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ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

ATRIPLA

30CPR RIV600+200+245MG

GILEAD SCIENCES Srl

Descrizione prodotto

ATRIPLA*30CPR RIV600+200+245MG

Principio attivo

EFAVIRENZ/EMTRICITABINA/TENOFOVIR DISOPROXIL

Forma farmaceutica

COMPRESSE RIVESTITE

ATC livello 3

ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA

Tipo prodotto

FARMACO OSPED. ESITABILE

Prezzo al pubblico

1084.36


Codice ATC livello 5:
J05AR06

Codice AIC:
38307017


Non contiene glutine
Non contiene lattosio
Uso veterinario o entrambi


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Indicazioni terapeutiche

Atripla è una combinazione a dose fissa di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. È indicato per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) negli adulti di età pari o superiore ai 18 anni con soppressione virologica a livelli di HIV-1 RNA <50 copie/ml per più di tre mesi con la terapia antiretrovirale di combinazione in corso. I pazienti non devono aver manifestato fallimenti virologici con qualsiasi terapia antiretrovirale precedente e prima dell’inizio del primo regime antiretrovirale non devono essere stati portatori di ceppi virali con mutazioni conferenti resistenza significativa ad uno qualsiasi dei tre componenti contenuti in Atripla (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

La dimostrazione dei benefici di Atripla è principalmente basata sui dati a 48 settimane di uno studio clinico nel quale pazienti con soppressione virologica stabile in terapia antiretrovirale di combinazione sono passati al trattamento con Atripla (vedere paragrafo 5.1). Non sono attualmente disponibili dati derivati da studi clinici con Atripla in pazienti non pretrattati o in pazienti intensamente pretrattati.

Non sono disponibili dati che supportino l’uso di Atripla in combinazione con altri antiretrovirali.

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Composizione

Ogni compressa rivestita con film contiene 600 mg di efavirenz, 200 mg di emtricitabina e 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato).

Eccipiente(i): ogni compressa rivestita con film contiene 1 mmol (23,6 mg) di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Nucleo della compressa:

croscarmellosa sodica;

idrossipropilcellulosa;

magnesio stearato (E572);

cellulosa microcristallina (E460);

sodio laurilsolfato.

Film di rivestimento:

ossido di ferro nero;

ossido di ferro rosso;

macrogol 3350;

poli(vinil alcool);

talco;

biossido di titanio (E171).

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Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Atripla non deve essere assunto da pazienti affetti da grave compromissione della funzionalità epatica (CPT di classe C) (vedere paragrafo 5.2).

Atripla non deve essere somministrato in concomitanza con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o con gli alcaloidi della segale cornuta (ad es. ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina), poiché la competizione per il citocromo P450 (CYP) 3A4 da parte di efavirenz può inibire il metabolismo e creare potenziali effetti indesiderati gravi e/o fatali (ad es. aritmie cardiache, sedazione prolungata o depressione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).

Efavirenz riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo mentre a sua volta il voriconazolo aumenta, in modo altrettanto significativo, le concentrazioni plasmatiche di efavirenz. Dal momento che Atripla è un prodotto di combinazione a dose fissa, la dose di efavirenz non può essere modificata; pertanto, voriconazolo e Atripla non devono essere somministrati congiuntamente (vedere paragrafo 4.5).

Le preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere usate mentre si assume Atripla per non rischiare la diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e la diminuzione dell’effetto clinico di efavirenz (vedere paragrafo 4.5).

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Posologia

La terapia deve essere avviata da un medico con esperienza nel campo dell’infezione da HIV.

Posologia

Adulti

La dose raccomandata di Atripla è di una compressa, assunta per via orale, una volta al giorno.

Se il paziente dimentica una dose di Atripla entro 12 ore dall’ora abituale di assunzione, deve assumere Atripla al più presto e proseguire con lo schema di dosaggio abituale. Se il paziente dimentica una dose di Atripla per oltre 12 ore ed è quasi l’ora della dose successiva, non deve assumere la dose dimenticata e proseguire semplicemente con lo schema di dosaggio abituale.

Se il paziente vomita entro 1 ora dall’assunzione di Atripla, deve assumere un’altra compressa. Se il paziente vomita oltre 1 ora dopo l’assunzione di Atripla, non è necessario che assuma un’ulteriore dose.

Si raccomanda di assumere Atripla a stomaco vuoto, dal momento che l’assunzione di cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz e comportare un aumento nella frequenza di reazioni avverse (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Per migliorare la tollerabilità ad efavirenz riguardo agli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso, si consiglia la somministrazione del medicinale al momento di coricarsi (vedere paragrafo 4.8).

Si prevede che l’esposizione a tenofovir sia ridotta di circa il 35% dopo somministrazione di Atripla a stomaco vuoto, rispetto all’assunzione del componente singolo tenofovir disoproxil fumarato con un pasto (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con soppressione virologica, ci si attende che la rilevanza clinica di tale riduzione sia limitata (vedere paragrafo 5.1). Si attendono ulteriori dati sul significato clinico della riduzione dell’esposizione farmacocinetica.

Nel caso in cui fosse indicata l’interruzione della terapia per uno dei componenti di Atripla, o nel caso in cui fosse necessario un adattamento della dose, sono disponibili formulazioni separate di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. Si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.

In caso di interruzione della terapia con Atripla, è necessario tenere presente la lunga emivita di efavirenz (vedere paragrafo 5.2) e la lunga emivita intracellulare di tenofovir ed emtricitabina. A causa della variabilità interpaziente di questi parametri e del rischio che si sviluppi resistenza, devono essere consultate le linee guida terapeutiche per il trattamento dell’HIV, tenendo anche presente il motivo di interruzione del trattamento.

Adattamento della dose

In caso di somministrazione congiunta di Atripla e rifampicina a pazienti di peso pari o superiore a 50 kg, si può prendere in considerazione una dose supplementare di 200 mg/die (800 mg in totale) di efavirenz (vedere paragrafo 4.5).

Popolazioni speciali

Anziani

Atripla deve essere somministrato con cautela ai pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza renale

L’uso di Atripla non è raccomandato nei pazienti con moderata o grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina (CrCl) < 50 ml/min). Nei pazienti con moderata o grave compromissione della funzionalità renale è richiesto un adattamento degli intervalli di dose di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, adattamento che non può essere ottenuto con la compressa della combinazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione della funzionalità epatica

La farmacocinetica di Atripla non è stata studiata nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. I pazienti affetti da malattie epatiche di grado lieve (Child-Pugh-Turcotte (CPT), di classe A) possono essere trattati con la dose di Atripla normalmente raccomandata (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). I pazienti devono essere accuratamente tenuti sotto controllo per eventuali reazioni avverse, specialmente per i sintomi a carico del sistema nervoso correlati ad efavirenz (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Se la terapia con Atripla viene interrotta in pazienti co-infetti da HIV e HBV, questi pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo per rilevare esacerbazioni dell’epatite (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Atripla nei bambini al di sotto di 18 anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.2).

Modo di somministrazione

Le compresse di Atripla devono essere inghiottite intere con acqua, una volta al giorno.

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Avvertenze e precauzioni

Co-omministrazione con altri medicinali

In quanto medicinale a combinazione fissa, Atripla non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti gli stessi principi attivi, emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato. Atripla non deve essere co-somministrato con medicinali contenenti efavirenz a meno che non sia necessario per l’adattamento della dose, ad esempio con rifampicina (vedere paragrafo 4.2). A causa delle analogie con emtricitabina, Atripla non deve essere somministrato in concomitanza con altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere paragrafo 4.5). Atripla non deve essere somministrato con adefovir dipivoxil.

La somministrazione congiunta di Atripla e didanosina non è raccomandata poiché l’esposizione alla didanosina aumenta significativamente in seguito a somministrazione congiunta di tenofovir disoproxil fumarato, che può aumentare il rischio di eventi avversi correlati alla didanosina (vedere paragrafo 4.5). Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza e l’efficacia di Atripla in combinazione con altri antiretrovirali.

Passaggio da un regime antiretrovirale contenente PI

I dati attualmente disponibili indicano che nei pazienti con regime antiretrovirale contenente PI, il passaggio ad Atripla può comportare una riduzione della risposta alla terapia (vedere paragrafo 5.1). Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per rialzi della carica virale e, dal momento che il profilo di sicurezza di efavirenz differisce da quello degli inibitori della proteasi, per le reazioni avverse.

Infezioni opportunistiche

I pazienti che ricevono Atripla o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicazioni dell’infezione da HIV, e pertanto devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all’HIV.

Trasmissione dell’HIV

I pazienti devono essere informati che non esistono prove che le terapie antiretrovirali, Atripla inclusa, possano prevenire il rischio di trasmissione dell’HIV ad altri attraverso rapporti sessuali o contaminazione sanguigna. Si deve continuare ad usare precauzioni appropriate.

Effetti del cibo

La somministrazione di Atripla con il cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz (vedere paragrafo 5.2) e portare ad un aumento della frequenza delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di assumere Atripla a stomaco vuoto, preferibilmente al momento di coricarsi.

