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ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

CELSENTRI

60CPR RIV 150MG

VIIV HEALTHCARE Srl

Descrizione prodotto

CELSENTRI*60CPR RIV 150MG

Principio attivo

MARAVIROC

Forma farmaceutica

COMPRESSE RIVESTITE

ATC livello 3

ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

Tipo prodotto

FARMACO OSPED. ESITABILE

Prezzo al pubblico

1411.10


Codice ATC livello 5:
J05AX09

Codice AIC:
38138032


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

CELSENTRI, in combinazione con altri medicinali antiretrovirali, è indicato per il trattamento di pazienti adulti già trattati che presentano un’infezione documentata causata solo dal virus HIV-1 CCR5-tropico (vedere paragrafo 4.2). Questa indicazione si basa sui dati di sicurezza e di efficacia di due studi clinici in doppio cieco, controllati verso placebo effettuati in pazienti già trattati (vedere paragrafo 5.1).

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Composizione

Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di maraviroc.

Eccipienti

Ogni compressa da 150 mg contiene 0,84 mg di lecitina di soia.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Nucleo della compressa:

cellulosa microcristallina, calcio idrogeno fosfato anidro, amido sodio glicolato, magnesio stearato.

Rivestimento:

alcol polivinilico, diossido di titanio, macrogol 3350, talco, lecitina di soia, lacca di alluminio contenente indaco carminio (E132).

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Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, alle arachidi o alla soia oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti.

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Posologia

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV. Prima di iniziare il trattamento con CELSENTRI è necessario confermare che è presente solo un’infezione causata dal virus HIV-1 CCR5-tropico (ovvero che il virus CXCR4 o con tropismo duplice/misto non sia stato individuato) utilizzando un test adeguatamente validato e sensibile su un campione di sangue appena prelevato. Negli studi clinici di CELSENTRI è stato utilizzato il test Trofile della Monogram (vedere paragrafi 4.4. e 5.1). Sono attualmente in corso di valutazione altri test fenotipici e genotipici. Il tropismo virale non può essere previsto in modo sicuro in base all’anamesi sui trattamenti precedenti ed alla valutazione di campioni di sangue già precedentemente conservati.

Non sono attualmente disponibili dati sul riutilizzo di CELSENTRI in pazienti che al momento presentano solo un’infezione causata dal virus HIV-1 CCR5-tropico, ma che hanno una storia di fallimento con CELSENTRI (o con altri antagonisti CCR5) con un virus CXCR4 o con tropismo duplice/misto. Non sono disponibili dati sul passaggio da un medicinale di una classe antiretrovirale diversa a CELSENTRI in pazienti virologicamente soppressi. Devono essere prese in considerazione altre alternative terapeutiche. Adulti: la dose raccomandata di CELSENTRI è 150 mg, 300 mg o 600 mg due volte al giorno in base alle interazioni con le terapie antiretrovirali concomitanti e con altri medicinali (vedere Tabella 2 nel paragrafo 4.5). CELSENTRI può essere assunto con o senza cibo. Bambini: l’uso di CELSENTRI non è raccomandato nei bambini a causa della mancanza di dati di sicurezza, efficacia e farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2).

Anziani: l’esperienza nei pazienti di età > 65 anni è limitata (vedere paragrago 5.2), pertanto CELSENTRI deve essere impiegato con cautela in questa popolazione.

Compromissione renale: si raccomanda una modifica della posologia solo nei pazienti con compromissione renale che assumono potenti inibitori del CYP3A4 quali: inibitori delle proteasi (ad eccezione di tipranavir/ritonavir) chetoconazolo, itraconazolo, claritromicina, telitromicina.

CELSENTRI deve essere impiegato con cautela in pazienti con compromissione renale grave (CLcr < 30 ml/min) in trattamento con inibitori potenti del CYP3A4 (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

La dose e l’intervallo posologico di CELSENTRI devono essere modificati nei pazienti con compromissione renale (CLcr < 80 ml/min), inclusi i pazienti con insufficienza renale terminale (End Stage Renal Disease, ESRD) che richiedono dialisi (Tabella 1 di seguito riportata). Queste raccomandazioni posologiche si basano sui dati di uno studio sulla compromissione renale (vedere paragrafo 5.2) oltre che sui dati di un modello di farmacocinetica in soggetti con diversi gradi di compromissione renale.

