso, fludarabina deve essere somministrata con precauzione e dopo un attenta valutazione del rischio/beneficio. Ciò riguarda in particolare i pazienti con grave danno della funzione midollare (trombocitopenia, anemia e/o granulocitopenia), immunodeficienza o anamnesi di infezioni opportunistiche.

• Danno renale

La clearance totale del principale metabolita plasmatico 2–F–ara–A mostra una correlazione con la clearance della creatinina, indicando l’importanza dell’escrezione renale per l’eliminazione del prodotto. Pazienti con ridotta funzionalità renale hanno dimostrato un’aumentata esposizione corporea totale (AUC di 2–F–ara–A). Sono disponibili limitati dati clinici in pazienti con ridotta funzionalità renale (clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min).

Fludarabina deve essere somministrata con cautela in pazienti con insufficienza renale. In pazienti con riduzione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina compresa tra 30 e 70 ml/min) la dose deve essere ridotta fino al 50% e il paziente deve essere accuratamente monitorato (vedere paragrafo 4.2). Il trattamento con fludarabina è controindicato se la clearance della creatinina è inferiore a 30 ml/min (vedere paragrafo 4.3).

• Compromissione epatica

La fludarabina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con compromissione della funzione epatica in quanto può causare tossicità epatica. La fludarabina deve essere somministrata solo qualora i benefici attesi siano maggiori dei potenziali rischi. Eventuali segni di elevata tossicità devono essere attentamente monitorati in questi pazienti; in tal caso dovrà essere modificato il dosaggio o interrotto il trattamento. Si veda il paragrafo 4.2.

• Pazienti anziani

Poiché i dati relativi all’uso della fludarabina in soggetti anziani (>75 anni) sono limitati, deve essere usata prudenza nella somministrazione di fludarabina in questi pazienti.

Nei pazienti di età superiore ai 65 anni di età la clearance della creatinina deve essere misurata prima dell’inizio del trattamento, vedere "Danno renale" e paragrafo 4.2.

• Bambini

Non sono disponibili dati relativi all’uso della fludarabina nei bambini. Pertanto non è raccomandato il trattamento con fludarabina nei bambini.

• Gravidanza

La fludarabina non deve essere somministrata durante una gravidanza se non in caso di effettiva necessità (es. se il paziente è in pericolo di vita, mancanza di un trattamento alternativo più sicuro senza compromettere il beneficio terapeutico, o casi in cui il trattamento non può essere evitato). La fludarabina può causare danni al feto (vedere i paragrafi 4.6 e 5.3).

Il medico può considerare di prescrivere fludarabina solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale per il feto.

Le donne devono evitare una gravidanza durante il trattamento con fludarabina.

Le donne in età fertile devono essere informate del rischio potenziale per il feto.

• Contraccezione

Le donne in età fertile, così come gli uomini fertili, devono adottare metodiche contraccettive durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’interruzione dello stesso (vedere paragrafo 4.6).

• Vaccinazione

Durante e dopo trattamento con fludarabina devono essere evitate vaccinazioni con vaccini vivi.

• Possibilità di nuovi trattamenti dopo un trattamento iniziale con fludarabina

Il passaggio al trattamento con clorambucile di pazienti non rispondenti ad un iniziale trattamento con fludarabina deve essere evitato, in quanto la maggior parte dei pazienti resistenti alla fludarabina è risultata resistente anche al clorambucile.

• Eccipienti

Ogni flaconcino di Fludarabina Teva contenente 50 mg di concentrato per soluzione per iniezione/infusione contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), cioè è essenzialmente privo di sodio.

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Interazioni

In uno studio clinico che ha utilizzato fludarabina associata a pentostatina (deossicoformicina), per il trattamento della leucemia linfatica cronica refrattaria (LLC), è stata evidenziata un’elevata e inaccettabile incidenza di tossicità polmonare con esito fatale. Pertanto l’uso di fludarabina associato a pentostatina non è raccomandato.

Dipiridamolo e altri inibitori dell’uptake dell’adenosina possono ridurre l’efficacia terapaeutica di Fludarabina Teva.

Studi clinici ed esperimenti in vitro hanno dimostrato che, durante l’uso di fludararabina in combinazione con citarabina, il picco di concentrazione intracellulare di Ara–CTP (metabolita attivo della citarabina), così come la sua esposizione intracellulare, aumentavano nelle cellule leucemiche. Le concentrazioni plasmatiche dell’Ara–C e la quota di eliminazione dell’Ara–CTP non sono state coinvolte.

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Effetti indesiderati

Sulla base dell’esperienza nell’uso della fludarabina, i più comuni effetti indesiderati comprendono mielosoppressione (neutropenia, trombocitopenia e anemia), infezioni compresa infezione polmonare, tosse, febbre, affaticamento, debolezza, nausea, vomito e diarrea. Altri effetti comunemente riportati sono: brividi, edema, malessere generale, neuropatia periferica, disturbi visivi, anoressia, mucositi, stomatiti e rash cutanei. Gravi infezioni opportunistiche sono comparse in pazienti trattati con fludarabina. Sono stati riferiti anche esiti letali di gravi eventi avversi.