Malattia epatica

La farmacocinetica, la sicurezza e l’efficacia di Atripla non sono state dimostrate in pazienti con significative patologie epatiche di base (vedere paragrafo 5.2). Atripla è controindicato in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3) e non è raccomandato in pazienti con moderata compromissione della funzionalità epatica. Poiché efavirenz è metabolizzato principalmente dal sistema del citocromo P450 (CYP450), si dovrà adottare cautela nella somministrazione di Atripla a pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica. Questi pazienti devono essere accuratamente tenuti sotto controllo per le reazioni avverse legate ad efavirenz, specialmente per quanto riguarda i sintomi a carico del sistema nervoso. A intervalli regolari vanno eseguiti gli esami di laboratorio per la valutazione di malattie epatiche (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti con una disfunzione epatica preesistente, epatite cronica attiva compresa, mostrano una frequenza più elevata di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere controllati in base alla pratica clinica corrente. Nel caso di prove di peggioramento della malattia epatica o di persistente aumento delle transaminasi sieriche che superi di 5 volte i limiti superiori della norma, il beneficio del proseguimento della terapia con Atripla deve essere valutato alla luce del rischio potenziale di una tossicità epatica significativa. In questi pazienti, occorre considerare la sospensione o l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.8).

Inoltre, si raccomanda il controllo degli enzimi epatici nei pazienti trattati con altri medicinali associati a tossicità epatica.

Eventi epatici

I casi post-marketing segnalati di insufficienza epatica hanno anche riguardato pazienti senza malattia epatica preesistente o altri fattori di rischio evidenti (vedere paragrafo 4.8). In tutti i pazienti, indipendentemente dalla preesistenza di disfunzione epatica o di altri fattori di rischio, deve essere preso in considerazione il controllo degli enzimi epatici.

Pazienti con HIV e co-infezione con virus dell’epatite B (HBV) o C (HCV)

I pazienti con epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con terapia di combinazione antiretrovirale presentano un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali.

I medici devono fare riferimento alle attuali linee guida terapeutiche per il trattamento ottimale dell’infezione da HIV in pazienti co-infetti da HBV.

In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C, si rimanda anche al relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.

La sicurezza e l’efficacia di Atripla non sono state studiate per il trattamento dell’infezione cronica da HBV. Emtricitabina e tenofovir, individualmente e in combinazione, sono risultati attivi contro il virus HBV in studi di farmacodinamica (vedere paragrafo 5.1). La limitata esperienza clinica suggerisce che emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato abbiano un’attività anti-HBV quando usati in combinazione nella terapia antiretrovirale di combinazione per controllare l’infezione da HIV. Nei pazienti co-infetti con HIV e HBV, l’interruzione della terapia con Atripla può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell’epatite. I pazienti co-infetti da HIV e HBV che hanno interrotto la somministrazione di Atripla, devono essere tenuti sotto stretto controllo, con un follow up sia clinico che di laboratorio, per almeno quattro mesi dopo l’interruzione del trattamento con Atripla. Se appropriato, può essere giustificata la ripresa della terapia per l’epatite B. Nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, l’interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto l’esacerbazione dell’epatite post-trattamento può condurre a scompenso epatico.

Sintomi psichiatrici

Nei pazienti trattati con efavirenz sono state riportate reazioni avverse a livello psichiatrico. Pazienti con una storia di disturbi psichiatrici sembrano essere a rischio maggiore di presentare gravi reazioni avverse di tipo psichiatrico. In particolare, la depressione grave è stata più comune nei pazienti con una storia di depressione. Sono stati anche segnalati casi post-marketing di grave depressione, morte per suicidio, episodi deliranti e comportamento psicotico. I pazienti devono essere avvertiti che se riscontrano sintomi quali depressione grave, psicosi o ideazione suicidaria, devono contattare immediatamente il medico per valutare la possibilità che questi sintomi siano correlati all’uso di efavirenz e, in questo caso, stabilire se il rischio di continuare la terapia sia maggiore rispetto ai benefici (vedere paragrafo 4.8).

Sintomi a carico del sistema nervoso

In studi clinici su pazienti che ricevevano 600 mg di efavirenz al giorno sono stati frequentemente riportati effetti indesiderati comprendenti tra l’altro: capogiri, insonnia, sonnolenza, diminuzione della concentrazione e sogni anomali. La comparsa di capogiri è stata osservata anche in studi clinici condotti con emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. La comparsa di cefalea è stata osservata in studi clinici con emtricitabina (vedere paragrafo 4.8). I sintomi a carico del sistema nervoso associati a efavirenz in genere iniziano durante il primo o il secondo giorno di terapia e solitamente terminano dopo le prime 2-4 settimane. I pazienti devono essere informati che se questi sintomi comunemente riscontrati dovessero presentarsi è probabile che aumentino con il proseguimento della terapia e che non sono predittivi di una successiva comparsa di altri sintomi psichiatrici meno frequenti.

Crisi convulsive

Nei pazienti trattati con efavirenz sono state osservate convulsioni, in genere in soggetti che già presentavano una storia pregressa di crisi convulsive. Pazienti in trattamento concomitante con medicinali anticonvulsivi metabolizzati principalmente nel fegato, quali fenitoina, carbamazepina e fenobarbital, possono richiedere controlli periodici dei livelli plasmatici. In uno studio di interazione farmacologica, le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina sono diminuite quando la carbamazepina è stata somministrata in associazione a efavirenz (vedere paragrafo 4.5). Bisogna usare cautela con tutti i pazienti con storia di crisi convulsive.

Compromissione della funzionalità renale

Atripla non è raccomandato in pazienti con moderata o grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). Un adattamento della dose di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato è richiesto in pazienti con compromissione della funzionalità renale moderata o grave, adattamento che non può essere ottenuto con le compresse della combinazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). L’uso di Atripla deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici. Se l’uso concomitante di Atripla e di agenti nefrotossici (ad es. aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir, interleukina-2) è inevitabile, la funzionalità renale deve essere monitorata settimanalmente (vedere paragrafo 4.5).

Con l’impiego di tenofovir disoproxil fumarato nella pratica clinica sono stati riportati casi di insufficienza renale, compromissione della funzionalità renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8).

Si raccomanda di misurare la clearance della creatinina in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia con Atripla e di monitorare la funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) ogni quattro settimane durante il primo anno e ogni tre mesi in seguito. In pazienti a rischio di disfunzione renale o con una storia di disfunzione renale, inclusi i pazienti con precedenti esperienze di eventi renali durante il trattamento con adefovir dipivoxil, la funzionalità renale deve essere monitorata più di frequente.

Se il fosfato sierico è < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o se la clearance della creatinina risulta < 50 ml/min in un paziente che assume Atripla, la funzionalità renale deve essere valutata nuovamente entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio nel sangue, di potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale). Poiché Atripla è un farmaco di combinazione e poiché l’intervallo di dosaggio dei singoli componenti non può essere modificato, il trattamento con Atripla deve essere interrotto nei pazienti con valori confermati di clearance della creatinina < 50 ml/min o con decrementi del fosfato sierico a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Nel caso in cui fosse indicata l’interruzione della terapia per uno dei componenti di Atripla, o nel caso in cui fosse necessario un adattamento di dose, sono disponibili formulazioni separate di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato.

Ossa

In uno studio controllato condotto per 144 settimane, in cui tenofovir disoproxil fumarato è stato comparato con stavudina in combinazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti non pretrattati con antiretrovirali, sono state osservate lievi diminuzioni della densità minerale ossea nell’anca e nella colonna vertebrale in entrambi i gruppi. Le diminuzioni della densità minerale ossea nella spina dorsale e le variazioni dal basale nei bio-marker ossei sono state significativamente superiori nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato alla 144a settimana. Le diminuzioni della densità minerale ossea nell’anca sono state significativamente più elevate in questo gruppo fino alla 96a settimana. Tuttavia, non è stato rilevato un aumento del rischio di fratture o l’evidenza di rilevanti anomalie delle ossa dopo 144 settimane di trattamento.

Le anomalie delle ossa (che raramente conducono a fratture) possono essere associate a tubulopatia renale prossimale (vedere paragrafo 4.8). Se si sospettano anomalie delle ossa si deve richiedere un consulto appropriato.

Reazioni cutanee

In associazione ai singoli componenti di Atripla, sono stati segnalati rash cutanei da lievi a moderati. I rash associati ai componenti di efavirenz scompaiono solitamente durante il proseguimento della terapia. Per renderli più tollerabili e accelerarne la risoluzione, si può far uso di opportuni antistaminici e/o corticosteroidi. In meno dell’1% dei pazienti trattati con efavirenz sono stati segnalati rash grave associato a vescicole, desquamazione umida o ulcerazione (vedere paragrafo 4.8). L’incidenza dei casi di eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson è stata dello 0,1% circa. La terapia con Atripla deve essere sospesa in pazienti con rash gravi associati a pustole, desquamazione, affezione delle mucose o febbre. La casistica di pazienti trattati con efavirenz che abbiano in precedenza interrotto altri antiretrovirali della classe degli NNRTI è limitata. Atripla non è raccomandato nei pazienti che hanno manifestato una reazione cutanea potenzialmente fatale (ad es. sindrome di Stevens-Johnson) durante l’assunzione di un NNRTI.