Tabella 1. Dosaggio e aggiustamenti degli intervalli posologici per i pazienti con compromissione renale

Intervallo posologico raccomandato di Celsentri Clearance della creatinina < 80 ml/min
Somministrazione senza inibitori potenti del CYP3A4 o somministrazione concomitante con tipranavir/ritonavir Non è necessario un aggiustamento dell’intervallo posologico
Somministrazione con fosamprenavir/ritonavir Celsentri 150 mg ogni 12 ore
Somministrazione con gli inibitori potenti del CYP3A4, ad es, saquinavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir, chetoconazolo Celsentri 150 mg ogni 24 ore

Compromissione epatica: sono disponibili dati limitati in pazienti con compromissione epatica, pertanto CELSENTRI deve essere impiegato con cautela in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafi 4.4. e 5.2).

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Avvertenze e precauzioni

CELSENTRI deve essere assunto nell’ambito di un regime di associazione con farmaci antiretrovirali.

CELSENTRI deve essere associato in modo ottimale ad altri antiretrovirali verso i quali il virus del paziente è sensibile (vedere paragrafo 5.1). CELSENTRI deve essere utilizzato solo quando viene identificata un’infezione causata dal virus HIV- 1 CCR5-tropico (ovvero quando il virus CXCR4 o con tropismo duplice/misto non sia stato individuato) documentata con un test adeguatamente validato e sensibile (vedere paragrafi 4.1, 4.2. e 5.1). Negli studi clinici di CELSENTRI è stato utilizzato il test Trofile della Monogram. Sono attualmente in corso di valutazione altri test fenotipici e genotipici. Il tropismo virale non può essere previsto in base all’anamesi dei trattamenti precedenti o alla valutazione di campioni di sangue già precedentemente conservati.

Cambiamenti nel tropismo virale si verificano nel corso dell’infezione in pazienti infetti con il virus HIV-1. Pertanto, è necessario iniziare il trattamento subito dopo il test del tropismo. È stato osservato che la resistenza ad altre classi antiretrovirali è risultata simile nel virus CXCR4- tropico precedentemente non documentato ed appartenente alla popolazione virale minore, rispetto a quella riscontrata nel virus CCR5-tropico.

Sulla base dei risultati di uno studio clinico condotto in pazienti non trattati in precedenza, l’impiego di CELSENTRI non è raccomandato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.1).

Aggiustamento posologico: i medici devono assicurare che venga effettuato un appropriato aggiustamento del dosaggio di CELSENTRI quando CELSENTRI viene somministrato insieme agli inibitori e/o agli induttori del CYP3A4 dal momento che le concentrazioni di maraviroc ed i suoi effetti terapeutici possono esserne influenzati (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Vedere anche i rispettivi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto degli altri medicinali antiretrovirali utilizzati nell’associazione.

Informazioni per i pazienti: i pazienti devono essere informati del fatto che i farmaci antiretrovirali, incluso CELSENTRI, non hanno dimostrato di prevenire il rischio di trasmissione dell’HIV attraverso rapporti sessuali oppure sangue infetto. I pazienti devono continuare ad usare le opportune precauzioni. Inoltre, i pazienti devono essere informati del fatto che CELSENTRI non è un trattamento per la guarigione dall’infezione da HIV-1.

Ipotensione posturale: quando CELSENTRI è stato somministrato in studi condotti su volontari sani a dosi superiori alla dose raccomandata, i casi di ipotensione posturale sintomatica sono stati osservati ad una frequenza superiore a quella del placebo. Tuttavia, quando CELSENTRI è stato somministrato alla dose raccomandata in pazienti con infezione da HIV in studi clinici di fase 3, gli episodi di ipotensione posturale sono stati osservati ad una frequenza simile al placebo (circa 0,5 %). Occorre prestare attenzione quando CELSENTRI viene somministrato in pazienti con anamnesi di ipotensione posturale o che assumono medicinali concomitanti per ridurre la pressione.