La tabella seguente riporta le reazioni avverse in accordo con la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOC). Le frequenze sono basate sui dati ottenuti negli studi clinici senza riferimento alla relazione causale con fludarabina.

Le reazioni avverse rare sono state rilevate principalmente dall’esperienza successiva all’immissione in commercio.

Classificazione per sistemi e organi Molto comune ≥1/10 Comune da ≥ 1/100 a <1/10 Non comune da ≥ 1/1.000 a <1/100 Raro da ≥1/10.000 a <1/1.000 Non nota
Infezioni ed infestazioni Infezioni/ Infezioni opportunistiche (come riattivazione virale latente, es. Leucoencefalopatia progressiva multifocale, Herpes zoster virus, Epstein–Barr–virus), infezione polmonare     Disturbo linfoproliferativo (EBV–associato)  
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)   Sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta (principalmente associata a trattamento precedente, concomitante o seguente con agente alchilante, inibitori della topoisomerasi o irradiazione)      
Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia, anemia, trombocitopenia Mielosoppressione      
Disturbi del sistema immunitario     Disturbi autoimmuni (compresi anemia emolitica autoimmune, sindrome di Evans, porpora trombocitopenica, emofilia acquisita, pemfigo)    
Disturbi del metabolismo e della nutrizione   Anoressia Sindrome da lisi tumorale (inclusi insufficienza renale, acidosi metabolica, iperkaliemia, ipocalcemia, iperuricemia, ematuria, cristalluria di acido urico, iperfosfatemia)    
Patologie del sistema nervoso   Neuropatia periferica Confusione Coma, crisi convulsive, agitazione Emorragia cerebrale
Patologie dell’occhio   Disturbi visivi   Cecità, neurite ottica, neuropatia ottica  
Patologie cardiache       Insufficienza cardiaca, aritmia  
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse   Tossicità polmonare (incluse fibrosi polmonare, polmonite, dispnea)   Emorragia polmonare
Patologie gastrointestinali Vomito, diarrea, nausea Stomatiti Emorragie gastrointestinali, alterazione degli enzimi pancreatici    
Patologie epatobiliari     Alterazione degli enzimi epatici    
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo   Rash   Tumore della pelle, necrolisi epidermica tossica (tipo di Lyell), sindrome di Stevens– Johnson  
Patologie renali ed urinarie         Cistite emorragica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Febbre, fatica, debolezza Edema, mucositi, brividi, malessere generale      

È elencato il termine MedDRA più appropriato per descrivere una certa reazione avversa. Sinonimi o condizioni correlate non sono elencate, ma devono comunque essere tenute in considerazione. La descrizione delle reazioni avverse si basa sulla versione 12.0 di MedDRA.

All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

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Gravidanza e allattamento

• Gravidanza

Dati preclinici nei ratti dimostrano un trasferimento di fludarabina e/o dei suoi metaboliti attraverso la placenta. I risultati di studi di embriotossicità con somministrazione endovenosa effettuati su ratti e conigli indicano un potenziale teratogeno e letale per l’embrione a dosi terapeutiche (vedere paragrafo 5.3).

I dati relativi all’uso di fludarabina in donne nei primi tre mesi di gravidanza sono molto limitati. La fludarabina non deve essere somministrata durante una gravidanza se non in caso di effettiva necessità (es. se il paziente è in pericolo di vita, mancanza di un trattamento alternativo più sicuro senza compromettere il beneficio terapeutico, o casi in cui il trattamento non può essere evitato).

La fludarabina può causare potenziali danni al feto.

Il medico può considerare di prescrivere fludarabina solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale per il feto.

Le donne in età fertile devono essere informate del rischio potenziale per il feto.

Sia le donne che gli uomini sessualmente attivi in età fertile devono adottare efficaci metodiche contraccettive durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’interruzione dello stesso (vedere il paragrafo 4.4).

• Allattamento

Non è noto se il farmaco o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano.

Vi è comunque evidenza dai dati preclinici che la fludarabina fosfato e/o i suoi metaboliti passano dal sangue materno al latte.

A causa del rischio potenziale di reazioni avverse gravi alla fludarabina nei lattanti, fludarabina è controindicata per le madri che allattano (vedere il paragrafo 4.3).

• Fertilità

Non esistono dati sugli effetti della fludarabina sulla fertilità umana. Negli animali è stato dimostrato che la fludarabina causa eventi avversi sul sistema riproduttivo maschile (vedere paragrafo 5.3).

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Conservazione

Conservare in frigorifero (2 – 8°C).

Non congelare.

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Malattie Collegate: 1

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Questo farmaco disponibile in altre 1 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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