Acidosi lattica

È stata riferita acidosi lattica, solitamente associata a steatosi epatica, in relazione all’uso di analoghi nucleosidici. I primi sintomi (iperlattatemia sintomatica) comprendono sintomi digestivi benigni (nausea, vomito e dolori addominali), malessere aspecifico, perdita dell’appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione accelerata e/o profonda) o sintomi neurologici (inclusa debolezza motoria). L’acidosi lattica ha un elevato tasso di mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale. L’acidosi lattica si è verificata in genere dopo pochi o diversi mesi di trattamento.

Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto nel caso in cui si verifichi iperlattatemia sintomatica e acidosi metabolica/lattica, epatomegalia progressiva o innalzamento rapido dei livelli di aminotransferasi.

Occorre prestare cautela nella somministrazione di analoghi nucleosidici a pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti di una patologia epatica e steatosi epatica (inclusa l’assunzione di alcuni tipi di medicinali e alcool). I pazienti con co-infezione da epatite C e trattati con alfa-interferone e ribavirina possono essere particolarmente a rischio.

I pazienti che presentano un rischio maggiore devono essere seguiti attentamente.

Lipodistrofia

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. È stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della transcrittasi inversa. Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e delle alterazioni metaboliche associate. L’esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi sierici e della glicemia a digiuno. Le alterazioni del metabolismo lipidico devono essere trattate in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8).

Disfunzione mitocondriale

È stato dimostrato, sia in vivo che in vitro, che analoghi nucleosidici e nucleotidici causano livelli variabili di danno mitocondriale. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti ad analoghi nucleosidici, in utero e/o dopo la nascita. I principali eventi avversi riportati sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia), alterazioni metaboliche (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono spesso transitori. Sono stati riportati come episodi tardivi alcune alterazioni neurologiche (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se le alterazioni neurologiche siano transitorie o permanenti. Per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici o nucleotidici, anche se HIV negativo, deve essere eseguito un follow up clinico e di laboratorio e, nel caso di segni o sintomi rilevanti, un esame completo per rilevare possibili disfunzioni mitocondriali. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Pazienti con HIV-1 che presentano mutazioni

Atripla deve essere evitato in pazienti che presentano ceppi HIV-1 con la mutazione K65R, M184V/I o K103N (vedere paragrafi 4.1 e 5.1).

Anziani

Atripla non è stato studiato nei pazienti di età superiore a 65 anni. È più probabile che i pazienti anziani abbiano una funzione epatica o renale ridotta, pertanto Atripla deve essere usato con cautela nel trattamento di questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Eccipienti

Questo medicinale contiene 1 mmol (23,6 mg) di sodio per dose, fattore da tenere in considerazione in persone con ridotta funzionalità renale o che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

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Interazioni

Non sono stati effettuati studi di interazione farmacologica con Atripla. Poiché Atripla contiene efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, qualsiasi interazione che sia stata osservata con questi principi attivi può anche verificarsi con Atripla. Sono stati effettuati studi di interazione con questi principi attivi solo negli adulti.

In quanto farmaco a combinazione fissa, Atripla non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti uno qualsiasi dei principi attivi efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil (come fumarato). Atripla non deve essere co-somministrato con medicinali contenenti efavirenz a meno che non sia necessario per l’adattamento della dose, ad esempio con rifampicina (vedere paragrafo 4.2). A causa dell’analogia con emtricitabina, Atripla non deve essere somministrato in concomitanza con altri analoghi della citidina, come lamivudina. Atripla non deve essere somministrato con adefovir dipivoxil.

Efavirenz è un induttore in vivo del CYP3A4, CYP2B6 e UGT1A1. I composti substrati di questi enzimi possono avere concentrazioni plasmatiche ridotte quando somministrati in associazione con efavirenz. Efavirenz può esercitare un’induzione su CYP2C19 e CYP2C9; è stata tuttavia osservata in vitro anche un’inibizione e l’effetto netto della co-somministrazione con substrati di questi enzimi non è chiaro (vedere paragrafo 5.2).

L’esposizione a efavirenz può essere aumentata quando viene assunto con medicinali (ad esempio ritonavir) o alimenti (come ad es. succo di pompelmo) che inibiscono l’attività di CYP3A4 o CYP2B6. I composti che inducono questi enzimi possono causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di efavirenz.

Studi in vitro e studi di farmacocinetica clinica hanno dimostrato che il potenziale di interazioni mediate da CYP450 fra emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato ed altri medicinali è basso.

Interazione con il test per cannabinoidi

Efavirenz non si lega ai recettori dei cannabinoidi. Sono stati segnalati risultati falsi positivi al test per la presenza di cannabinoidi nelle urine di volontari non infetti ai quali era stato somministrato efavirenz. I risultati falsi positivi ai test sono stati osservati solo con il metodo CEDIA DAU Multi-Level THC, usato per lo screening, e non sono stati osservati con altri metodi per la ricerca dei cannabinoidi, inclusi i test utilizzati per la conferma di risultati positivi.

Controindicazioni all’uso concomitante

Atripla non deve essere somministrato contemporaneamente a terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil, o agli alcaloidi della segale cornuta (ad es. ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) in quanto l’inibizione del loro metabolismo può portare ad eventi gravi che mettono in pericolo la vita del paziente (vedere paragrafo 4.3).

Voriconazolo: la somministrazione congiunta di dosi standard di efavirenz e voriconazolo è controindicata. Dal momento che Atripla è un prodotto di combinazione a dose fissa, la dose di efavirenz non può essere modificata; pertanto, voriconazolo e Atripla non devono essere somministrati congiuntamente (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 1).

Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum): la somministrazione congiunta di Atripla ed erba di S. Giovanni o preparazioni erboristiche contenenti erba di S. Giovanni è controindicata. I livelli plasmatici di efavirenz possono essere ridotti con l’uso concomitante di erba di S. Giovanni, per via dell’induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci e/o delle proteine di trasporto da parte dell’erba di S. Giovanni. Se un paziente sta già assumendo erba di S. Giovanni, ne deve interrompere l’assunzione; il medico deve controllare la carica virale e, se possibile, i livelli di efavirenz. I livelli di efavirenz possono aumentare quando si interrompe l’assunzione dell’erba di S. Giovanni. L’effetto induttore dell’erba di S. Giovanni può persistere per almeno due settimane dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.3).

Uso concomitante non raccomandato

Atazanavir/ritonavir: non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni di dosaggio per atazanavir/ritonavir in combinazione con Atripla. Pertanto, la somministrazione congiunta di atazanavir/ritonavir ed Atripla non è raccomandata. (vedere Tabella 1).

Didanosina: la somministrazione congiunta di Atripla e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 1).

Medicinali eliminati per via renale: poiché emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente attraverso i reni, la somministrazione congiunta di Atripla e medicinali che riducono la funzionalità renale o che competono per secrezione tubulare attiva (ad es. cidofovir) può innalzare le concentrazioni sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o dei medicinali somministrati congiuntamente.

L’uso di Atripla deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici. Questi comprendono, tra l’altro: aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2 (vedere paragrafo 4.4).

Altre interazioni

Le interazioni tra i componenti di Atripla e gli inibitori delle proteasi, gli antiretrovirali diversi dagli inibitori delle proteasi e altri medicinali non antiretrovirali sono riportate nella seguente Tabella 1 (l’aumento è indicato come "↑", la diminuzione come "↓", nessuna variazione come "↔", due volte al giorno come "b.i.d.", una volta al giorno come "q.d.", una volta ogni 8 ore come "q8h"). Quando disponibili, gli intervalli di confidenza 90% sono riportati tra parentesi.