Potenziali effetti sull’immunità: gli antagonisi CCR5 possono compromettere la risposta immunitaria ad alcune infezioni. Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si trattano infezioni come la tubercolosi in fase attiva e le infezioni micotiche invasive. Negli studi prinicipali, l’incidenza delle infezioni che definiscono l’AIDS è stata simile tra i bracci di trattamento con CELSENTRI e placebo. Sicurezza cardiovascolare: i dati sull’uso di CELSENTRI in pazienti con grave malattia cardiovascolare sono limitati; pertanto, è necessario prestare particolare attenzione quando questi pazienti vengono trattati con CELSENTRI. Negli studi pivotal su pazienti già precedentemente trattati (studio MOTIVATE) gli eventi di coronaropatia sono stati più comuni nei pazienti in trattamento con CELSENTRI rispetto a quelli in trattamento con placebo (11 eventi su 609 pazienti/anno rispetto a 0 eventi su 111 pazienti/anno al follow-up). Nel trattamento dei pazienti non precedentemente trattati (studio MERIT) tali eventi si sono verificati ad una frequenza bassa simile nei pazienti trattati con CELSENTRI e in quelli del gruppo di controllo (efavirenz).

Quando CELSENTRI è stato somministrato a volontari sani con dosi superiori a quella raccomandata, sono stati osservati casi di ipotensione posturale sintomatica ad una frequenza maggiore di quella osservata con il placebo. Tuttavia, quando CELSENTRI è stato somministrato alla dose raccomandata in pazienti HIV in studi di fase 3, l’ipotensione posturale è stata oservata ad una frequenza simile a quella osservata nel gruppo placebo/gruppo di confronto. È necessario fare attenzione quando CELSENTRI viene somministrato in pazienti con storia di ipotensione posturale o in trattamento concomitante con altri medicinali che notoriamente abbassano la pressione del sangue.

Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii).

Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento.

Osteonecrosi: sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (includendo l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento.

Sicurezza epatica: la sicurezza e l’efficacia di CELSENTRI non sono state studiate in modo specifico in pazienti con disturbi epatici di base significativi. Un caso di epatotossicità associata a reazioni allergiche e con possibile correlazione a CELSENTRI è stato segnalato in uno studio condotto su volontari sani. Inoltre, un aumento delle reazioni avverse epatiche è stato osservato con CELSENTRI nell’ambito degli studi condotti su soggetti con infezioni da HIV già trattati, sebbene non si sia verificato un aumento complessivo delle alterazioni dei test di funzionalità epatica di Grado 3/4 secondo i criteri ACTG (vedere paragrafo 4.8). I disturbi epatobiliari sono stati riportati in pazienti non precedentemente trattati ad una frequenza non comune e bilanciata tra i gruppi di trattamento (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusi quelli con epatite cronica in fase attiva, possono presentare un aumento della frequenza di alterazioni della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale combinata e devono essere monitorati in base alla pratica standard.

L’interruzione del trattamento con CELSENTRI deve essere presa in considerazione in tutti i pazienti che presentano segni o sintomi di epatite acuta, in particolare se si sospetta un’ipersensibilità farmaco-correlata, o nei pazienti con aumento delle transaminasi epatiche associato a rash o ad altri sintomi sistemici di possibile ipersensibilità (ad es. rash con prurito, eosinofilia o IgE elevate).

Poiché sono disponibili dati molto limitati in pazienti con co-infezioni da epatite B/C, è necessario prestare particolare attenzione quando questi pazienti vengono trattati con CELSENTRI. In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B e/o C, vedere anche i relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.

Sono disponibili solo dati limitati su pazienti con ridotta funzionalità epatica e pertanto CELSENTRI deve essere utilizzato con cautela in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Compromissione renale: Nei pazienti con insufficienza renale grave trattati con inibitori delle proteasi (PI) potenziati e CELSENTRI può verificarsi un aumento del rischio di ipotensione posturale. Questo rischio è dovuto a potenziali incrementi delle concentrazioni massime di maraviroc quando in questi pazienti CELSENTRI viene somministrato insieme agli inibitori delle proteasi potenziati. Il rischio di ipotensione posturale è più elevato quando CELSENTRI viene somministrato insieme ad inibitori delle proteasi con effetto inibitorio più potente per il CYP3A4 (saquinavir/ ritonavir darunavir/ ritonavir lopinavir/ritonavir). I pazienti con funzionalità renale compromessa possono presentare frequentemente delle co-morbidità cardiovascolari e possono avere un rischio maggiore di eventi cardiovascolari causati dall’ipotensione posturale. Non sono stati effettuati studi in soggetti con grave compromissione renale in trattamento con inibitori potenti del CYP3A4. Gli aggiustamenti posologici si basano su modelli e simulazioni (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2).

Lecitina di soia: CELSENTRI contiene lecitina di soia. CELSENTRI non deve essere utilizzato se un paziente è ipersensibile alle arachidi o alla soia.

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Interazioni

Maraviroc è un substrato del citocromo P450 CYP3A4. La somministrazione concomitante di CELSENTRI con i medicinali che inducono il CYP3A4 può ridurre le concentrazioni di maraviroc ed i suoi effetti terapeutici. La somministrazione concomitante di CELSENTRI e medicinali che inibiscono il CYP3A4 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di maraviroc. Si raccomanda un aggiustamento della dose di CELSENTRI quando somministrato insieme agli inibitori e/o induttori del CYP3A4. Ulteriori dettagli sui medicinali somministrati insieme a CELSENTRI sono riportati di seguito (vedere Tabella 2).

Gli studi condotti sui microsomi epatici umani e sui sistemi enzimatici ricombinanti hanno evidenziato che maraviroc non inibisce alcuno dei principali enzimi P450 a concentrazioni clinicamente rilevanti (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4).

Maraviroc non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica del midazolam, sui contraccettivi orali etinilestradiolo e levonorgestrel o sul rapporto 6β-idrossicortisolo/cortisolo urinari e ciò suggerisce che non vi è né inibizione né induzione del CYP3A4 in vivo. Con concentrazioni più elevate di maraviroc non è possibile escludere una potenziale inibizione del CYP2D6. I dati in vitro e i dati clinici evidenziano che la probabilità che maraviroc possa modificare la farmacocinetica dei medicinali somministrati insieme a maraviroc è bassa.

La clearance renale rappresenta circa il 23 % della clearance totale di maraviroc quando maraviroc viene somministrato in assenza di inibitori del CYP3A4. Poiché sono coinvolti entrambi i processi passivo ed attivo, è possibile una competizione per l’eliminazione con altri principi attivi eliminati per via renale. Tuttavia, la somministrazione concomitante di CELSENTRI con tenofovir (substrato per l’eliminazione renale) e cotrimossazolo (contiene trimetoprim, un inibitore del trasporto cationico a livello renale) non ha evidenziato alcun effetto sulla farmacocinetica di maraviroc. Inoltre, la somministrazione concomitante di CELSENTRI e lamivudina/zidovudina non ha evidenziato un effetto di maraviroc sulla farmacocinetica di lamivudina (eliminata principalmente per via renale) o di zidovudina (metabolismo non-P450 e clearance renale). Gli studi in vitro indicano che maraviroc può inibire la glicoproteina-P nell’intestino e quindi alterare la biodisponibilità di alcuni medicinali.