Tabella 1: Interazioni tra i singoli componenti di Atripla e altri medicinali

Medicinale, per campo d’impiego terapeutico Effetti sui livelli del farmaco Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con un intervallo di confidenza del 90% se disponibile (meccanismo) Raccomandazione relativa alla somministrazione congiunta con Atripla (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg)
ANTI-INFETTIVI
Antiretrovirali
Inibitori delle proteasi
Atazanavir/ritonavir/Tenofovir disoproxil fumarato (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.) Atazanavir: La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir ed Atripla non è raccomandata.
AUC: ↓ 25% (da ↓ 42 a ↓ 3)
Cmax: ↓ 28% (da ↓ 50 a ↑ 5)
Cmin: ↓ 26% (da ↓ 46 a ↑ 10)
La somministrazione congiunta di atazanavir/ritonavir e tenofovir è risultata in una maggiore esposizione a tenofovir. Concentrazioni maggiori di tenofovir possono potenziare gli eventi avversi associati a tenofovir, incluse le patologie renali.
Atazanavir/ritonavir/Efavirenz (400 mg q.d./100 mg q.d./600 mg q.d., tutti somministrati con cibo) Atazanavir/ritonavir/Efavirenz (400 mg q.d./200 mg q.d./600 mg q.d., tutti somministrati con cibo) Atazanavir (pm):
AUC: ↔* (da ↓ 9% a ↑ 10%)
Cmax: ↑ 17%* (da ↑ 8 a ↑27)
Cmin: ↓ 42%* (da ↓ 31 a ↓ 51)
Atazanavir (pm):
AUC: ↔*/** (da ↓ 10% a ↑ 26%)
Cmax: ↔*/** (da ↓ 5% a ↑ 26%)
Cmin: ↑ 12%*/** (da ↓ 16 a ↑ 49) (induzione del CYP3A4).
* Quando comparato ad atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg q.d. somministrati di sera senza efavirenz. Questa diminuzione della Cmin di atazanavir può contrastare negativamente l’efficacia di atazanavir.
** sulla base di confronti storici. La co-somministrazione di efavirenz con atazanavir/ritonavir non è raccomandata.
Atazanavir/ritonavir/Emtricitabina Interazione non studiata.
Darunavir/ritonavir/Efavirenz (300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./600 mg q.d.) * inferiore alle dosi raccomandate; si prevedono risultati simili con le raccomandate Darunavir: Atripla, in combinazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare una Cmin subottimale di darunavir. Se Atripla deve essere utilizzato in combinazione con darunavir/ritonavir, utilizzare per questi ultimi il regime 600/100 mg due volte al giorno. Darunavir/ritonavir devono essere utilizzati con cautela in combinazione con Atripla. Vedere ritonavir nella riga sotto. Il monitoraggio della funzionalità renale deve essere indicato in particolare nei pazienti con patologia di base sistemica o renale, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici.
AUC: ↓ 13%
Cmin: ↓ 31%
(induzione del CYP3A4)
Efavirenz:
AUC: ↑ 21%
Cmin: ↑ 17%
(inibizione del CYP3A4)
Darunavir/ritonavir/Tenofovir disoproxil fumarato (300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./300 mg q.d.) * inferiore alla dose raccomandata Darunavir:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 22%
Cmin: ↑ 37%
Darunavir/ritonavir/Emtricitabina Interazione non studiata. In base alle differenti vie di eliminazione, non è prevista alcuna interazione.
Fosamprenavir/ritonavir/Efavirenz (700 mg b.i.d./100 mg b.i.d./600 mg q.d.) Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa. Atripla e fosamprenavir/ritonavir possono essere somministrati congiuntamente senza adattamento della dose. Vedere ritonavir nella riga sotto.
Fosamprenavir/ritonavir/ Emtricitabina Interazione non studiata.
Fosamprenavir/ritonavir/ Tenofovir disoproxil fumarato Interazione non studiata.
Indinavir/Efavirenz (800 mg q8h/200 mg q.d.) Efavirenz: Non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni per il dosaggio di indinavir con Atripla. Anche se il significato clinico di concentrazioni ridotte di indinavir non è stato ancora stabilito, è necessario considerare l’entità delle interazioni farmacocinetiche osservate quando si sceglie un regime che contenga sia efavirenz, un componente di Atripla, che indinavir.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Indinavir:
AUC: ↓ 31% (da ↓ 8 a ↓ 47)
Cmin: ↓ 40%
Una riduzione simile nell’esposizione di indinavir è stata osservata quando indinavir 1.000 mg q8h è stato somministrato con efavirenz 600 mg q.d.
(induzione del CYP3A4)
Per la somministrazione congiunta di efavirenz con bassi dosaggi di ritonavir in combinazione con un inibitore delle proteasi, vedere il paragrafo seguente relativo a ritonavir.
Indinavir/Emtricitabina (800 mg q8h/200 mg q.d.) Indinavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Emtricitabina:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Indinavir/Tenofovir disoproxil fumarato (800 mg q8h/300 mg q.d.) Indinavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Lopinavir/ritonavir/Tenofovir disoproxil fumarato (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.) Lopinavir/Ritonavir: Non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni per il dosaggio di lopinavir/ritonavir con Atripla. La somministrazione congiunta di lopinavir/ritonavir ed Atripla non è raccomandata.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 32% (da ↑ 25 a ↑ 38)
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 51% (da ↑ 37 a ↑ 66)
Concentrazioni più alte di tenofovir potrebbero potenziare gli eventi avversi associati all’uso di tenofovir, incluse le patologie renali.
Lopinavir/ritonavir capsule molli o soluzione orale/Efavirenz Sostanziale diminuzione dell’esposizione a lopinavir, che richiede un adattamento di dosaggio per lopinavir/ritonavir. Quando usati in combinazione con efavirenz e due NRTI, 533/133 mg di lopinavir/ritonavir (capsule molli) due volte al giorno hanno portato a concentrazioni plasmatiche di lopinavir simili a quelle con lopinavir/ritonavir (capsule molli) 400/100 mg prese due volte al giorno senza efavirenz (dati storici).
Lopinavir/ritonavir compresse/Efavirenz (400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.) Concentrazioni di lopinavir: ↓ 30-40%
Concentrazioni di lopinavir: simili a lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno senza efavirenz. Adattamenti di dosaggio di lopinavir/ritonavir sono necessari se somministrati con efavirenz. Per la somministrazione congiunta di efavirenz con bassi dosaggi di ritonavir, in combinazione con un inibitore delle proteasi, vedere il paragrafo seguente relativo a ritonavir. (500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.)
Lopinavir/ritonavir/Emtricitabina Interazione non studiata.
Ritonavir/Efavirenz (500 mg b.i.d./600 mg q.d.) Ritonavir: La somministrazione congiunta di ritonavir a dosi di 600 mg ed Atripla non è raccomandata. Quando Atripla è utilizzato con bassi dosaggi di ritonavir, si deve considerare la possibilità di un incremento dell’incidenza degli eventi avversi associati a efavirenz, dovuto alla possibile interazione farmacodinamica.
Mattino AUC: ↑ 18% (da ↑ 6 a ↑ 33)
Sera AUC: ↔
Mattino Cmax: ↑ 24% (da ↑ 12 a ↑ 38)
Sera Cmax: ↔
Mattino Cmin: ↑ 42% (da ↑ 9 a ↑ 86)
Sera Cmin: ↑ 24% (da ↑ 3 a ↑ 50)
Efavirenz:
AUC: ↑ 21% (da ↑ 10 a ↑ 34)
Cmax: ↑ 14% (da ↑ 4 a ↑ 26)
Cmin: ↑ 25% (da ↑ 7 a ↑ 46)
(inibizione del metabolismo ossidativo mediato da CYP).
Quando efavirenz è stato somministrato con 500 mg o 600 mg di ritonavir due volte al giorno, la combinazione non è stata ben tollerata (ad es. si sono verificati capogiri, nausea, parestesia e aumento dei livelli degli enzimi epatici). Non sono disponibili dati sufficienti sulla tollerabilità di efavirenz in combinazione con bassi dosaggi di ritonavir (100 mg una o due volte al giorno).
Ritonavir/Emtricitabina Interazione non studiata.
Ritonavir/Tenofovir disoproxil fumarato Interazione non studiata.
Saquinavir/ritonavir/Efavirenz Interazione non studiata. Per la somministrazione congiunta di efavirenz con bassi dosaggi di ritonavir in combinazione con un inibitore delle proteasi, vedere il paragrafo precedente relativo a ritonavir. Non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni per il dosaggio di saquinavir/ritonavir con Atripla. La somministrazione congiunta di saquinavir/ritonavir ed Atripla non è raccomandata. L’uso di Atripla in associazione con saquinavir come unico inibitore delle proteasi non è raccomandato.
Saquinavir/ritonavir/Tenofovir disoproxil fumarato Non si sono verificate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando tenofovir disoproxil fumarato è stato co-somministrato con saquinavir potenziato da ritonavir.
Saquinavir/ritonavir/Emtricitabina Interazione non studiata.
CCR5 antagonisti
Maraviroc/Efavirenz (100 mg b.i.d./600 mg q.d.) Maraviroc: Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per il medicinale che contiene maraviroc.
AUC12h: ↓ 45% (↓ 38 a ↓ 51)
Cmax: ↓ 51% (↓ 37 a ↓ 62)
Concentrazioni di efavirenz non misurate, nessun effetto previsto.
Maraviroc/Tenofovir disoproxil fumarato (300 mg b.i.d./300 mg q.d.) Maraviroc:
AUC12h: ↔
Cmax: ↔
Concentrazioni di tenofovir non misurate, nessun effetto previsto.
Maraviroc/Emtricitabina Interazione non studiata.
Inibitori dello strand transfer dell’integrasi
Raltegravir/Efavirenz (400 mg dose singola/-) Raltegravir: Atripla e raltegravir possono essere somministrati congiuntamente senza adattamento della dose.
AUC: ↓ 36%
C12h: ↓ 21%
Cmax: ↓ 36%
(induzione del UGT1A1)
Raltegravir/Tenofovir disoproxil fumarato (400 mg b.i.d./-) Raltegravir:
AUC: ↑ 49%
C12h: ↑ 3%
Cmax: ↑ 64%
(meccanismo di interazione non noto)
Tenofovir:
AUC: ↓ 10%
C12h: ↓ 13%
C max: ↓ 23%
Raltegravir/Emtricitabina Interazione non studiata.
NRTI e NNRTI
NRTI/Efavirenz Non sono stati effettuati studi specifici di interazione tra efavirenz e altri NRTI, ad eccezione di lamivudina, zidovudina e tenofovir disoproxil fumarato. Interazioni clinicamente rilevanti non sono state trovate e si ritiene che non esistano, perché gli NRTI vengono metabolizzati per via diversa da quella di efavirenz ed è improbabile che competano per gli stessi enzimi metabolici e per le stesse vie di eliminazione. Considerata la similarità tra lamivudina ed emtricitabina, un componente di Atripla, Atripla non deve essere somministrato in concomitanza con lamivudina (vedere paragrafo 4.4).