Tabella 2. Interazioni e raccomandazioni posologiche con altri medicinali

Medicinali suddivisi per area terapeutica (dose di Celsentri utilizzata nello studio) Effetti sui livelli di farmaco Variazione della media geometrica, se non diversamente iindicato Raccomandazioni sulla somministrazione concomitante
Antinfettivi
Antiretrovirali
NRTI
Lamivudina 150 mg BID (maraviroc 300 mg BID) Lamivudina AUC12: ↔ 1,13 Lamivudina Cmax: ↔ 1,16 Le concentrazioni di maraviroc non sono state misurate; nessun effetto previsto Nessuna interazione significativa osservata/prevista. Celsentri 300 mg due volte al giorno e NRTI possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della posologia
Tenofovir 300 mg QD (maraviroc 300 mg BID) Maraviroc AUC12: ↔ 1,03 Maraviroc Cmax: ↔ 1,03 Le concentrazioni di tenofovir non sono state misurate; nessun effetto previsto
Zidovudina 300 mg BID (maraviroc 300 mg BID) Zidovudina AUC12: ↔ 0,98 Zidovudina Cmax: ↔ 0,92 Le concentrazioni di maraviroc non sono state misurate; nessun effetto previsto
Inibitori della Integrasi
Raltegravir 400 mg BID (maraviroc 300 mg BID) Maraviroc AUC12: ↓ 0,86 Maraviroc Cmax: ↓ Raltegravir AUC12: ↓ 0,63 Raltegravir Cmax: ↓ 0,67 Raltegravir C12: ↓ 0,72 Nessuna interazione clinicamente significativa osservata. Celsentri 300 mg due volte al giorno e raltegravir possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della posologia
NNRTI
Efavirenz 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID) Maraviroc AUC12: ↓ 0,55 Maraviroc Cmax: ↓ 0,49 Le concentrazioni di efavirenz non sono state misurate; nessun effetto previsto La dose di Celsentri deve essere aumentata a 600 mg due volte al giorno quando somministrato con efavirenz in assenza di un potente inibitore del CYP3A4. per la combinazione di efavirenz + PI vedere di seguito le raccomandazioni specifiche per questa associazione
Etravirina 200 mg BID (maraviroc 300 mg BID) Maraviroc AUC12: ↓ 0,47 Maraviroc Cmax: ↓ 0,40 Etravirina AUC12: ↔ 1,06 Etravirina Cmax: ↔ 1,08 Etravirina è approvata solo per l’impiego in associazione con gli inibitori delle proteasi potenziati. Per l’impiego in associazione a etravirina + PI, vedere di seguito
Nevirapina 200 mg BID (maraviroc 300 mg singola dose) Maraviroc AUC12: ↔ rispetto ai controlli storici Maraviroc Cmax: ↑ rispetto ai controlli storici Le concentrazioni di nevirapina non sono state misurate; nessun effetto previsto Il confronto con l’esposizione nei controlli storici suggerisce che Celsentri 300 mg due volte al giorno e nevirapina possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della posologia
PI
Atazanavir 400 mg QD (maraviroc 300 mg BID) Maraviroc AUC12: ↑ 3,57 Maraviroc Cmax: ↑ 2,09 Le concentrazioni di atazanavir non sono state misurate; nessun effetto previsto La dose di Celsentri deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno se somministrato con un PI; ad eccezione di quando associato a tipranavir/ritonavir o fosamprenavir/ritonavir, casi in cui la dose di Celsentri deve essere 300 mg BID. Maraviroc non altera in modo significativo i livelli dei PI
Atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID) Maraviroc AUC12: ↑ 4,88 Maraviroc Cmax: ↑ 2,67 Le concentrazioni di atazanavir/ritonavr non sono state misurate; nessun effetto previsto
Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg BID (maraviroc 300 mg BID) Maraviroc AUC12: ↑ 3,95 Maraviroc Cmax: ↑ 1,97 La concentrazioni di lopinavir/ritonavir non sono state misurate; nessun effetto previsto
Saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID (maraviroc 100 mg BID) Maraviroc AUC12: ↑ 9,77 Maraviroc Cmax: ↑ 4,78 Le concentrazioni di saquinavir/ritonavir non sono state misurate; nessun effetto previsto
Darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg BID (maraviroc 150 mg BID) Maraviroc AUC12: ↑ 4,05 Maraviroc Cmax: ↑ 2,29 Le concentrazioni di darunavir e ritonavir sono state in linea con i dato storici
Nelfinavir Sono disponibili dati limitati sulla co-somministrazione con nelfinavir. Nelfinavir è un inibitore del CYP3A4 e si prevede che aumenti le concentrazioni di maraviroc
Indinavir Sono disponibili dati limitati sulla co-somministrazione con indinavir. Indinavir è un inibitore del CYP3A4. l’analisi farmacocinetica di popolazione negli studi di fase 3 suggerisce che una riduzione della dose di maraviroc quando co-somministrato con indinavir consente un’appropriata esposizione a maraviroc
Fosamprenavir/ritonavir Fosamprenavir è considerato un inibitore moderato del CYP3A4. l’analisi farmacocinetica di popolazione suggerisce che non è necessario un aggiustamento della dose di maraviroc Celsentri 300 mg due volte al giorno e tipranavir/ritonavir o fosamprenavir/ritonavir possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della posologia
Tipranavir/ritonavir 500 mg/200 mg BID (maraviroc 150 mg BID) Maraviroc AUC12: ↔ 1,02 Maraviroc Cmax: ↔ 0,86 Le concentrazioni di tipranavir/ritonavir sono state il linea con i dati storici
NNRTI/PI
Efavirenz 600 mg QD + lopinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID (maraviroc 100 mg BID) Maraviroc AUC12:↑ 2,52 Maraviroc Cmax: ↑ 1,25 Le concentrazioni di efavirenz, lopinavir/ritonavir non sono state misurate; nessun effetto previsto La dose di Celsentri deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con efavirenz ed un PI (ad eccezione di fosamprenavie/ritonavir, caso in cui la dose deve essere 300 mg due volte al giorno o tipranavir/ritonavir, caso in cui la dose deve essere 600 mg due volte al giorno)
Efavirenz 600 mg QD + saquinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg BID (maraviroc 100 mg BID) Maraviroc AUC12: ↑ 5,00 Maraviroc Cmax: ↑ 2,26 Le concentrazioni di efavirenz, saquinavir/ritonavir non sono state misurate; nessun effetto previsto
Efavirenz e atazanavir/ritonavir (maraviroc 150 mg BID) Non sono stati studiati. In base all’entità dell’inibizione da parte di atazanavir/ritonavir o duranavir/ritonavir in assenza di efavirenz si prevede un aumento dell’esposizione