NNRTI/Efavirenz Interazione non studiata. Poiché l’uso di due NNRTI non si è dimostrato vantaggioso in termini di efficacia e sicurezza, la somministrazione congiunta di Atripla e di un altro NNRTI non è raccomandata.
Didanosina/Tenofovir disoproxil fumarato La somministrazione congiunta di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina comporta un aumento pari al 40-60% dell’esposizione sistemica alla didanosina che può aumentare il rischio di eventi avversi correlati alla didanosina. Sono stati riportati rari casi di pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali. La somministrazione congiunta di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina alla dose giornaliera di 400 mg è stata associata ad un decremento significativo della conta di cellule CD4, possibilmente dovuto ad un’interazione intracellulare che incrementa i livelli di didanosina fosforilata (attiva). La riduzione a 250 mg del dosaggio di didanosina co-somministrata con tenofovir disoproxil fumarato è stata associata ad un’alta percentuale di fallimenti virologici nell’ambito di molte combinazioni testate. La somministrazione congiunta di Atripla e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Didanosina/Efavirenz Interazione non studiata.
Didanosina/Emtricitabina Interazione non studiata.
Antibiotici
Claritromicina/Efavirenz (500 mg b.i.d./400 mg q.d.) Claritromicina: La rilevanza clinica di queste variazioni nei livelli plasmatici di claritromicina non è nota. Possono essere prese in considerazione eventuali alternative alla claritromicina (ad es. azitromicina). Altri antibiotici macrolidi, come l’eritromicina, non sono stati studiati in combinazione con Atripla.
AUC: ↓ 39% (da ↓ 30 a ↓ 46)
Cmax: ↓ 26% (da ↓ 15 a ↓ 35)
Claritromicina 14-idrossimetabolita:
AUC: ↑ 34% (da ↑ 18 a ↑ 53)
Cmax: ↑ 49% (da ↑ 32 a ↑ 69)
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 11% (da ↑ 3 a ↑ 19)
(induzione del CYP3A4)
Il 46% dei volontari non infetti che prendevano efavirenz e claritromicina ha manifestato rash cutanei.
Claritromicina/Emtricitabina Interazione non studiata.
Claritromicina/Tenofovir disoproxil fumarato Interazione non studiata.
Antimicobatterici
Rifabutina/Efavirenz (300 mg q.d./600 mg q.d.) Rifabutina: La dose giornaliera di rifabutina deve essere aumentata del 50% quando somministrata in concomitanza con Atripla. Si consideri l’eventualità di un raddoppiamento della dose di rifabutina nei regimi in cui la rifabutina viene somministrata due o tre volte alla settimana in combinazione con Atripla.
AUC: ↓ 38% (da ↓ 28 a ↓ 47)
Cmax: ↓ 32% (da ↓ 15 a ↓ 46)
Cmin: ↓ 45% (da ↓ 31 a ↓ 56)
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 12% (da ↓ 24 a ↑ 1)
(induzione del CYP3A4)
Rifabutina/Emtricitabina Interazione non studiata.
Rifabutina/Tenofovir disoproxil fumarato Interazione non studiata.
Rifampicina/Efavirenz (600 mg q.d./600 mg q.d.) Efavirenz: Quando Atripla è somministrata in associazione con rifampicina a pazienti di peso pari o superiore a 50 kg, una dose supplementare di 200 mg/die (800 mg in totale) di efavirenz può dare un’esposizione simile ad una dose giornaliera di 600 mg quando somministrato senza rifampicina. L’effetto clinico di tale aggiustamento della dose non è stato adeguatamente valutato. Nell’aggiustare la dose bisogna considerare la tollerabilità individuale e la risposta virologica (vedere paragrafo 5.2). Non si consiglia alcun adattamento della dose di rifampicina quando co-somministrata ad Atripla.
AUC: ↓ 26% (da ↓ 15 a ↓ 36)
Cmax: ↓ 20% (da ↓ 11 a ↓ 28)
Cmin: ↓ 32% (da ↓ 15 a ↓ 46)
(induzione di CYP3A4 e CYP2B6)
Rifampicina/Tenofovir disoproxil fumarato (600 mg q.d./300 mg q.d.) Rifampicina:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Rifampicina/Emtricitabina Interazione non studiata.
Antimicotici
Itraconazolo/Efavirenz (200 mg b.i.d./600 mg q.d.) Itraconazolo: Poiché non può essere raccomandato alcun dosaggio per itraconazolo quando somministrato con Atripla si deve considerare un trattamento con un altro antimicotico.
AUC: ↓ 39% (da ↓ 21 a ↓ 53)
Cmax: ↓ 37% (da ↓ 20 a ↓ 51)
Cmin: ↓ 44% (da ↓ 27 a ↓ 58)
(riduzione delle concentrazioni di itraconazolo: induzione del CYP3A4)
Idrossi-itraconazolo:
AUC: ↓ 37% (da ↓ 14 a ↓ 55)
Cmax: ↓ 35% (da ↓ 12 a ↓ 52)
Cmin: ↓ 43% (da ↓ 18 a ↓ 60)
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Itraconazolo/Emtricitabina Interazione non studiata.
Itraconazolo/Tenofovir disoproxil fumarato Interazione non studiata.
Posaconazolo/Efavirenz (-/400 mg q.d.) Posaconazolo: L’uso concomitante di posaconazolo e Atripla deve essere evitato a meno che i benefici per il paziente superino i rischi.
AUC: ↓ 50%
Cmax: ↓ 45%
(induzione del UDP-G)
Posaconazolo/Emtricitabina Interazione non studiata.
Posaconazolo/Tenofovir disoproxil fumarato Interazione non studiata.
Voriconazolo/Efavirenz (200 mg b.i.d./400 mg q.d.) Voriconazolo: Dal momento che Atripla è un prodotto di combinazione a dose fissa, la dose di efavirenz non può essere modificata; pertanto, voriconazolo e Atripla non devono essere somministrati congiuntamente.
AUC: ↓ 77%
Cmax: ↓ 61%
Efavirenz:
AUC: ↑ 44%
Cmax: ↑ 38%
(inibizione competitiva del metabolismo ossidativo)
La somministrazione congiunta di dosi standard di efavirenz e voriconazolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Voriconazolo/Emtricitabina Interazione non studiata.
Voriconazolo/Tenofovir disoproxil fumarato Interazione non studiata.
Antimalarici
Atovaquone e proguanil cloridrato/Efavirenz (250/100 mg dose singola/600 mg q.d) Atovaquone: La somministrazione concomitante di atovaquone/proguanil e Atripla deve essere possibilmente evitata.
AUC: ↓ 75% (da ↓ 62 a ↓ 84)
Cmax: ↓ 44% (da ↓ 20 a ↓ 61)
Proguanil:
AUC: ↓ 43% (da ↓ 7 a ↓ 65)
Cmax: ↔
Atovaquone e proguanil cloridrato/Emtricitabina Interazione non studiata.
Atovaquone e proguanil cloridrato/Tenofovir disoproxil fumarato Interazione non studiata.
ANTICONVULSIVI
Carbamazepina/Efavirenz (400 mg q.d./600 mg q.d.) Carbamazepina: Non è possibile fornire raccomandazioni di dosaggio per l’uso di Atripla in combinazione con carbamazepina. In alternativa, si consiglia di prendere in considerazione il trattamento con un altro anticonvulsivo. I livelli plasmatici della carbamazepina devono essere monitorati periodicamente.
AUC: ↓ 27% (da ↓ 20 a ↓ 33)
Cmax: ↓ 20% (da ↓ 15 a ↓ 24)
Cmin: ↓ 35% (da ↓ 24 a ↓ 44)
Efavirenz:
AUC: ↓ 36% (da ↓ 32 a ↓ 40)
Cmax: ↓ 21% (da ↓ 15 a ↓ 26)
Cmin: ↓ 47% (da ↓ 41 a ↓ 53)
(riduzione delle concentrazioni di carbamazepina: induzione del CYP3A4; riduzione delle concentrazioni di efavirenz: induzione di CYP3A4 e CYP2B6).
La somministrazione congiunta di dosi più alte di efavirenz o carbamazepina non è stata studiata.
Carbamazepina/Emtricitabina Interazione non studiata.
Carbamazepina/Tenofovir disoproxil fumarato Interazione non studiata.
Fenitoina, Fenobarbital e altri anticonvulsivi che sono substrati per l’isoenzima CYP450 Interazione non studiata con efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato. Se amministrati congiuntamente ad efavirenz, è possibile che si verifichi una riduzione o un incremento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina, fenobarbital e altri anticonvulsivi che sono substrati degli isoenzimi CYP450. In caso di somministrazione congiunta di Atripla con un anticonvulsivo che sia un substrato degli isoenzimi CYP450, si devono effettuare controlli periodici dei livelli plasmatici di anticonvulsivi.
Acido valproico/Efavirenz (250 mg b.i.d./600 mg q.d.) Nessun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di efavirenz. Dati limitati suggeriscono che non vi siano effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica dell’acido valproico. Atripla e acido valproico possono essere somministrati congiuntamente senza adattamento di dose. I pazienti devono essere monitorati per controllare le crisi convulsive.
Acido valproico/Emtricitabina Interazione non studiata.
Acido valproico/Tenofovir disoproxil fumarato Interazione non studiata.
Vigabatrin/Efavirenz Gabapentin/Efavirenz Interazione non studiata. Non si ritiene che esistano interazioni clinicamente significative poiché vigabatrin e gabapentin vengono escreti inalterati esclusivamente nelle urine; pertanto è improbabile che competano per gli stessi enzimi metabolici e le stesse vie di eliminazione di efavirenz. Atripla e vigabatrin o gabapentin possono essere somministrati congiuntamente senza adattamento di dose.
Vigabatrin/Emtricitabina Gabapentin/Emtricitabina Interazione non studiata.
Vigabatrin/Tenofovir disoproxil fumarato Gabapentin/Tenofovir disoproxil fumarato Interazione non studiata.
ANTICOAGULANTI
Warfarin/Efavirenz Interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche e gli effetti di warfarin o acenocumarolo possono aumentare o diminuire per effetto di efavirenz. Adattamenti di dose di warfarin o acenocumarolo possono essere necessari quando somministrata con Atripla.
Acenocumarolo/Efavirenz
ANTIDEPRESSIVI
Inibitori selettivi del re-uptake della serotonina (SSRI)
Sertralina/Efavirenz (50 mg q.d./600 mg q.d.) Sertralina: In caso di somministrazione congiunta con Atripla, gli aumenti della dose di sertralina devono essere regolati in base alla risposta clinica.
AUC: ↓ 39% (da ↓ 27 a ↓ 50)
Cmax: ↓ 29% (da ↓ 15 a ↓ 40)
Cmin: ↓ 46% (da ↓ 31 a ↓ 58)
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 11% (da ↑ 6 a ↑ 16)
Cmin: ↔
(induzione del CYP3A4)
Sertralina/Emtricitabina Interazione non studiata.
Sertralina/Tenofovir disoproxil fumarato Interazione non studiata.
Paroxetina/Efavirenz (20 mg q.d./600 mg q.d.) Paroxetina: Atripla e paroxetina possono essere somministrati congiuntamente senza adattamento di dosaggio.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Paroxetina/Emtricitabina Interazione non studiata.
Paroxetina/Tenofovir disoproxil fumarato Interazione non studiata.
Fluoxetina/Efavirenz Interazione non studiata. Poiché fluoxetina e paroxetina hanno in comune un simile profilo metabolico, ovvero un forte effetto inibitorio del CYP2D6, una simile assenza di interazione è attesa anche per la fluoxetina. Atripla e fluoxetina possono essere somministrati congiuntamente senza adattamento di dosaggio.
Fluoxetina/Emtricitabina Interazione non studiata.
Fluoxetina/Tenofovir disoproxil fumarato Interazione non studiata.
Inibitori del re-uptake della noradrenalina e della dopamina
Bupropione/Efavirenz [150 mg dose singola (a rilascio prolungato)/600 mg q.d.] Bupropione: Gli aumenti del dosaggio di bupropione devono essere regolati in base alla risposta clinica, ma non si deve superare la dose massima raccomandata di bupropione. Non È necessario alcun adattamento della dose di efavirenz.
AUC: ↓ 55% (da ↓ 48 a ↓ 62)
Cmax: ↓ 34% (da ↓ 21 a ↓ 47)
Idrossibupropione:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 50% (da ↑ 20 a ↑ 80) (induzione di CYP2B6)
Bupropione/Emtricitabina Interazione non studiata.
Bupropione/Tenofovir disoproxil fumarato Interazione non studiata.
FARMACI CARDIOVASCOLARI
Calcio-antagonisti
Diltiazem/Efavirenz (240 mg q.d./600 mg q.d.) Diltiazem: In caso di somministrazione congiunta con Atripla, gli aumenti della dose di diltiazem devono essere regolati in base alla risposta clinica (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di diltiazem).
AUC: ↓ 69% (da ↓ 55 a ↓ 79)
Cmax: ↓ 60% (da ↓ 50 a ↓ 68)
Cmin: ↓ 63% (da ↓ 44 a ↓ 75)
Desacetil diltiazem:
AUC: ↓ 75% (da ↓ 59 a ↓ 84)
Cmax: ↓ 64% (da ↓ 57 a ↓ 69)
Cmin: ↓ 62% (da ↓ 44 a ↓ 75)
N-monodesmetil diltiazem:
AUC: ↓ 37% (da ↓ 17 a ↓ 52)
Cmax: ↓ 28% (da ↓ 7 a ↓ 44)
Cmin: ↓ 37% (da ↓ 17 a ↓ 52)
Efavirenz:
AUC: ↑ 11% (da ↑ 5 a ↑ 18)
Cmax: ↑ 16% (da ↑ 6 a ↑ 26)
Cmin: ↑ 13% (da ↑ 1 a ↑ 26)
(induzione del CYP3A4)
L’aumento dei parametri farmacocinetici di efavirenz non è considerato clinicamente significativo.
Diltiazem/Emtricitabina Interazione non studiata.
Diltiazem/Tenofovir disoproxil fumarato Interazione non studiata.
Verapamile, Felodipina, Nifedipina e Nicardipina Interazione non studiata con efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato. Quando efavirenz viene somministrato in concomitanza con un calcio-antagonista che sia un substrato dell’enzima CYP3A4, è possibile che si verifichi una riduzione delle concentrazioni plasmatiche del calcio-antagonista. Gli adattamenti di dosaggio dei calcio-antagonisti somministrati congiuntamente ad Atripla devono essere effettuati in base alla risposta clinica (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del calcio-antagonista).
MEDICINALI IPOLIPIDEMIZZANTI
Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi
Atorvastatina/Efavirenz (10 mg q.d./600 mg q.d.) Atorvastatina: I livelli di colesterolo devono essere monitorati periodicamente. Adattamenti di dosaggio per atorvastatina possono essere richiesti se somministrata congiuntamente ad Atripla (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di atorvastatina).
AUC: ↓ 43% (da ↓ 34 a ↓ 50)
Cmax: ↓ 12% (da ↓ 1 a ↓ 26)
2- idrossi atorvastatina:
AUC: ↓ 35% (da ↓ 13 a ↓ 40)
Cmax: ↓ 13% (da ↓ 0 a ↓ 23)
4- idrossi atorvastatina:
AUC: ↓ 4% (da ↓ 0 a ↓ 31)
Cmax: ↓ 47% (da ↓ 9 a ↓ 51)
Inibitori attivi totali dell’HMG-CoA reduttasi:
AUC: ↓ 34% (da ↓ 21 a ↓ 41)
Cmax: ↓ 20% (da ↓ 2 a ↓ 26)
Atorvastatina/Emtricitabina Interazione non studiata.
Atorvastatina/Tenofovir disoproxil fumarato Interazione non studiata.
Pravastatina/Efavirenz (40 mg q.d./600 mg q.d.) Pravastatina: I livelli di colesterolo devono essere monitorati periodicamente. Adattamenti di dosaggio per pravastatina possono essere richiesti se somministrata congiuntamente ad Atripla (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di pravastatina).
AUC: ↓ 40% (da ↓ 26 a ↓ 57)
Cmax: ↓ 18% (da ↓ 59 a ↑ 12)
Pravastatina/Emtricitabina Interazione non studiata.
Pravastatina/Tenofovir disoproxil fumarato Interazione non studiata.
Simvastatina/Efavirenz (40 mg q.d./600 mg q.d.) Simvastatina: I livelli di colesterolo devono essere monitorati periodicamente. Adattamenti di dosaggio per simvastatina possono essere richiesti se somministrata congiuntamente ad Atripla (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di simvastatina).
AUC: ↓ 69% (da ↓ 62 a ↓ 73)
Cmax: ↓ 76% (da ↓ 63 a ↓ 79)
Acido simvastatinico:
AUC: ↓ 58% (da ↓ 39 a ↓ 68)
Cmax: ↓ 51% (da ↓ 32 a ↓ 58)
Inibitori attivi totali dell’HMG-CoA reduttasi:
AUC: ↓ 60% (da ↓ 52 a ↓ 68)
Cmax: ↓ 62% (da ↓ 55 a ↓ 78)
(induzione del CYP3A4)
La somministrazione congiunta di efavirenz con atorvastatina, pravastatina o simvastatina non ha influenzato i valori dell’AUC o della Cmax dell’efavirenz.
Simvastatina/Emtricitabina Interazione non studiata.
Simvastatina/Tenofovir disoproxil fumarato Interazione non studiata.
Rosuvastatina/Efavirenz Interazione non studiata. La rosuvastatina è in gran parte escreta immodificata con le feci, pertanto l’interazione con efavirenz non è prevista. Atripla e rosuvastatina possono essere somministrate congiuntamente senza adattamento di dose.
Rosuvastatina/Emtricitabina Interazione non studiata.
Rosuvastatina/Tenofovir disoproxil fumarato Interazione non studiata.
CONTRACCETTIVI ORMONALI
Orali: Etinilestradiolo+Norgestimato/ Efavirenz (0,035 mg+0,25 mg q.d./600 mg q.d.) Etinilestradiolo: È necessario utilizzare un metodo contraccettivo di barriera affidabile in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6).
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 8% (↑ 14 a ↓ 25)
Norelgestromina (metabolita attivo):
AUC: ↓ 64% (↓ 62 a ↓ 67)
Cmax: ↓ 46% (↓ 39 a ↓ 52)
Cmin: ↓ 82% (↓ 79 a ↓ 85)
Levonorgestrel (metabolita attivo):
AUC: ↓ 83% (↓ 79 a ↓ 87)
Cmax: ↓ 80% (↓ 77 a ↓ 83)
Cmin: ↓ 86% (↓ 80 a ↓ 90)
(induzione del metabolismo)
Efavirenz: nessuna interazione clinicamente significativa.
La rilevanza clinica di questi effetti non è nota.
Etinilestradiolo/Tenofovir disoproxil fumarato (-/300 mg q.d.) Etinilestradiolo:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Norgestimato/Etinilestradiolo/ Emtricitabina Interazione non studiata.
Iniezione: Depomedrossiprogesterone acetato (DMPA)/Efavirenz (150 mg im dose singola DMPA) In uno studio della durata di 3 mesi di interazione farmacologica, non sono state identificate differenze significative dei parametri farmacocinetici del MPA tra soggetti in trattamento con terapia antiretrovirale contenente efavirenz e soggetti non in trattamento con terapia antiretrovirale. Altri sperimentatori hanno avuto risultati simili, sebbene i livelli plasmatici di MPA sono stati più variabili nel secondo studio. In entrambi gli studi, i livelli di progesterone nel plasma nei soggetti in trattamento con efavirenz e DMPA sono rimasti bassi, compatibili con la soppressione dell’ovulazione. A causa della carenza di informazioni disponibili, deve essere utilizzato un metodo contraccettivo di barriera affidabile in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6).
DMPA/Tenofovir disoproxil fumarato Interazione non studiata.
DMPA/Emtricitabina Interazione non studiata.
Impianto: Etonogestrel/Efavirenz Interazione non studiata. Può verificarsi una diminuzione dell’esposizione di etonogestrel (induzione CYP3A4). Ci sono state segnalazioni post-marketing occasionali di fallimento contraccettivo con etonogestrel nei pazienti esposti ad efavirenz. È necessario utilizzare un metodo contraccettivo di barriera affidabile in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6).
Etonogestrel/Tenofovir disoproxil fumarato Interazione non studiata.
Etonogestrel/Emtricitabina Interazione non studiata.
IMMUNOSOPPRESSORI
Immunosoppressori metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio ciclosporina, tacrolimus, sirolimus)/Efavirenz Interazione non studiata. Adattamenti della dose dell’immunosoppressore possono essere richiesti. È raccomandato uno stretto monitoraggio delle concentrazioni dell’immunosoppressore per almeno 2 settimane (fino a che non è stata raggiunta una concentrazione stabile) quando si inizia o si interrompe il trattamento con Atripla.
↓ esposizione dell’immunosoppressore può essere attesa (induzione CYP3A4).
Non è atteso che tali immunosoppressori impattino sull’esposizione ad efavirenz.
Tacrolimus/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (0,1 mg/kg q.d./200 mg/300 mg q.d. Tacrolimus:
AUC: ↔
Cmax: ↔
C24h: ↔
Emtricitabina:
AUC: ↔
Cmax: ↔
C24h: ↔
Tenofovir disoproxil fumarato:
AUC: ↔
Cmax: ↔
C24h: ↔
OPPIACEI
Metadone/Efavirenz (35-100 mg q.d./600 mg q.d.) Metadone: I pazienti che ricevono contemporaneamente metadone e Atripla devono essere controllati per verificare segni di astinenza in modo da aumentare la dose di metadone quanto necessario per alleviare tali sintomi.
AUC: ↓ 52% (da ↓ 33 a ↓ 66)
Cmax: ↓ 45% (da ↓ 25 a ↓ 59)
(induzione del CYP3A4)
In uno studio su utilizzatori di sostanze stupefacenti per via endovenosa infetti da HIV, la somministrazione congiunta di efavirenz e metadone ha comportato la riduzione dei livelli plasmatici di metadone e la comparsa di segni di astinenza da oppiacei. La dose di metadone è stata aumentata in media del 22% per alleviare i sintomi da astinenza.
Metadone/Tenofovir disoproxil fumarato (40-110 mg q.d./300 mg q.d.) Metadone:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Metadone/Emtricitabina Interazione non studiata.
Buprenorfina/naloxone/Efavirenz Buprenorfina: Nonostante la riduzione nell’esposizione a buprenorfina, nessun paziente ha mostrato i sintomi da astinenza. Adattamenti di dose di buprenorfina possono non essere necessari quando somministrata congiuntamente ad Atripla.
AUC: ↓ 50%
Norbuprenorfina:
AUC: ↓ 71%
Efavirenz:
Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante.
Buprenorfina/naloxone/ Emtricitabina Interazione non studiata.
Buprenorfina/naloxone/Tenofovir disoproxil fumarato Interazione non studiata.