Etravirina e darunavir/ritonavir (maraviroc 150 mg BID) Maraviroc AUC12: ↑ 3,10 Maraviroc Cmax: ↑ 1,77 Etravirina AUC12: ↔ 1,00 Etravirina Cmax: ↔ 1,08 Etravirina C12: ↓ 0,81 Darunavir AUC12: ↓ 0,86 Darunavir Cmax: ↔ 0,96 Darunavir C12: ↓ 0,77 Ritonavir AUC12: ↔ 0,93 Ritonavir Cmax: ↔ 1,02 Ritonavir C12: ↓ 0,74 La dose di Celsentri deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno quando somministrato con etravirina ed un PI (ad eccezione di fosamprenavir/ritonavir, caso in cui la dose deve essere 300 mg due volte al giorno)
Etravirina e lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir o atazanavir/ritonavir Non sono stati studiati. In base all’entità dell’inibizione da parte di lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritonavir o atazanavir/ritonavir in assenza di etravirina, si prevede un aumento dell’esposizione
Antibiotici
Sulfametossazolo/trimetoprim 800 mg/160 mg BID (maraviroc 300 mg BID) Maraviroc AUC12: ↔ 1,11 Maraviroc Cmax: ↔ 1,19 Le concentrazioni di sulfametossazolo/trimetoprim non sono state misurate; nessun effetto previsto Celsentri 300 mg due volte al giorno e sulfametossazolo/trimetoprim possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della posologia
Rifampicina 600 mg QD (maraviroc 100 mg BID) Maraviroc AUC: ↓ 0,37 Maraviroc Cmax: ↓ 0,34 Le concentrazioni di rifampicina non sono state misurate; nessun effetto previsto La dose di Celsentri deve essere aumentata a 600 mg due volte al giorno quando somministrato con rifampicina in assenza di un inibitore potente del CYP3A4. Questo aggiustamento della posologia non è stato studiato in pazienti HIV. Vedere anche paragrafo 4.4
Rifampicina + efavirenz La combinazione con due induttori non è stata studiata. Può esservi il rischio di livelli sub ottimali, con il rischio di perdita della risposta virologica e lo sviluppo di resistenza L’uso concomitante di Celsentri e rifampicina + efavirenz non è raccomandato
Rifabutina + PI Non sono stati studiati. La rifabutina è considerata un induttore più debole della rifampicina. Quando la rifabutina viene associata agli inibitori delle proteasi che sono inibitori potenti del CYP3A4 si prevede un effetto netto su maraviroc La dose di Celsentri deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno quando somministrato con rifabutina ed un PI (ad eccezione di tipranavir/ritonavir o fosamprenavir/ritonavie, casi in cui la dose deve essere di 300 mg due volte al giorno). Vedere anche paragrafo 4.4
Claritromicina, Telitromicina Non sono stati studiati, ma sono entrambi inibitori potenti del CYP3A4 ed è prevedibile che aumentino le concentrazioni di maraviroc La dose di Celsentri deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con claritromicina e telitromicina
Antimicotici
Chetoconazolo 400 mg QD (maraviroc 100 mg BID) Maraviroc AUC12: ↑ 5,00 Maraviroc Cmax: ↑ 3,38 Le concentrazioni di chetoconazolo non sono state misurate; nessun effetto previsto La dose di Celsentri deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con chetoconazolo
Itraconazolo Non è stato studiato. Itraconazolo è un inibitore potente del CYP3A4 ed è prevedibile che aumento l’esposizione a maraviroc La dose di Celsentri deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con itraconazolo
Fluconazolo Fluconazolo è considerato un inibitore moderato del CYP3A4. Gli studi di farmacocinetica di popolazione suggeriscono che non è necessario un aggiustamento della dose di maraviroc Celsentri 300 mg due volte al giorno deve essere somministrato con cautela quando co-somministrato con fluconazolo
Antivirali
Agenti HCV Interferone pegilato e ribavirina non sono stati studiati; non si prevede alcuna interazione Celsentri 300 mg due volte al giorno e interferone pegilato o ribavirina possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della posologia
Farmaci per la dipendenza
Metadone Non è stato studiato; nessuna interazione prevista Celsentri 300 mg due volte al giorno e metadone possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della posologia
Beprenorfina Non è stata studiata; nessuna interazione prevista Celsentri 300 mg due volte al giorno e buprenorfina possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della posologia
Farmaci ipolipemizzanti
Statine Non sono state studiate; nessuna interazione prevista Celsentri 300 mg due volte al giorno e le statine possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della posologia
Contraccettivi orali
Etinilestradiolo 30 mcg QD (maraviroc 100 m BID) Etinilestradiolo AUCt: ↔ 1,00 Etinilestradiolo Cmax: ↔ 0,99 Le concentrazioni di maraviroc non sono state misurate; nessuna interazione prevista Celsentri 300 mg due volte al giorno e etinilestradiolo possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della posologia
Levonorgestrel 150 mcg QD (maraviroc 100 mg BID) Levonorgestrel AUC12: ↔ 0,98 Levonorgestrel Cmax: ↔ 1,01 Le concentrazioni di maraviroc non sono state misurate; nessuna interazione prevista Celsentri 300 mg due volte al giorno e leevonorgestrel possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della posologia
Sedativi
Benzodiazepine
Midazolam 7,5 mg dose singola (maraviroc 300 mg BID) Midazolam AUC: ↔ 1,18 Midazolam Cmax: ↔ 1,21 Le concentrazioni di maraviroc non sono state misurate; nessuna interazione prevista Celsentri 300 mg due volte al giorno e midazolam possono essere co-somministrati senza un aggiustamento della posologia
Prodotti a base di erbe
Erba di San Giovanni È prevedibile che la somministrazione di maraviroc con l’erba di San Giovanni riduca considerevolmente le concentrazioni di maraviroc e determini livelli sub ottimali di maraviroc, causando una perdita della risposta virologica ed una possibile resistenza a maraviroc L’uso concomitante di maraviroc e l’erba di San Giovanni (hypericum perforatum) o di prodotti contenenti l’erba di San Giovanni non è raccomandato