Studi condotti con altri medicinali: non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando efavirenz è stato somministrato con azitromicina, cetirizina, fosamprenavir/ritonavir, lorazepam, nelfinavir, zidovudina, antiacidi a base di idrossido di alluminio/magnesio, famotidina o fluconazolo. L’interazione potenziale tra efavirenz e altri antimicotici derivati dell’azolo, come ad es. chetoconazolo, non è stata studiata.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando emtricitabina è stata somministrata con stavudina, zidovudina o famciclovir. Non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando tenofovir disoproxil fumarato è stato somministrato con emtricitabina, nelfinavir o ribavirina.

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Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

La combinazione di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato è stata studiata in 460 pazienti con la compressa di combinazione a dose fissa Atripla (studio AI266073) oppure con i singoli componenti (studio GS-01-934). Le reazioni avverse sono state generalmente analoghe alle reazioni osservate in studi precedenti sui componenti singoli. Le reazioni più frequentemente riportate, considerate possibilmente o probabilmente correlate ad Atripla nei pazienti trattati per un massimo di 48 settimane nello studio AI266073 sono state disturbi psichiatrici (16%), patologie del sistema nervoso (13%) e patologie gastrointestinali (7%).

Sono state riportate: reazioni cutanee gravi come la sindrome di Stevens-Johnson e l’eritema multiforme; reazioni avverse neuropsichiatriche (come depressione grave, decesso per suicidio, comportamento simil-psicotico, crisi convulsive); eventi epatici gravi; casi di pancreatite e acidosi lattica (talvolta fatali).

Sono anche stati riportati, quali eventi rari, compromissione renale, insufficienza renale e tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi), che talvolta hanno indotto alterazioni delle ossa (e raramente fratture). Il monitoraggio della funzione renale è raccomandato nei pazienti che assumono Atripla (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti co-infetti con HIV e HBV, l’interruzione della terapia con Atripla può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell’epatite (vedere paragrafo 4.4).

La somministrazione di Atripla contemporaneamente all’assunzione di cibo può aumentare l’esposizione a efavirenz e comportare un aumento nella frequenza di reazioni avverse (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Le reazioni avverse osservate nello studio clinico e nell’esperienza post-marketing con Atripla e con i singoli componenti di Atripla nella terapia di combinazione antiretrovirale sono di seguito riportate nella Tabella 2, in base alla classificazione per sistemi e organi, alla frequenza e al(i) componente(i) di Atripla al(i) quale(i) si attribuiscono le reazioni avverse. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) o raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Reazioni avverse associate all’uso di Atripla:

Le reazioni avverse emerse dal trattamento e considerate possibilmente o probabilmente correlate ad Atripla riportate nello studio AI266073 (per 48 settimane; n=203), che non sono state associate a uno dei componenti singoli di Atripla, comprendono:

Comune:

•  anoressia

Non comune:

•  secchezza delle fauci

•  linguaggio incoerente

•  aumento dell’appetito

•  libido diminuita

•  mialgia

Tabella 2: Reazioni avverse associate ad Atripla elencate in base al(i) componente(i) di Atripla al(i) quale(i) si attribuiscono le reazioni avverse