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Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza di CELSENTRI si basa su 1.374 pazienti con infezione da HIV-1 trattati con almeno una dose di CELSENTRI nel corso degli studi clinici di fase 2b/3. Questi includono 426 pazienti già precedentemente trattati e 360 pazienti non precedentemente trattati che hanno ricevuto la dose raccamandata di 300 mg due volte al giorno ed altri 588 pazienti trattati e non trattati in precedenza che hanno ricevuto 300 mg una volta al giorno. La valutazione delle reazioni avverse correlate al trattamento si basa sui dati aggregati ottenuti da due studi di fase 2b/3 in pazienti adulti già precedentemente trattati (MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2) e da uno studio condotto in pazienti adulti non precedentemente trattati (MERIT) con infezione da virus HIV-1 CCR5-tropico (vedere paragrafi 4.4. e 5.1).

Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza negli studi di fase 2b/3 sono state nausea, diarrea, affaticamento e cefalea. Queste reazioni avverse sono state comuni (≥ 1/100, < 1/10). Le frequenze segnalate per questi eventi, come anche le percentuali di interruzione del trattamento a causa di qualsiasi reazione avversa, sono state simili nei pazienti in trattamento con CELSENTRI negli studi di fase 2b/3 e in quelli in terapia con il farmaco di confronto.

Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100) e raro (≥1/10.000, <1/1.000). Le reazioni avverse e le alterazioni dei parametri di laboratorio di seguito riportate non sono aggiustate per l’esposizione. Nella seguente tabella sono riportate le reazioni avverse clinicamente importanti di intensità moderata o maggiore, che si sono verificate in pazienti in trattamento con CELSENTRI negli studi di fase 2b/3 con frequenze superiori a quelle osservate con il farmaco di confronto.

Tabella 3. Reazioni avverse clinicamente importanti di intensità moderata o maggiore che si sono verificate in pazienti in trattamento con CELSENTRI con frequenze superiori a quelle osservate con il farmaco di confronto

Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza
Infezioni e infestazioni Polmonite, candidiasi orale Non comune
Neoplasie benigne, maligne e non specificate (incluse cisti e polipi) Cancro del dotto biliare, linfoma diffuso a grandi cellule di tipo B, linfoma di Hodgkin, metastasi ossee, metastasi al fegato, metastasi del peritoneo, cancro nasofaringeo, carcinoma esofageo Raro
Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia Comune
Pancitopenia, granulocitopenia Raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia Comune
Disturbi psichiatrici Depressione, insonnia Comune
Patologie del sistema nervoso Convulsioni e disturbi convulsivi Non comune
Patologie cardiache Angina pectoris Raro
Patologie gastrointestinali Dolore addominale, flatulenza, nausea Comune
Patologie epatobiliari Aumento di alanina amino transferasi, aumento di aspartato aminotranferasi Comune
Iperbilirubinemia, aumento di gamma-glutamiltransferasi Non comune
Epatite tossica, insufficienza epatica, cirrosi epatica, aumento della alcalino-fosfatasi ematica Raro
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash Comune
Sindrome di Stevens-Johnson Raro
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Miosite, aumento della creatin-fosfochinasi ematica Non comune
Atrofia muscolare Raro
Patologie renali e urinarie Insufficienza renale, proteinuria Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Comune

*Le reazioni avverse riportate nella tabella 3 sono state considerate dagli sperimentatori come possibilmente correlate al farmaco in studio.

In pazienti con infezioni da HIV e grave immunodeficienza quando viene istituita la terapia antiretrovirale combinata (CART), può verificarsi una reazione infiammatoria alle infezioni opportunistiche asintomatiche o residue (vedere paragrafo 4.4). Alterazioni dei parametri di laboratorio.

La tabella 4 illustra l’incidenza ≥ 1% delle alterazioni di Grado 3-4 (Criteri ACTG) sulla base della variazione massima dei valori dei test di laboratorio, indipendentemente dai valori al basale.

Tabella 4: Incidenza ≥ 1% delle alterazioni di Grado 3-4 (Criteri ACTG) sulla base della variazione massima dei valori dei test di laboratorio, indipendentemente dai valori al basale negli studi MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2 (analisi dei dati aggregati, fino a 48 settimane)

Parametro di laboratorio Limite Celsentri 300 mg due volte e + OBT N=421* (%) OBT da solo N=207* (%)
Patologie epatobiliari
Aspartato amino transferasi > 5,0 x ULN 4,8 2,9
Alanina aminotranferasi > 5,0 x ULN 2,6 3,4
Bilirubina totale > 5,0 x ULN 5,5 5,3
Patologie gastrointestinali
Amilasi > 2,0 x ULN 5,7 5,8
Lipasi > 2,0 x ULN 4,9 6,3
Patologie del sistema emolinfopoietico
Conta totale dei neutrofili < 750/mm3 4,3 1,9

ULN: Limite normale superiore

* Percentuale basata sul totale dei pazienti valutati per ogni parametro di laboratorio

Nei pazienti non precedentemente trattati, l’incidenza delle alterazioni di laboratorio di grado 3 e 4 avvalendosi dei criteri ACTG è stata simile tra i gruppi di trattamento con CELSENTRI ed efavirenz. Casi di osteonecrosi sono stati segnalati in particolare in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, in pazienti con malattia HIV avanzata o esposti ad un trattamento a lungo termine con terapia antiretrovirale combinata (CART). La frequenza di questo evento non è nota (vedere paragrafo 4.4.).

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Gravidanza e allattamento

Non sono disponibili dati clinici significativi sull’esposizione in gravidanza. Gli studi su ratti e conigli hanno evidenziato tossicità riproduttiva ad esposizioni elevate. La principale attività farmacologica (affinità per il recettore CCR5) era limitata in queste specie (vedere paragrafo 5.3). CELSENTRI deve essere utilizzato in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale per il feto.

Gli studi sui ratti durante l’allattamento indicano che maraviroc viene ampiamente escreto nel latte materno. L’attività farmacologica primaria (affinità per il recettore CCR5) in queste specie era limitata. Non è noto se maraviroc venga escreto nel latte umano. Le madri devono essere informate che non devono allattare se sono in terapia con CELSENTRI, poiché c’è il rischio di trasmissione del virus HIV e di qualunque possibile effetto indesiderato al neonato in allattamento.

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Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

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Questo farmaco disponibile in altre 2 forme farmaceutiche:


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Ultima modifica: 19-09-2013
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