  Atripla
Efavirenz Emtricitabina Tenofovir disoproxil fumarato
Patologie del sistema emolinfopoietico :
Comune   neutropenia  
Non comune   anemia¹  
Disturbi del sistema immunitario:
Comune   reazione allergica  
Non comune ipersensibilità    
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Molto comune     ipofosfatemia²
Comune ipertrigliceridemia³ iperglicemia, ipertrigliceridemia  
Non comune ipertrigliceridemia³   ipokaliemia²
Raro     acidosi lattica³
Disturbi psichiatrici:
Comune depressione (grave nell’1,6%)³, ansia³, sogni anomali³, insonnia³ sogni anomali, insonnia  
Non comune tentato suicidio³, idea suicida³, psicosi³, mania³, paranoia³, allucinazione³, umore euforico³, labilità affettiva³, stato confusionale³, aggressione³    
Raro suicidio riuscito3,4, delirio3,4, neurosi3,4    
Patologie del sistema nervoso:
Molto comune   cefalea capogiri
Comune disturbi cerebellari della coordinazione e dell’equilibrio³, sonnolenza (2,0%)³, cefalea (5,7%)³, alterazione dell’attenzione (3,6%)³, capogiri (8,5%)³ capogiri cefalea
Non comune convulsioni³, amnesia³, pensiero anormale³, atassia³, coordinazione anormale³, agitazione³, tremore    
Patologie dell’occhio:
Non comune visione offuscata    
Patologie dell’orecchio e del labirinto:
Non comune tinnitus, vertigini    
Patologie vascolari:
Non comune rossore    
Patologie gastrointestinali:
Molto comune   diarrea, nausea diarrea, vomito, nausea
Comune diarrea, vomito, dolore addominale, nausea aumento delle amilasi compresa l’amilasi pancreatica, aumento della lipasi nel siero, vomito, dolore addominale, dispepsia dolore addominale, distensione addominale, flatulenza
Non comune pancreatite   pancreatite³
Patologie epatobiliari:
Comune aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST), aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT), aumento della gamma-glutamiltransferasi (GGT) aumento dell’AST e/o aumento dell’ALT nel siero, iperbilirubinemia aumento delle transaminasi
Non comune epatite acuta    
Raro insufficienza epatica3,4   steatosi epatica³, epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Molto comune rash (moderato-grave, 11,6%, tutti i gradi, 18%)³   rash
Comune prurito rash vescicolobolloso, rash pustoloso, rash maculopapulare, rash, prurito, orticaria, alterazioni della pigmentazione cutanea (aumento della pigmentazione)¹  
Non comune sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme³, rash grave (< 1%) angioedema4  
Raro dermatite fotoallergica   angioedema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo :
Molto comune   creatinchinasi elevata  
Non comune     rabdomiolisi², debolezza muscolare²
Raro     osteomalacia (che si è manifestata come dolore osseo e raramente ha contribuito a fratture)2,4, miopatia²
Patologie renali e urinarie:
Non comune     aumento della creatinina, proteinuria
Raro     insufficienza renale (acuta e cronica), necrosi tubulare acuta, tubulopatia renale prossimale inclusa la sindrome di Fanconi, nefrite (inclusa la nefrite interstiziale acuta)4, diabete insipido nefrogenico
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:
Non comune ginecomastia    
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Molto comune     astenia
Comune spossatezza dolore, astenia  

¹ Nei pazienti pediatrici si è osservata comunemente anemia e molto comunemente alterazione della pigmentazione cutanea (aumento della pigmentazione) quando trattati con emtricitabina.

² Questa reazione avversa può comparire come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale. In assenza di tale condizione non viene considerata correlata a tenofovir disoproxil fumarato.

³ Per maggiori dettagli vedere paragrafo.

4 Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing per efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato. La frequenza è stata valutata mediante un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti trattati con efavirenz in studi clinici (n=3.969) oppure esposti ad emtricitabina durante gli studi clinici randomizzati controllati (n=1.563) o esposti a tenofovir disoproxil fumarato durante gli studi clinici randomizzati controllati e i programmi di accesso allargato (n=7.319).

Descrizione di alcune reazioni avverse

Rash: negli studi clinici condotti con efavirenz, i rash sono stati, in genere, eruzioni cutanee maculopapulari da lievi a moderate insorte nelle prime due settimane di terapia con efavirenz. Nella maggior parte dei pazienti, il rash si è risolto entro un mese senza interrompere la terapia. Atripla può essere somministrato nuovamente ai pazienti che abbiano interrotto la terapia a causa del rash. Si consiglia l’uso di appropriati antistaminici e/o corticosteroidi quando si riprende la terapia con Atripla.

Sintomi psichiatrici: i pazienti con una storia di malattie psichiatriche sembrano essere a rischio maggiore di gravi reazioni avverse a livello psichiatrico, riportate nella colonna di efavirenz della Tabella 2.

Sintomi a carico del sistema nervoso: i sintomi a carico del sistema nervoso sono comuni con efavirenz, uno dei componenti di Atripla. In studi clinici controllati su efavirenz, il 19% dei pazienti ha accusato sintomi a carico del sistema nervoso di intensità da moderata a grave (gravi 2%) e il 2% dei pazienti ha interrotto la terapia a causa di tali sintomi. I sintomi insorgono di solito nel primo o nei primi due giorni di terapia con efavirenz e in genere terminano dopo le prime 2-4 settimane. Si possono manifestare più di frequente quando Atripla viene assunto durante i pasti, possibilmente a causa degli aumentati livelli plasmatici di efavirenz (vedere paragrafo 5.2). L’assunzione della dose al momento di coricarsi sembra migliorare la tollerabilità di questi sintomi (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza epatica con efavirenz: i casi di insufficienza epatica, comprendenti quelli in pazienti senza malattia epatica preesistente o altri fattori di rischio evidenti segnalati nell’esperienza post-marketing, talvolta sono stati caratterizzati da un decorso fulminante, in alcuni casi con progressione al trapianto o al decesso.

Compromissione renale: poiché Atripla può causare danno renale, si raccomanda il monitoraggio della funzione renale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8a).

Interazioni con didanosina: la co-somministrazione di Atripla e didanosina non è raccomandata in quanto determina un aumento del 40-60% dell’esposizione sistemica a didanosina e può comportare l’aumento del rischio di reazioni avverse didanosina-correlate (vedere paragrafo 4.5). Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali.

Acidosi lattica e epatomegalia grave con steatosi: con l’uso di analoghi nucleosidici è stata osservata acidosi lattica, usualmente associata con steatosi epatica. Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto nel caso in cui si verifichi iperlattatemia sintomatica e acidosi metabolica/lattica, epatomegalia progressiva o innalzamento rapido dei livelli di aminotransferasi (vedere paragrafo 4.4).

Lipidi, lipodistrofia ed anomalie metaboliche: la terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anomalie metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso addominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo) (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART) può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4).

Osteonecrosi: casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati di sicurezza sufficienti per i bambini di età inferiore a 18 anni. Atripla non è raccomandato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Altre popolazioni speciali

Anziani: Atripla non è stato studiato nei pazienti di età superiore a 65 anni. È più probabile che i pazienti anziani abbiano una funzione epatica o renale ridotta, pertanto Atripla deve essere usato con cautela nel trattamento di questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti con compromissione renale: dal momento che tenofovir disoproxil fumarato può causare tossicità renale, si raccomanda il monitoraggio stretto della funzione renale nei pazienti con compromissione renale lieve trattati con Atripla (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).

Pazienti co-infetti da HIV/HBV o HCV: nello studio GS-01-934 solo un numero limitato di pazienti era co-infetto con HBV (n=13) o HCV (n=26). Il profilo delle reazioni avverse di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato in pazienti co-infetti da HIV/HBV o HIV/HCV è simile a quello osservato in pazienti infetti da HIV senza co-infezione. Tuttavia, come prevedibile in questa popolazione di pazienti, gli aumenti di AST e ALT si sono verificati più di frequente che nella popolazione generale infetta da HIV.

Esacerbazioni dell’epatite dopo interruzione del trattamento: nei pazienti affetti da HIV co-infetti con HBV, possono comparire evidenze cliniche e di laboratorio di epatite dopo interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

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Gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili / misure contraccettive negli uomini e nelle donne

Le donne in trattamento con Atripla devono evitare la gravidanza. Durante il trattamento con Atripla devono essere sempre utilizzati contraccettivi di barriera in associazione con altri metodi anticoncezionali (ad es. contraccettivi orali o altri contraccettivi ormonali). A causa della lunga emivita di efavirenz, si raccomanda l’uso di misure contraccettive adeguate ancora per 12 settimane dopo il termine del trattamento con Atripla. Le donne potenzialmente fertili devono eseguire un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Atripla.

Gravidanza

Efavirenz: non vi sono studi adeguati o ben controllati sull’uso di Atripla o dei suoi componenti in donne in gravidanza. Nell’esperienza post-marketing sono state riportate in modo prospettico, in un registro sull’uso degli antiretrovirali in gravidanza, l’esito per più di 400 gravidanze con esposizione a efavirenz durante il primo trimestre, come parte di un regime antiretrovirale di combinazione, senza alcun caso di malformazione specifica osservata. È stato riportato tramite il registro, un numero ridotto di casi relativi a difetti del tubo neurale, meningomielocele incluso. La maggioranza dei difetti del tubo neurale sono stati identificati da casi riportati retrospettivamente, e il rapporto di causalità non può essere escluso ma non è stato stabilito. Gli studi di efavirenz sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva che comprende marcati effetti teratogeni (vedere paragrafo 5.3).

Emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato: un moderato numero di dati in donne in gravidanza (tra 300 e 1.000 gravidanze esposte) indica che non vi sono malformazioni o tossicità fetale/neonatale associate a emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. Gli studi sugli animali condotti con emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato non mostrano una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Atripla non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità (ovvero quando non siano disponibili altri trattamenti alternativi appropriati).

Allattamento

È stato dimostrato che emtricitabina e tenofovir sono escreti nel latte materno. Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di emtricitabina e tenofovir su neonati/lattanti. Studi su ratti hanno dimostrato che efavirenz viene escreto nel latte; le concentrazioni di efavirenz sono risultate molto più alte di quelle presenti nel plasma materno. Pertanto Atripla non deve essere usato durante l’allattamento.

Come regola generale, si raccomanda che le donne infette da HIV non allattino i propri neonati, per evitare la trasmissione del virus HIV al neonato.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’effetto di Atripla negli esseri umani. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato sulla fertilità.

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Conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso.

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Ultima modifica: 19-09-2013
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